Osobennosti klinicheskogo techeniya i prognoz bol'nykh nekhodzhkinskoy limfomoy s pervichnoy lokalizatsiey v yaichke

Full Text

Первичная лимфома яичка относится к редким формам экстранодальных неходжкинских лимфом (1-2%). Вместе с тем это наиболее распространенный тип опухолевого поражения яичка среди мужчин пожилого возраста, так как более 90% составляют больные старше 60 лет [1, 2]. Чаще всего диагностируется диффузная В-крупноклеточная лимфома (В-ДККЛ), хотя в литературе встречаются единичные описания других вариантов лимфом с первичным поражением яичка (лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, плазмоцитома, Т-клеточная лимфома) [3-5]. По мнению большинства исследователей, лимфома яичка относится к наиболее неблагоприятному варианту экстранодальных лимфом с тенденцией к раннему метастазированию в другие органы. Наиболее частой зоной диссеминации является центральная нервная система (ЦНС), контралатеральное яичко [6, 7]. Применение комбинированных методов лечения, включающих антрациклинсодержащие схемы химиотерапии (ХТ), профилактику поражения ЦНС, лучевое воздействие на органы мошонки, в целом улучшило непосредственные результаты лечения, однако частота рецидивов остается очень высокой. По данным ряда авторов, высокий международный прогностический индекс (МПИ), наличие симптомов интоксикации, низкий уровень сывороточного альбумина и редуцирование комбинированной программы лечения (отсутствие лучевой терапии - ЛТ и/или менее 6 курсов ХТ СНОР) являются факторами, неблагоприятно влияющими на течение заболевания [8-10]. Ряд исследовательских центров предлагает различные пути улучшения результатов лечения, в частности применение высоких доз метотрексата или добавление ритуксимаба к системной ХТ, однако полученные данные не являются абсолютно убедительными. По-видимому, существуют некоторые биологические особенности при первичной локализации лимфомы в яичке, которые предопределяют темпы, пути и характер ее метастазирования. Пожилой возраст больных, редкость патологии, биологические особенности опухоли и крайне неблагоприятный прогноз заболевания определяют актуальность проблемы и необходимость дальнейших клинических исследований по изучению первичной В-ДККЛ яичка. Материалы и методы Было обследовано 25 больных неходжкинской лимфомой с поражением яичка, находившихся на лечении в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1992 по 2005 г. Медиана возраста пациентов составила 60 лет (34-79 лет). Первичный очаг опухолевого роста располагался в яичке и диагноз у всех больных был установлен после орхэктомии (у одного больного выполнена билатеральная орхиэктомия). Морфологическая диагностика варианта злокачественной лимфомы проведена в соответствии с критериями, изложенными в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2001 г.) [11]. У всех больных диагностирована В-ДККЛ. Определение стадий проводилось согласно рекомендациям по стадированию экстранодальных лимфом. Изолированное уни- или билатеральное поражение яичка с/без вовлечения семенного канатика рассматривается как стадия IE, увеличение абдоминальных, пахово-подвздошных узлов - как стадия IIЕ. Больные со стадиями IIIЕ и IV были объединены в одну группу, обозначенную как IV стадия заболевания. При оценке МПИ больные были разделены на группы низкого (0-1), промежуточного (2-3) и высокого (4-5) риска раннего прогрессирования. Результаты лечения оценивали в соответствии с международными критериями ответа опухоли на лечение [12]. В настоящем исследовании 16 (64%) больных при первичном обращении имели локализованные IЕ (4) и IIE (12) стадии заболевания, причем у 4 (16%) больных диагностировано билатеральное поражение яичка. Чаще всего в опухолевый процесс были вовлечены абдоминальные лимфатические узлы (17 больных - 68%), у 6 больных (24%) выявлялись массивные опухолевые поражения. У 9 (36%) пациентов к моменту диагностики определялся распространенный опухолевый процесс. У 9 (36%) больных определялись 3 зоны опухолевого поражения и более. Ни у одного из 25 обследованных больных не было диагностировано поражение костного мозга. При поступлении в клинику абсолютное большинство (88%) больных находились в относительно удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1). Повышение уровня ЛДГ выявлено у 13 (52%) больных, симптомы интоксикации (лихорадка выше 38oС, ночные поты, снижение массы тела на 10% и более от исходного за последние 6 мес) наблюдались только у 3 (12%) больных. Согласно МПИ группу низкого риска раннего прогрессирования составили 11 (44%) больных, промежуточного - 10 (40%) и высокого - 4 (16%). Результаты Результаты лечения были оценены у 22 больных, трое пациентов выбыли из-под наблюдения сразу после орхиэктомии. Все больные получали ХТ по схеме СНОР в стандартном режиме (от 2 до 8 курсов, в среднем - 4 курса), 9 (41%) пациентам проводилась профилактика поражения ЦНС интратекальным введением 12 мг метотрексата (МХТ) в 1-й день каждого курса. У 6 (27%) больных общая системная ХТ была усилена добавлением моноклональных антиCD20-антител (мабтера) в дозе 375 мг/м2 за 1 день до начала ХТ по схеме СНОР (R-CHOP). ЛТ проведена 5 пациентам (1 - изолированное облучение мошонки, 4 - мошонки и вовлеченных региональных лимфатических узлов). Полные ремиссии (ПР) были достигнуты у 17 (77%) больных, у 5 пациентов выявлено прогрессирование заболевания на фоне первичной терапии. В сроки наблюдения от 5 до 60 мес у 9 (53%) больных с ПР развились рецидивы. 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 49% при медиане 20 мес. Необходимо отметить, что у 12 (55%) больных в процессе прогрессирования или рецидива заболевания выявлено поражение экстранодальных зон, причем у 3 больных диагностировано поражение ЦНС по лептоменингеальному типу. 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 36% при медиане 14 мес, общая 3-летняя выживаемость - 56% с медианой 48 мес. От прогрессирования заболевания умерли 10 пациентов в сроки от 5 до 60 мес. Изучено влияние различных клинических и лабораторных параметров (симптомы интоксикации, стадия распространения процесса, уровень ЛДГ, МПИ, bulky, число зон поражения) на непосредственные и отдаленные результаты лечения, однако из-за небольшого числа наблюдений говорить о статистических различиях затруднительно. Обращает на себя внимание, что из 12 больных с высоким уровнем ЛДГ только у 2 противоопухолевый эффект был достигнут и/или сохранялся к моменту анализа. Кроме того, в группе высокого риска по МПИ ПР были достигнуты у 1 из 4 больных, в то время как в группе низкого и промежуточного риска частота ПР составила 89%. Установлено существование достоверной связи между типом проводимого лечения и его результатами. Так, частота ПР достоверно зависела от числа курсов ХТ: при проведении менее 6 курсов ПР достигнуты у 56% больных, в то время как у получавших 6 курсов ХТ и более полный ответ получен в 92% случаев (p=0,04). Медиана времени до прогрессирования составила 10 и 26 мес соответственно. У всех 9 больных, которым проводилась профилактика поражения ЦНС, были получены ПР, в то время как из 13 пациентов, не получавших МТХ, полный ответ был зафиксирован только у 8 (61%). Медиана времени до прогрессирования составила 58 и 14 мес соответственно. ПР были достигнуты также у всех 6 больных, которые получали лечение по программе R-CHOP. Обсуждение и выводы В-ДККЛ с первичной локализацией в яичке относится к редким формам экстранодальных лимфом и встречается у людей пожилого возраста. Все доступные в литературе данные касаются небольшого числа наблюдений. Единственным крупным исследованием является ретроспективный анализ международной кооперативной группы по изучению экстранодальных лимфом (IELSG; 373 больных из 22 центров) [13]. Орхиэктомия является диагностической операцией и вместе с тем первой ступенью в лечении лимфомы яичка. В литературе представлены описания случаев, когда больным после орхиэктомии не проводилось дополнительного лечения. Так, согласно данным IELSG, 36 больных со стадией IЕ в ПР после хирургического вмешательства отказались от дальнейшего лечения. В этой группе, к сожалению, медиана выживаемости без прогрессирования составила лишь 12 мес [13]. У большинства больных лимфомой яичка (по данным разных авторов, от 65 до 89%) при первом обращении диагностируются ранние стадии заболевания. В нашем исследовании у 64% больных диагностированы стадии IE-IIE. Однако несмотря на локальный характер поражения, удовлетворительное общее соматическое состояние, отсутствие симптомов интоксикации (по данным литературы, примерно у 90% больных, по нашим данным - у 88%), более чем у половины больных в короткие сроки развиваются рецидивы. 5-летняя выживаемость без прогрессирования, по данным разных авторов, составляет от 20 до 48%. В нашем исследовании 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 36%. Отдаленные результаты терапии больных В-ДККЛ яичка достоверно хуже, чем совокупные данные литературы по всем больным В-ДККЛ разных локализаций старше 60 лет. Так, согласно GELA, 5-летняя выживаемость без прогрессирования 399 пожилых больных В-ДККЛ, которые получали лечение по программе 8СНОР или 8R-СНОР составила 49 и 69% соответственно [14]. По результатам проведенного анализа становится очевидным, что добавление мабтеры к стандартной схеме СНОР достоверно уменьшает частоту рецидивов и увеличивает выживаемость пожилых больных В-ДККЛ. Вместе с тем на сегодняшний день нет таких же убедительных данных о преимуществе добавления мабтеры в схему лечения больных В-ДККЛ с первичной локализацией в яичке. Более того, согласно данным Р.Feugier и соавт. [15], из 399 пожилых больных В-ДККЛ у 20 развились рецидивы в ЦНС, причем многофакторный анализ показал, что применение мабтеры не повлияло на частоту рецидивов (11 в группе R-СНОР и 9 в группе СНОР). Возможно, это связано с плохим проникновением мабтеры в ЦНС через гематоэнцефалический барьер [16]. В нашем исследовании 6 больных получили лечение по схеме R-CHOP с полным эффектом, однако у двух больных вскоре выявилось обострение заболевания, причем у одного диагностирован генерализованный рецидив, в том числе и с вовлечением ЦНС. Необходимо подчеркнуть, что вторичное поражение ЦНС при неходжкинской лимфоме может быть изолированным, а может явиться следствием дальнейшего прогрессирования и генерализации процесса. В первом случае исход заболевания относительно благоприятный. Так, согласно данным GELA, все 3 больных с изолированным рецидивом в ЦНС ответили на лечение, в то время как остальные больные с генерализованным рецидивом, в том числе и в ЦНС, умерли в течение 4 мес [15]. T.Batchelor и соавт. [17] представили результаты лечения 4 больных лимфомой яичка, у которых развились изолированные рецидивы в ЦНС. Все больные находятся в полной ремиссии после лечения высокими дозами МТХ. В нашем наблюдении поражение ЦНС по лептоменингеальному типу выявлено у 5 больных (у 1 в начале заболевания и у 4 - в рецидиве). В первом случае достигнута ПР на фоне лечения, которая сохраняется к моменту анализа, во втором случае - 3 из 4 больных умерли от прогрессирования заболевания в сроки от 3 до 6 мес. По данным ряда авторов [7, 9, 10], высокий МПИ или наличие определяющих его параметров (высокая активность ЛДГ, IV стадия, плохой статус больного, более 1 экстранодальной зоны) являются независимыми неблагоприятными факторами, определяющими возможность вовлечения ЦНС. Кажется очевидным, что риск возникновения лимфомы в ЦНС сопряжен с общим риском рецидивирования заболевания, а значит, применение более эффективных режимов системного воздействия, таких как R-CHOP или с использованием препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, может уменьшить общую частоту неудач лечения и как следствие предотвратить рецидивы в ЦНС. По-видимому, данное предположение касается в основном генерализованных рецидивов с вовлечением и ЦНС. Так, Н.Tilly и соавт. [18] доложили результаты рандомизированного исследования по сравнению результатов лечения пожилых больных В-ДККЛ по схеме СНОР и ACVBP (последняя схема включает высокие дозы МТХ, цитозара, ифосфамида и этопозида). Лечение по схеме ACVBP ассоциируется с лучшими показателями общей и бессобытийной выживаемости, а также с меньшей частотой поражения ЦНС при сравнении с группой контроля (26/312 против 9/323), однако число изолированных рецидивов в ЦНС в двух сравниваемых группах не различалось. Согласно данным R.Fonseca [8] частота рецидивов ЦНС при лимфоме яичка составляет 21% (у 13 из 62 больных), причем у 8 из 13 больных ЦНС является единственной зоной метастазирования. С другой стороны, включение интратекального профилактического введения МТХ в программы лечения больных В-ДККЛ яичка не решает до конца проблему предотвращения метастазирования в ЦНС. В литературе при этой локализации часто описывается вторичное вовлечения в опухолевый процесс собственно вещества мозга. По данным IELSG [13], из 56 рецидивов в ЦНС у больных лимфомой яичка только в 13 случаях выявлено вовлечение оболочек мозга. Н.Zouhair и соавт. [19] сообщают об одинаковом числе рецидивов в ЦНС в группе больных, получавших и не получавших МТХ интратекально. В нашем исследовании из 9 больных, получавших профилактику поражения ЦНС, у двух выявлены генерализованные рецидивы, в том числе с поражением ЦНС. Другой особенностью лимфомы яичка является высокий процент рецидивов с вовлечением других экстранодальных органов и систем, причем некоторые авторы обращают внимание, что безрецидивная выживаемость этой категории больных не выходит на плато, что характерно для нодальных В-ДККЛ, при которых 80% рецидивов реализуются в течение первых двух лет. Так, S.Hasselblom и соавт. [20] отмечают рецидивы лимфомы яичка в сроки до 127 мес. По данным IELSG, на медиану наблюдения 7,6 года у 195 (52%) из 373 больных развились рецидивы, причем в 71% случаев (139 больных) выявлены поражения висцеральных органов [13]. В нашем исследовании у 8 из 9 больных с рецидивами определялись экстранодальные поражения, причем у 4 больных выявлено вовлечение контралатерального яичка. Результаты многочисленных исследований показывают, что частота рецидивов в контралатеральном яичке достоверно ниже у больных, которым проводилось облучение мошонки. Так, по данным IELSG, ЛТ в комбинации с ХТ достоверно увеличивает 5-летнюю выживаемость без прогрессирования (36 против 70%) и общую выживаемость (38 против 66%), в то же время риск рецидива в контралатеральное яичко у больных, не получавших ЛТ, к трем годам наблюдения достигает 15% и в дальнейшем возрастает до 45% [13]. В нашем исследовании ЛТ была проведена 5 больным и ни у одного из них не было рецидивов в контралатеральное яичко, хотя в нашем наблюдении опухолевое поражение второго яичка в процессе прогрессирования или рецидива заболевания выявлено у 6 пациентов. Плохой прогноз заболевания, быстрые темпы экстранодального метастазирования послужили основанием для изучения биологических особенностей лимфом с первичным поражением яичка. Молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани при В-ДККЛ выявил различия в профиле экспрессии ключевых генов, на основании которых были идентифицированы основные подтипы В-ДККЛ. Это лимфома из В-клеток герминального центра (germinal center B-cell like type - GCB), при которой опухолевые клетки экспрессируют большинство генов, характерных для нормальных В-клеток герминального центра (CD10, BCL6, SERPINA9, GCET2). Этот подтип лимфомы ассоциируется с благоприятным течением заболевания - 5-летняя выживаемость больных составляет 60%: второй подтип В-ДККЛ по профилю экспрессии генов ближе к активированным В-клеткам крови (activated B-cell - ABC), для которых характерна высокая экспрессия ядерных транскрипционных факторов (NFkB). При этом подтипе 5-летняя выживаемость больных не превышает 35%. Иммуногистохимический анализ опухолевой ткани 35 больных лимфомой яичка, проведенный S.Hasselblom и соавт. [20], показал, что только у 31% больных выявлен благоприятный GCB-фенотип лимфомы. W.Horstmann и соавт. [21] изучали специфический профиль экспрессии различных молекул адгезии (CD44, CD49f/VLA-6, CD49d/VLA4) опухолевыми клетками при лимфоме яичка. Выявлена плохая фиксация опухолевых клеток друг к другу, а также к другим клеткам и к межклеточному остову, что предопределяет высокий метастатический потенциал и раннее диссеминирование процесса. Обобщая литературные и собственные данные, можно заключить, что диффузная В-ДККЛ с первичной локализацией в яичке характеризуется крайне неблагоприятным течением с частым экстранодальным метастазированием. Отдельной и наиболее уязвимой зоной является ЦНС, возможно также частое поражение контралатерального яичка. Изучение иммуногистохимических и молекулярно-биологических особенностей опухолевой ткани при В-ДККЛ яичка, возможно, позволит в будущем выделить наиболее неблагоприятную по течению группу больных, которым с самого начала необходимо планировать агрессивные режимы лечения.

About the authors

G S Tumyan

A M Kovrigina

O L Timofeeva

N A Probatova

E N Sholokhova

N N Tupitsyn

I V Poddubnaya

D Sh Osmanov

References

Supplementary files