Primenenie lenograstima (granotsit) v onkologii

Abstract


В настоящее время онкологию невозможно представить без химиотерапии и этот эффективный метод лечения продолжает быстро совершенствоваться. В то же время многие цитостатики обладают миелотоксичностью, т.е. повреждающим действием на костный мозг. Это приводит к более или менее длительному снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В свою очередь лейкопения (особенно нейтропения) в значительной степени повышает риск инфекционных осложнений. Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цитостатиков носила симптоматический характер и включала назначение антибиотиков с профилактической или лечебной целью, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов - специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения - преодоление миелодепрессии приобрело более целенаправленный характер. Главным регулятором продукции нейтрофилов у человека является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-ГСФ, действуя на специфические рецепторы предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулирует их пролиферацию, ускоряет созревание нейтрофилов, а также укорачивает период времени до выхода зрелых гранулоцитов в кровь из депо костного мозга. Эти действия являются критически важными в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении. Клиническое применение Г-КСФ стало возможным после создания рекомбинантных полипептидов, соответствующих природному Г-КСФ. Один из них - ленограстим (граноцит) - является полным аналогом человеческого белка. Он единственный из этой группы препаратов продуцируется клетками млекопитающих, имеет абсолютное соответствие природному по аминокислотной последовательности и, кроме того, содержит молекулы гликозидов, как и природный Г-КСФ. В исследованиях in vitro была подтверждена аналогичная человеческому биологическая активность ленограстима, а также была показана важность гликозилирования для максимального проявления этой активности. Граноцит был исследован клинически как препарат для первичной профилактики нейтропении и инфекции при различных опухолях и различных режимах химиотерапии. Ленограстим (граноцит), полностью соответствующий человеческому, - рекомбинантный гранулоцитарный фактор роста - в многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрировал высокую эффективность при профилактике постхимиотерапевтической нейтропении и инфекции. И у больных с солидными опухолями, и больных с гематологическими новообразованиями применение препарата позволяло значительно снизить частоту тяжелой инфекции, длительность госпитализации и антибиотикотерапии. Применение граноцита позволяет безопасно увеличивать интенсивность химиотерапии за счет укорочения интервалов между курсами, что создает предпосылки повышения эффективности противоопухолевого лечения. В настоящее время граноцит является наиболее эффективным препаратом для получения стволовых гемопоэтических клеток из крови для последующий трансплантации.

