Femara (letrozol) v ad\"yuvantnoy terapii raka molochnoy zhelezy

Abstract

Группа ингибиторов ароматазы (ИА) 3-го поколения включает два обратимых нестероидных ингибитора: летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс) – и необратимый стероидный инактиватор экземестан (Аромазин). Эти препараты убедительно продемонстрировали преимущества в эффективности и токсичности по сравнению с тамоксифеном при лечении диссеминированного гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ) как в первой линии гормонотерапии, так и при резистентности к другим препаратам гормонотерапии. В настоящее время изучается их действие при лечении больных ранним РМЖ. В данной статье мы рассмотрим результаты исследований, посвященных оценке эффективности Фемары в адъювантной гормонотерапии рецепторпозитивного РМЖ у больных в менопаузе.

Full Text

Группа ингибиторов ароматазы (ИА) 3-го поколения включает два обратимых нестероидных ингибитора: летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс) – и необратимый стероидный инактиватор экземестан (Аромазин). Эти препараты убедительно продемонстрировали преимущества в эффективности и токсичности по сравнению с тамоксифеном при лечении диссеминированного гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ) как в первой линии гормонотерапии, так и при резистентности к другим препаратам гормонотерапии. В настоящее время изучается их действие при лечении больных ранним РМЖ. В зависимости от дизайна исследования по адъювантной гормонотерапии РМЖ можно сгруппировать следующим образом. В данной статье мы рассмотрим результаты исследований, посвященных оценке эффективности Фемары в адъювантной гормонотерапии рецепторпозитивного РМЖ у больных в менопаузе. Стандартом адъювантной гормонотерапии до недавнего времени был тамоксифен, назначавшийся в дозе 20 мг/сут в течение 5 лет. Установлено, что именно такой режим является оптимальным и позволяет существенно снизить частоту рецидивов болезни (на 41%) и смертей (на 31%) от РМЖ у больных с гормонозависимыми опухолями [1]. Вместе с тем оказалось, что тамоксифен не способствует профилактике отдаленных метастазов, а является более эффективным средством профилактики развития местных рецидивов. В то же время более длительный его прием существенно повышает риск серьезных нежелательных явлений и не приводит к улучшению отсроченных результатов лечения, поскольку более 50% рецидивов болезни и смертей, обусловленных прогрессированием, происходит после окончания 5-летнего срока адъювантной гормонотерапии: частота рецидивов РМЖ составляет 15% в течение первых 5 лет после хирургического лечения и 33% по прошествии 15 лет, смертность от РМЖ за этот период увеличивается в 3 раза (8,3% через 5 лет и 26% через 15 лет после первичного лечения) [1, 2]. Эти факты выявили недостатки существующего стандарта адъювантной гормонотерапии тамоксифеном и послужили основанием для инициации ряда исследований, направленных на поиск более совершенных подходов к лечению раннего гормонозависимого РМЖ. Такая возможность появилась с внедрением в клиническую практику ИА 3-го поколения анастрозола, экземестана и Фемары. Фемара в различного рода сравнительных исследованиях продемонстрировала ряд преимуществ: • более эффективную по сравнению с анастрозолом супрессию эстрадиола [3, 4]; • большую непосредственную эффективность по сравнению с анастрозолом (р=0,013) во второй линии гормонотерапии у больных метастатическим РМЖ [5]; • большую эффективность по сравнению с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии диссеминированного РМЖ [6]; • лучшие непосредственные результаты по сравнению с анастрозолом при непрямом сравнении ИА (летрозол и анастрозол) с тамоксифеном в неоадъювантной гормонотерапии [7–9]; • более эффективное угнетение пролиферации опухолевых клеток при сравнении с тамоксифеном и анастрозолом [4, 7, 10]. Эти факты породили чрезвычайно интересный вопрос: реализуются ли перечисленные преимущества Фемары при ее использовании в качестве адъювантной гормонотерапии. Для ответа на этот вопрос были инициированы два международных многоцентровых исследования с включением Фемары – BIG 1–98 и МА.17. Следует отметить, что дизайн этих исследований позволяет сравнить Фемару и тамоксифен при всех трех режимах использования (в качестве инициальной гормонотерапии сразу после хирургического вмешательства, в режиме переключения и в продленном режиме адъювантной гормонотерапии). Исследование Британской Международной Группы 1–98 (British International Group – BIG 1–98) представляет собой проспективное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, в котором сравниваются 4 варианта адъювантной гормонотерапии (см. рис. 1): • тамоксифен в течение 5 лет; • Фемара в течение 5 лет; • тамоксифен в течение 2 лет с переходом на Фемару в течение 3 лет; • Фемара в течение 2 лет с переходом на тамоксифен в течение 3 лет. Таким образом, исследование BIG 1–98 по сути состоит из двух частей, которые позволяют оценить Фемару в сравнении с тамоксифеном как в инициальной адъювантной гормонотерапии, так и в режиме переключения (Фемара→тамоксифен и тамоксифен→Фемара). Основной целью исследования BIG 1–98 была оценка безрецидивной выживаемости, второстепенными задачами являлись оценка выживаемости без отдаленных метастазов, общей выживаемости и безопасности лечения. C марта 1998 г. по март 2003 г. в исследование были включены 8028 женщин постменопаузального возраста после хирургических вмешательств по поводу раннего гормонозависимого РМЖ. У 41% больных имелись метастазы в подмышечных лимфатических узлах (N+), у 37% больных размер опухоли превышал 2 см; 25% больных получали адъювантную химиотерапию. В период с марта 1998 г. по март 2000 г. больных рандомизировали в группы монотерапии Фемарой 2,5 мг/сут или тамоксифеном 20 мг/сут. С апреля 1999 г. по май 2003 г. рандомизация осуществлялась во все 4 группы. В результате распределения по группам в общей сложности 2463 больных получали лечение Фемарой, 2459 больных – тамоксифеном, а с учетом подгрупп, в которых проводили смену препарата, 4003 пациентки на первом этапе получали Фемару и 4007 пациенток – тамоксифен (рис. 2). Результаты этой части исследования, т.е. сравнение эффективности летрозола и тамоксифена в качестве инициальной гормонотерапии, доступны для обсуждения. Промежуточный анализ, проведенный при медиане времени наблюдения 25,8 мес, показал увеличение безрецидивной выживаемости на 19% (р=0,003) в группе Фемары по сравнении с тамоксифеном, в том числе и в подгруппе неблагоприятного прогноза, в которую вошли больные с N1, а также получавшие адъювантную химиотерапию. Еще более важным с клинических позиций оказался тот факт, что Фемара снижала риск отдаленного метастазирования на 27%, что было намного эффективнее (р=0,0012), чем в группе тамоксифена. Отдаленные метастазы были основным видом прогрессирования болезни и ассоциировались с увеличением смертности. В группе Фемары метастазы были диагностированы у 4,4% больных (177/351 событие), а в группе тамоксифена – у 5,8% (232/428 событий) больных. Это влияние сохранялось в отношении любой локализации метастазирования (в мягкие ткани, кости, внутренние органы). Что касается летальных исходов, то в группе Фемары произошло в общей сложности несколько меньше смертей по сравнению с группой тамоксифена (166 против 192), в том числе летальных исходов, обусловленных раком, было на 43 меньше (111 против 154). Снижение смертности в группе Фемары на 14%, зафиксированное при данном промежуточном анализе, не достигло статистической значимости (р=0,16), возможно, ввиду небольшого срока наблюдения [11]. Второй промежуточный анализ в подгруппах монотерапии Фемарой или