Full Text

В настоящее время онкологию невозможно представить без химиотерапии и этот эффективный метод лечения продолжает быстро совершенствоваться. В то же время многие цитостатики обладают миелотоксичностью, т.е. повреждающим действием на костный мозг. Это приводит к более или менее длительному снижению числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. В свою очередь лейкопения (особенно нейтропения) в значительной степени повышает риск инфекционных осложнений. Инфекция, развившаяся на фоне нейтропении, чрезвычайно опасна. По данным Klastersky, смертность от нее достигает 10%. При этом начальная инфекция вызывает гибель 2% больных, а прогрессирование опухоли вкупе с последующими инфекционными эпизодами определяет летальность еще у 8% пациентов [1]. Инфекция в условиях нейтропении часто протекает быстро и агрессивно, что не позволяет проводить длительную дифференциальную диагностику или дожидаться результатов бактериологических исследований. Все это определяет необходимость в назначении системной антибиотикотерапии при развитии лихорадки у больных со значительным снижением нейтрофилов крови даже без дополнительных доказательств наличия инфекции [2]. Госпитализация (если больной получал лечение амбулаторно) и системная антибиотикотерапия значительно увеличивают затраты на лечение. За последние годы, при сокращении сроков госпитализации в связи с фебрильной нейтропенией в среднем с 12,1 до 10,8 дня, госпитальные затраты на ее лечение возросли для США с 1429 до 1828 дол. в сутки, увеличившись суммарно с 18 869 до 21 118 дол. [3]. Риск развития опасной инфекции заставляет врачей сокращать дозы препаратов или увеличивать интервалы между циклами химиотерапии, что снижает запланированную интенсивность лечения. По различным данным, до 73% больных с неходжкинскими лимфомами получали отсрочку очередного введения цитостатиков на 7 дней и более в связи с нейтропенией. Результаты популяционного исследования адъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы в США и Европе свидетельствуют о том, что практически каждая третья пациентка получает химиотерапию с интенсивностью менее 85% от запланированной в связи с развитием нейтропении, что значимо повышает риск рецидива опухоли [4]. В еще большей степени эти факты характерны для лечения пожилых пациентов. Долгое время борьба с миелодепрессией после назначения цитостатиков носила симптоматический характер и включала назначение антибиотиков с профилактической или лечебной целью, а также трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитной массы соответственно при тромбоцитопении и анемизации. После открытия и получения в рекомбинантной форме гемоцитокинов - специфических стимуляторов определенных ростков кроветворения - преодоление миелодепрессии приобрело более целенаправленный характер. Главным регулятором продукции нейтрофилов у человека является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-ГСФ, действуя на специфические рецепторы предшественников гранулоцитов в костном мозге, стимулирует их пролиферацию, ускоряет созревание нейтрофилов, а также укорачивает период времени до выхода зрелых гранулоцитов в кровь из депо костного мозга. Эти действия являются критически важными в преодолении постхимиотерапевтической нейтропении. Клиническое применение Г-КСФ стало возможным после создания рекомбинантных полипептидов, соответствующих природному Г-КСФ. Один из них - ленограстим (граноцит) - является полным аналогом человеческого белка. Он единственный из этой группы препаратов продуцируется клетками млекопитающих, имеет абсолютное соответствие природному по аминокислотной последовательности и, кроме того, содержит молекулы гликозидов, как и природный Г-КСФ. В исследованиях in vitro была подтверждена аналогичная человеческому биологическая активность ленограстима, а также была показана важность гликозилирования для максимального проявления этой активности [5]. 1. Использование граноцита для снижения длительности нейтропении, частоты инфекции и госпитализации после проведения стандартной химиотерапии Граноцит был исследован клинически как препарат для первичной профилактики нейтропении и инфекции при различных опухолях и различных режимах химиотерапии. Солидные опухоли и лимфомы Использование граноцита позволило сократить длительность глубокой нейтропении (менее 1,0×10%) по крайней мере на 50% (p<0,0001) в двух плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях у больных с неходжкинскими лимфомами [6] и раком молочной железы [7], получавших стандартную цитостатическую терапию. В первом из этих исследований частота документированной инфекции у больных с агрессивными лимфомами в период нейтропении после химиотерапии VAPEC-B была в 2 раза ниже в группе получавших граноцит (18,5%) по сравнению с больными, получавшими плацебо (34%, p>0,05). Кроме того, граноцит вдвое снизил частоту тяжелой инфекции в сравнении с группой получавших плацебо (p=0,001). Во втором исследовании больные с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы получали в качестве неоадъювантной химиотерапии курсы FEC повышенной интенсивности (5-ФУ 750 мг/м2, эпирубицин 140 мг/м2, циклофосфамид 400 мг/м2). Половина из 120 больных получали граноцит 5 мкг/кг и половина - плацебо. Граноцит значимо снизил количество микробиологически доказанной инфекции, госпитализации в связи с инфекцией (3,7 и 8,3 дня, p=0,003) и длительность назначения антибиотиков (8,7 и 15,4 дня, p=0,003). Опыт использования граноцита после применения некоторых новых перспективных цитостатиков также свидетельствует о его эффективности. В одном из исследований граноцит позволил безопасно проводить интенсивную химиотерапию таксотером (100 мг/м2) и эпирубицином (120 мг/м2) у больных метастатическим раком молочной железы [8]. Острые лейкозы У подавляющего большинства больных с острыми лейкозами, получающих программную химиотерапию, развиваются длительная нейтропения и инфекция, требующие госпитализации и назначения антибиотиков. Применение миелоцитокинов для первичной профилактики у этой группы пациентов теоретически может снизить выраженность нейтропении. В Австралийском многоцентровом контролируемом исследовании 112 больных с острыми нелимфобластными лейкозами получали интенсивную индукционную химиотерапию цитозаром 24 г/м2, идарубицином 36 мг/м2 и этопозидом 525 мг/м2. Из этой группы 56 больных рандомизированно получали граноцит 5 мкг/кг и 58 больных цитокин не получали. В исследовании было отмечено значимое сокращение длительности опасной нейтропении менее 0,5×109/л (18 и 22 дня, p=0,0005) и лейкопении менее 1,0×109/л (17 и 19 дней, p=0,0002). Это нашло свое отражение в сокращении длительности антибиотикотерапии (20 и 24 дня, p=0,015) и тенденции к укорочению лихорадочного периода (9 и 12 дней, p=0,18). 