тамоксифеном был проведен при медиане времени наблюдения 51 мес [13]. К этому времени примерно 1/2 больных продолжала получать лечение, 1200 пациенток закончили 5-летний адъювантный прием Фемары или тамоксифена. В подгруппе Фемары досрочное прекращение гормонотерапии вследствие побочных реакций происходило чаще, чем в подгруппе тамоксифена (12,3% против 11,1% соответственно), в то время как прекращение лечения по причине прогрессирования, наоборот, чаще встречалось в подгруппе тамоксифена (7,9% против 11,5%). В целом данные второго промежуточного анализа подтвердили предыдущие результаты. Следует подчеркнуть, что статистически значимое преимущество в безрецидивной выживаемости сохранилось как во всей группе (р=0,07), так и для больных с N+ (р=0,004). В подгруппе с N0 имелась тенденция к снижению на 12% риска рецидива при приеме Фемары, однако разница не достигла статистической значимости (р=0,26). Эти данные свидетельствуют о том, что Фемара в качестве ранней адъювантной гормонотерапии приносит пользу в первую очередь больным с высоким риском раннего рецидива болезни. Крайне важным при оценке результативности любого вида лечения является его переносимость и безопасность. Данные исследования BIG 1–98 свидетельствуют о том, что в целом терапия Фемарой хорошо переносится пациентками. Прием тамоксифена ассоциировался с существенным увеличением частоты тромбоэмболий (3,5% по сравнению с 1,5%), рака эндометрия (0,3% по сравнению с 0,1%) и вагинальных кровотечений (6,6% по сравнению с 3,3%), в то время как прием Фемары не приводил к подобным осложнениям, а чаще наблюдались костно-мышечные осложнения: развитие остеопороза, костных переломов (5,7% по сравнению с 4,0%), артралгий (20,3% по сравнению с 12,3%). Общая частота кардиоваскулярных расстройств была сопоставимой (3,7% по сравнению с 4,2% для Фемары и тамоксифена соответственно) и подтвердилась в более позднем анализе (с медианой времени наблюдения 51 мес) [11, 13]. В группе Фемары частота кардиальных осложнений III–V степени была выше, хотя в целом эти явления встречались крайне редко (2,1% по сравнению с 1,1%). Таким образом, прямое сравнение эффективности Фемары и тамоксифена в качестве инициальной адъювантной гормонотерапии рецепторположительного РМЖ продемонстрировало возможность улучшения некоторых отдаленных результатов лечения (безрецидивной выживаемости и выживаемости без отдаленных метастазов), особенно для больных с высоким риском рецидива. Сегодня мы располагаем данными сходного исследования АТАС, в котором с тамоксифеном сравнивали эффективность другого ИА анастрозола. Несмотря на некоторые различия в дизайне, целях и задачах этих протоколов, в целом выявлено сопоставимое влияние обоих препаратов (летрозол и анастрозол) на показатели безрецидивной выживаемости: в исследовании АТАС анастрозол снижал риск рецидива болезни при рецепторположительных опухолях на 17% по сравнению с тамоксифеном (n=6241, медиана времени наблюдения 68 мес). В то же время при непрямом сравнении результатов были выявлены существенные различия в пользу Фемары в отношении риска возникновения отдаленных метастазов: Фемара в исследовании BIG 1–98 снижала риск раннего метастазирования на 30%, в то время как анастрозол в исследовании АТАС – только на 7% [14, 15]. Прямое сравнение Фемары и анастрозола в качестве начальной ранней адъювантной терапии проводится в настоящее время в исследовании FACE, которое, возможно, и даст ответ на вопрос, какой же из двух ИА – Фемара или Аримидекс – лучше [16]. Таким образом, ИА способны снизить риск раннего (в ближайшие 2–2,5 года после хирургического лечения) рецидивирования. Фемара при непрямом сравнении оказалась более эффективной, чем анастрозол, в отношении возникновения отдаленных метастазов. Другое исследование с участием Фемары МА.17 было построено по принципу сравнения эффективности стандартного 5-летнего приема тамоксифена и продленной адъювантной гормонотерапии, при которой 5-летний прием тамоксифена дополнялся 5 годами приема Фемары по 2,5 мг/сут (см. рис. 1) [17]. Цель данного исследования заключалась в том, чтобы выяснить, может ли продленная адъювантная гормонотерапия снизить количество рецидивов РМЖ, возникающих в поздние сроки, т.е. после завершения стандартной 5-летней адъювантной гормонотерапии тамоксифеном. МА.17 является рандомизированным двойным слепым плацебоконтролируемым исследованием, в котором в общей сложности приняли участие 5187 женщин постменопаузального возраста, закончивших стандартную адъювантную гормонотерапию тамоксифеном. С 1998 по 2002 г. участницы исследования были рандомизированы в группы приема Фемары (2,5 мг/сут) в течение 5 лет (n=2583) или плацебо (n=2587). Сравниваемые группы были сбалансированы по основным клинико-анамнестическим данным. У 97,4% больных опухоли были положительны по РЭ и/или РП, около 1/2 больных не имели метастазов в подмышечных лимфатических узлах (N0), чуть более половины (54,3 и 54,8%) получали адъювантную химиотерапию. В исследовании планировалось оценить безрецидивную выживаемость (основная цель), а также выживаемость без отдаленных метастазов, общую выживаемость, безопасность лечения и качество жизни (второстепенные цели). Промежуточный анализ, выполненный при медиане времени наблюдения 2,5 года, показал существенное (на 40%) снижение риска возникновения отдаленных метастазов в группе летрозола. Четырехлетняя безрецидивная выживаемость была также существенно выше в группе продленной адъювантной гормонотерапии: разница составила 42%. Влияние Фемары на безрецидивную выживаемость касалось всех вариантов прогрессирования болезни, т.е. локорегионарных рецидивов, отдаленных метастазов и контралатерального рака независимо от состояния подмышечных лимфатических узлов и наличия в анамнезе адъювантной химиотерапии. В подгруппе больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, которые составили 46% всех участниц исследования, прием Фемары существенно (р=0,04) увеличил общую выживаемость по сравнению с плацебо. Следует особо подчеркнуть данное обстоятельство, поскольку это первое статистически значимое увеличение продолжительности жизни больных ранним РМЖ, достигнутое с помощью ИА. При ретроспективном анализе эффективности продленной адъювантной гормонотерапии в зависимости от рецепторного статуса опухоли оказалось, что в наибольшей степени от приема Фемары выигрывали больные с опухолями, положительными по обоим видам рецепторов (РЭ+/РП+): в этой подгруппе отмечено снижение частоты рецидивов болезни на 51% по сравнению с плацебо, в то время как при РЭ-/РП+ этот показатель равнялся 44%, а у больных с РЭ+/РП- вообще не отмечено преимущества от приема Фемары. Примерно такая же закономерность была выявлена и для выживаемости без отдаленных метастазов. Что касается общей выживаемости, то эффект от приема Фемары по этому показателю был статистически значим только для больных с РЭ+/РП+. Среди участниц исследования пациентки с таким вариантом рецепторного статуса составили 73% [18]. Поскольку роль РП в регуляции функционирования РЭ хорошо известна, становится понятным, почему потеря РП существенно снижала активность летрозола. Важной частью исследования МА.17 является оценка безопасности лечения, особенно учитывая общую длительность гормонотерапии, которая в экспериментальной группе должна составить 10 лет. Напомним также, что попытка увеличить продолжительность приема тамоксифена с адъювантной целью ассоциировалась с усугублением ряда побочных явлений. В исследовании МА.17 проявления токсичности были причиной прекращения лечения у 4,9% больных в группе Фемары и у 3,6% больных в группе плацебо (р=0,019). Частота приливов, анорексии, артралгий и миалгий, а также алопеции была выше в группе летрозола. В группе плацебо чаще встречались вагинальные кровотечения. Кроме того, в группе Фемары чаще наблюдались явления так называемой специфической токсичности, свойственной всей группе ИА и обусловленной нарушением метаболизма костной ткани. В частности, новые случаи остеопороза были зафиксированы в общей сложности у 364 пациенток, из которых 209 (8,1%) получали Фемару, а 155 (6,0%) – плацебо (р=0,003); медиана времени до развития остеопороза составила 0,70 года в группе Фемары и 0,52 года – в группе плацебо. В то же время учащение случаев остеопороза существенно не отразилось на частоте переломов: из 256 пациенток, у которых произошли переломы, 137 (5,3%) получали Фемару и 119 (4,6%) плацебо (р=0,25). Медиана времени от момента рандомизации до развития переломов составила 1,06 года в группе летрозола и 0,86 года в группе плацебо. Еще один вид токсичности, которая считается специфической для ИА, – кардиоваскулярные явления – отмечен у 149 (5,8%) и 144 (5,6%) больных в группах Фемары и плацебо соответственно (р=0,76). Была проанализирована также частота вторых опухолей: у 4 больных в группе Фемары и у 11 больных в группе плацебо развился рак эндометрия (р=0,12). Различий в частоте вторых опухолей других локализаций не выявлено. Таким образом, терапию Фемарой в целом больные переносили удовлетворительно. Исследование МА.17 показало, что прием Фемары в течение 5 лет после окончания стандартной адъювантной гормонотерапии тамоксифеном может существенно снизить риск прогрессирования РМЖ, в том числе риск возникновения отдаленных метастазов, а у больных с метастазами в подмышечные лимфатические узлы увеличить выживаемость. Продленный вариант адъювантной гормонотерапии Фемарой переносится больными удовлетворительно. Анализируя промежуточные результаты протоколов BIG 1–98 и МА.17 в контексте других исследований по адъювантной гормонотерапии с использованием ИА следует признать, что, несмотря на ряд преимуществ, о которых говорилось выше, вопрос об оптимальном препарате и режиме его использования пока остается открытым. Требуется углубленное изучение безопасности лечения, особенно отсроченных нежелательных явлений, поскольку речь идет о потенциально излечимых больных. Существенной проблемой при лечении ИА являются остеопороз и связанные с ним переломы костей. Коррекция этого осложнения возможна с помощью группы препаратов, которые называют бисфосфонатами. При обсуждении рекомендаций по адъювантной гормонотерапии на очередном Х консенсусном митинге по лечению раннего РМЖ, проходившем в марте этого года в Сен-Галлене, большинство экспертов сошлись во мнении, что прием тамоксифена в течение 5 лет остается одной из возможных опций адъювантной гормонотерапии РМЖ. Однако отмечено, что применение ИА 3-го поколения существенно расширяет возможности адъювантной гормонотерапии. Оптимальной стратегией является переход на прием ИА после 2–3 лет приема тамоксифена. В качестве ранней адъювантной гормонотерапии Фемара и другие ИА показаны больным с высокой экспрессией РЭ и РП группы высокого риска рецидива, в частности при гиперэкспрессии HER-2/neu [19], а также при противопоказаниях к приему тамоксифена (гиперпластические процессы в эндометрии, гиперкоагуляция, тромбоэмболии и тромбофлебит в анамнезе и др.). Что касается продленного варианта адъювантной гормонотерапии, то прием ИА по завершении 5 лет лечения тамоксифеном следует обсуждать у пациенток с метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Несмотря на существующие пока разногласия, интеграция ИА, в том числе Фемары, в систему адъювантной гормонотерапии, безусловно, позволит с большим оптимизмом обсуждать прогноз при РМЖ, поскольку возможность снижения числа рецидивов болезни, а для некоторых категорий больных – увеличения продолжительности жизни, стала вполне реальной.