2. Интенсификация химиотерапии Нейтропения является основной дозолимитирующей токсичностью для многих цитостатиков, включая алкилирующие препараты, антрациклины и ингибиторы топоизомераз. Применение миелоцитокинов позволяет уменьшить длительность и выраженность нейтропении, создавая предпосылки для интенсификации химиотерапии за счет укорочения интервалов между циклами. Это достигается благодаря быстрому восстановлению числа циркулирующих нейтрофилов и снижению риска инфекции. В Британском многоцентровом контролируемом исследовании 403 пациента с мелкоклеточным раком легкого были рандомизированно разделены на 2 группы [10]. Пациенты первой группы (202 больных) получали стандартную химиотерапию АСЕ (адриамицин, циклофосфан и этопозид) каждые 3 нед, а больные второй группы (201 больной) получали аналогичный курс каждые 2 нед за счет приема граноцита в дозе 5 мкг/кг. Интенсификация лечения привела к большему числу полных ремиссий в группе получавших ленограстим (40 и 28%, p=0,02), а также значимому увеличению общей выживаемости. Общая выживаемость в течение года составила 47 и 39%, а в течение 2 лет - 13 и 8% в группах получавших и не получавших граноцит соответственно (p=0,04). 3. Получение клеток-предшественников гемопоэза Существует определенная граница дозы вводимых химиопрепаратов, выше которой наступает очень длительное (месяцы) прекращение выработки клеток крови костным мозгом даже при назначении стимулирующих гемоцитокинов. Поврежденные клетки-предшественники гемопоэза после высокодозной химиотерапии можно заместить донорскими (аллогенная трансплантация). Кроме того, кроветворные клетки самого больного можно выделить и заморозить на время проведения химиотерапии. После выведения цитостатиков из организма эти клетки размораживают и возвращают тому же пациенту (аутологичная трансплантация). При этом они не подвергаются воздействию химиопрепаратов и способны полностью восстанавливать нормальное кроветворение в течение 2-4 нед. Данная методика позволяет увеличить разовые дозы для некоторых химиопрепаратов в 2-10 раз. Использование высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток позволяет значительно увеличить безрецидивную выживаемость у больных с неблагоприятным характером течения агрессивных неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза. Долгое время основным источником клеток-предшественников кроветворения был костный мозг. В последующем было показано, что эти клетки могут быть получены из периферической крови после воздействия Г-КСФ. При этом использование стимулированных Г-КСФ периферических кроветворных клеток позволяло значительно быстрее восстановить гемопоэз после сверхвысокодозной химиотерапии в сравнении с костным мозгом. В настоящее время ленограстим благодаря самой высокой биологической активности является стандартным препаратом для получения стволовых кроветворных клеток из периферической крови. Было проведено несколько исследований с целью сравнения мобилизирующего эффекта гликозилированной (ленограстим) и негликозилированной (филграстим) форм Г-КСФ у здоровых доноров [11]. В этих работах было показано значимое преимущество ленограстима, назначаемого в дозе 10 мкг/кг в день, выражавшееся в большем увеличении содержания клеток-предшественников гемопоэза к 5-6-му дню введения цитокинов. Это увеличение трансформировалось и в большее количество кроветворных стволовых клеток, собираемых при цитаферезах. В другой работе, проводимой по аналогичной схеме, также было отмечено более высокое содержание миелоидных колониеобразующих единиц крови после стимуляции ленограстимом в сравнении с филграстимом. Заключение Ленограстим (граноцит), полностью соответствующий человеческому, - рекомбинантный гранулоцитарный фактор роста - в многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрировал высокую эффективность при профилактике постхимиотерапевтической нейтропении и инфекции. И у больных с солидными опухолями, и больных с гематологическими новообразованиями применение препарата позволяло значительно снизить частоту тяжелой инфекции, длительность госпитализации и антибиотикотерапии. Применение граноцита позволяет безопасно увеличивать интенсивность химиотерапии за счет укорочения интервалов между курсами, что создает предпосылки повышения эффективности противоопухолевого лечения. В настоящее время граноцит является наиболее эффективным препаратом для получения стволовых гемопоэтических клеток из крови для последующий трансплантации.

About the authors

S V Minenko


References

  1. Klastersky J. Curr Opinion Oncol 1998; 10: 284-90.
  2. Hughes W.T et al. CID 2002; 34: 730-41.
  3. Lyman J.H et al. Semin Oncol 2003; 30 (Suppl. 13): 10-7.
  4. Bonadonna G, Valgussa, NEJM 1981; 304: 10-5.
  5. Yarker Y.E et al. Drugs 1995; 49: 767-93.
  6. Gisselbrecht С et al. Leuk Lymphoma 1997; 25: 289-300.
  7. Chevallier B et al. J Clin Oncol 1995; 13: 1564-71.
  8. Milla-Santos A et al. Am J Clin Oncol 2001 Apr; 24 (2): 138-42.
  9. Bradstock К et al. Leukemia 2001 Sep; 15 (9): 1331-8.
  10. Thatcher N et al. J Clin Oncol 2000; 18: 395-9.
  11. Watts M.L et al. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 365-8.

Statistics

Views

Abstract - 131

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies