Rol' epoetina beta (RekormonR) v terapii anemii u patsientov s solidnymi opukholyami


Cite item

Full Text

Abstract

Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия. С момента диагностирования злокачественной опухоли уже 35% пациентов имеют анемию различной степени тяжести Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате течения онкологического процесса, так и под воздействием химио - и лучевой терапии Выраженная анемия может служить причиной уменьшения дозы, задержки или отмены курса химиотерапии. Традиционная заместительная трансфузионная терапия эритроцитной массой малоэффективна, действие ее кратковременно и, кроме того, небезопасно. При использовании эритроцитной массы существует высокий риск развития инфекционных осложнений и трансфузионных реакций. Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований был открыт с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭПО). Человеческий эритропоэтин - главный гемопоэтический фактор роста, участвующий в эритропоэзе и регулирующий процесс дифференцировки клеток-предшественниц эритроидного ростка в костном мозге Задачи терапии анемии у пациентов с солидными опухолями направлены на нормализацию уровня гемоглобина, увеличение выживаемости и улучшение качества жизни. Эффективность терапии, отсутствие побочных эффектов, простота применения препарата Рекормон® (эпоэтин бета) для лечения анемии, связанной с химиотерапией, - это новый терапевтический подход, позволяющий уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитной массы и повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Full Text

Одним из частых симптомов, сопровождающих течение злокачественных новообразований, является анемия. С момента диагностирования злокачественной опухоли уже 35% пациентов имеют анемию различной степени тяжести [1]. Выраженная анемия (уровень гемоглобина ниже 80 г/л) встречается у 10-20% пациентов с колоректальным раком и раком молочной железы [2]. Характерные симптомы анемии, такие как снижение умственной и физической активности, быстрая утомляемость, подавленное настроение, отрицательно влияют на качество жизни пациентов [3-5]. Причины возникновения анемии различны: кровотечение, дефицит витаминов и железа, аутоиммунный гемолиз, метастазирование в костный мозг, кроме того, иногда анемия развивается без видимых причин. Анемия (как ее следствие - гипоксия) является одним из факторов риска развития рецидива опухоли. Гипоксия активирует ангиогенез, пролиферацию опухолевых клеток, что приводит к усилению агрессивности опухоли, метастазированию, резистентности к химиотерапии, прогрессированию опухолевого процесса и отрицательно сказывается на выживаемости больных. Доказано наличие связи между гипоксией, стадией заболевания, размерами опухоли и показателем 5-летней выживаемости [6]. Анемия может развиваться как самостоятельно, в результате течения онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии [7]. После проведения химиотерапии анемию регистрируют у 50-60% пациентов с различными злокачественными новообразованиями (рак яичника, рак легкого, лимфогранулематоз и др.) [2]. Выраженная анемия может служить причиной уменьшения дозы, задержки или отмены курса химиотерапии. Наиболее часто анемия возникает после применения препаратов платины (цисплатин, карбоплатин) - в 9-40% случаев [7]. Она может быть вызвана как нарушением образования эритропоэтина, так и выраженной миелотоксичностью этих препаратов [8-10]. В настоящее время терапия анемии проводится только у 39% больных (по данным Европейской онкологической ассоциации - ECAS), из них гемотрансфузии получают 15% пациентов, препараты железа - 7%, применение эритропоэтина отмечается только у 17% пациентов. Не получают лечения по поводу анемии 61% пациентов [11]. Традиционная заместительная трансфузионная терапия эритроцитной массой малоэффективна, действие ее кратковременно и, кроме того, небезопасно. При использовании эритроцитной массы существует высокий риск развития инфекционных осложнений и трансфузионных реакций. Новый этап в лечении анемии злокачественных новообразований был открыт с появлением рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭПО). Человеческий эритропоэтин - главный гемопоэтический фактор роста, участвующий в эритропоэзе и регулирующий процесс дифференцировки клеток-предшественниц эритроидного ростка в костном мозге [12]. Ранее рЭПО в основном применяли у больных анемией, развившейся на фоне хронической почечной недостаточности и вызванной относительным или абсолютным дефицитом эритропоэтина [13, 14]. В настоящее время рЭПО успешно применяют в терапии анемии злокачественных новообразований [15]. Одним из представителей рЭПО является препарат "Рекормон®" (эпоэтин бета, "Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Швейцария). В результате проведения клинических исследований было доказано, что терапия Рекормоном® существенно снижает потребность в гемотрансфузиях в сравнении со стандартной терапией у пациентов (n=189 [16], n=120 [17]) с солидными опухолями, получающих химиотерапию. Время до первой трансфузии эритроцитной массы у пациентов, получающих платиносодержащие режимы химиотерапии по поводу рака яичников, статистически достоверно увеличивается при использовании эпоэтина бета в 2 дозовых режимах (900 и 450 МЕ/кг/нед) в сравнении с группой больных, не получавших рЭПО (p=0,028 и p=0,0002). Повышение уровня гемоглобина на 2 г/дл при применении эпоэтина бета (рЭПО) в дозе 3000-35 000 МЕ/нед подкожно наблюдали у 26-63% пациентов в нескольких рандомизированных исследованиях [16, 18-20]. Сходные результаты были получены в небольшом плацебо-контролируемом исследовании у 22 пациенток с метастатическим раком головы и шеи с химиоиндуцированной анемией, получаюших рЭПО в дозе 200 или 400 МЕ/кг/нед подкожно. Наблюдали статистически достоверное повышение уровня гемоглобина по сравнению с исходными показателями (от 0,9 до 2,4 г/дл, p<0,05 и p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). Данный эффект сохранялся в течение всего периода исследования (24 нед) [21]. Очень важное значение имеет влияние рЭПО на эффективность химиотерапии. В проведенном исследовании S.Chan и соавт. 120 пациенток с раком яичников, у которых была зарегистрирована анемия и проводилась химиотерапия препаратами платины, были распределены в 3 группы: 83 пациентки получали эпоэтин бета (Рекормон®) в 2 дозовых режимах: 42 - по 300 МЕ/кг, 41 - по 350 МЕ/кг; 37 пациенток составили контрольную группу [22]. В результате выявлено достоверное увеличение времени до гемотрансфузии и увеличение числа пациенток, которым не была проведена гемотрансфузия через 6 мес от начала химиотерапии, в группах, получавших эпоэтин бета, по сравнению с контрольной группой. Кроме того, применение эпоэтина бета увеличивает время до прогрессирования заболевания на 17% по сравнению с контрольной группой. Данное исследование продемонстрировало отсутствие разницы в продолжительности жизни пациенток в группах эритропоэтина и контрольной группе. В рандомизированном исследовании BRAVE, проведенном у пациенток с метастатическим раком молочной железы, исследовались такие параметры, как эффективность терапии, безопасность, выживаемость и качество жизни [23]. В исследовании участвовали 463 пациентки из Европы, Азии, Центральной и Южной Америки. Пациентки получали химиотерапию антрациклин- и таксансодержащими комбинациями и еженедельное введение эпоэтина бета (Рекормона®) в дозе 30 000 МЕ или стандартное лечение при уровне гемоглобина ниже 129 г/л (трансфузии эритроцитной массы и препараты железа по показаниям) в течение 24 мес с последующим 18-месячном наблюдением. В результате отмечено статистически достоверное повышение уровня гемоглобина в группе терапии эритропоэтином, снижение потребности в гемотрансфузиях по сравнению со стандартной терапией. Показана также хорошая переносимость Рекормона®, улучшение показателей выживаемости. Одной из задач терапии рЭПО является повышение уровня физического и психоэмоционального статуса больных злокачественными новообразованиями, у которых отмечается хороший эффект на лечение, что способствует повышению качества жизни [24, 25]. Так, например, применение эпоэтина бета в дозе 3000-35 000 МЕ/нед у пациентов с солидными опухолями способствует существенному повышению физической активности, уменьшению слабости, что приводит к улучшению качества жизни [18-20]. Не отмечено различий между показателями качества жизни после применения эпоэтина бета в течение 8 нед в дозах 2000 (37-47%) и 10 000 (40-60%) 3 раза в неделю в рандомизированном исследовании, в котором принимали участие пациенты с метастатическим раком желудка [18]. Существуют несколько рекомендаций по применению рЭПО у больных солидными опухолями: NCCN 2001(2005), ASCO 2002, EORTC 2004, рекомендации МЗ РФ (инструкции к препаратам). Зарубежные рекомендации основываются на применении эритропоэтина в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю или 30 000 МЕ 1 раз в неделю (зарегистрировано у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями) при уровне гемоглобина 90-100 г/л, а также при наличии симптомов анемии или факторов риска их развития. Назначение эпоэтина бета (Рекормона®) согласно рекомендациям МЗ РФ (инструкция к препарату) должно проводиться с целью профилактики и лечения анемии у больных с солидными опухолями при уровне гемоглобина 130 г/л и ниже до начала химиотерапии в дозе 450 МЕ/кг в неделю, разделяя недельную дозу на 3 введения. В настоящее время Рекормон® выпускается в нескольких формах: шприц-тюбики с готовым раствором по 10 000 МЕ, картриджи для ручки-дозатора (Реко-Пен) по 20 000 МЕ. Выпущена еще одна новая форма - шприц-тюбик 30 000 МЕ, что делает использование более удобным и экономичным. В настоящее время Рекормон® все чаще применяют в клинической практике. Нами проведено лечение анемии Рекормоном® у 40 пациентов с различными злокачественными заболеваниями, которые параллельно получали химиотерапию. Рак толстой кишки был диагностирован у 12,5% больных, рак яичников - у 10%, рак молочной железы - у 72,5%, меланома - у 5%. До начала лечения состояние по шкале ECOG 0-й степени зарегистрировано у 10% пациентов, 1-й степени - у 62,5%, 2-й степени - у 27,5%. Распространенный метастатический процесс выявлен в 95% случаев. Ранее получали лечение 92,5% пациентов (операция + лучевая терапия - в 75% случаев, операция + химиолучевая терапия - в 87,5% случаев, в том числе химиотерапия препаратами платины - в 27,5% случаев). До начала химиотерапии уровень гемоглобина составлял 100-109 г/л у 32,5% пациентов, 85-99 г/л - у 67,5%. Рекормон® вводили подкожно в дозе 10 000 МЕ 3 раза в неделю (или 30 000 МЕ 1 раз в неделю). Химиотерапию проводили различными комбинациями препаратов: производные платины (30%), антрациклины, таксаны и др. (70%). Период лечения составил 4 нед. Результаты терапии после 4 нед: уровень гемоглобина повысился до 120-130 г/л у 27,5% пациентов, до 110-119 г/л - у 27,5%, до 100-109 г/л - у 15%, до 85-99 г/л - у 30%. У больных, получавших Рекормон®, также отмечено улучшение физического и эмоционального состояния. Из побочных явлений отмечалась артериальная гипертензия I-II степени в 5% случаяв. Не было зарегистрировано случаев проведения гемотрансфузий, не было отмены курсов химиотерапии. У пациентов улучшилось самочувствие, функциональный и эмоциональный статус, что привело к улучшению качества жизни. Следует подчеркнуть, что применение эпоэтина бета (Рекормона®) для лечения анемии, связанной с химиотерапией, представляет собой новый терапевтический подход, позволяющий уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитной массы и повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов. Заключение Задачи терапии анемии у пациентов с солидными опухолями направлены на нормализацию уровня гемоглобина, увеличение выживаемости и улучшение качества жизни. Эффективность терапии, отсутствие побочных эффектов, простота применения препарата Рекормон® (эпоэтин бета) для лечения анемии, связанной с химиотерапией, - это новый терапевтический подход, позволяющий уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитной массы и повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.
×

About the authors

M V Kazantseva

I S Davidenko

References

  1. Ludwig H, Birgregard G, Olmi P, Nortier J. European Cancer Anaemia Survey (ECAS): prospective evaluation of anemia in over 15,000 cancer (CA) patients (pts). Ann Oncol 2002; 13 (Suppl. 5): 169 (A623PD).
  2. Ludwig H. Epoetin in cancer - related anemia. Nephol Dail Transplant 1999; Suppl.
  3. Groopman J.E, Itri L.M. Chemotherapy - induced anemia in adults:incidence and treatment J NatlCancer Inst 1999; 6 91(19): 1616-34.
  4. Engert A. Recombinant human erythropoietin as an alternative to blood transfusion in cancer - related anemia. Dis Manage Health Outcomes 2000 Nov; 8 (5): 259-72.
  5. Thomas M.L. Impact of anemia and fatigue on qulity of life in cancer patients: brief rewiew. Med Oncol 1998 Aug; 15 (Supl. 1): S3-7.
  6. H_ckel M, Vaupel P. Biological consequences of tumor hypoxia. Semin Oncol 2001; 28 (Suppl. 8): 36-4.
  7. Von Hoff D.D, Schilsky R, Reichert C.M et al. Toxic effects of cisdichlorodiammineplatinum (II) in man, Cancer Treat Rep 1979; 63: 1527-31.
  8. Miller С.В. Chemotherapy - induced anemia. In Gurland H.G, Moran J, Samtleben W, Scigalla P, Wieczorek L (eds): Erythropoietin in Renal and Non-Renal Amenias. Contrib Nephrol. Basel: Karger 1991; 88: 248-51.
  9. Wood P.A, Hrushesky J.M. Cisplatin - associated anemia: An erythropoietin deficiency syndrome. J Clin Invest 1995; 95: 1650-9.
  10. Ten Bokkel, Huinink W.W. Controlled multicenter study of the influence of two different dosages of subcutaneous rhEPO on the development of anemia and transfusion dependency in patients with ovarian carcinoma treated with platinum - based combination chemotherapy. In Smyth J.F, Boogaerts M.A, Ehmer B.R-M (eds): rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. New York: Marcel Dekker, Inc. 1996; 99-112.
  11. Ludwig et al. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-306.
  12. Koury M.J, Bondurant M.C. Erythropoietin retards DNA breakdown and prevents programmed death in erythroid progenitor cells. Science 1990; 248: 378-81.
  13. Winearls C.G, Oliver D.O, Pippard M.J et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anaemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet, II: 1986; 1175-8.
  14. Eschbach J.W, Egrie J.C, Downing M.R et al. Correction of the anemia of end - stage renal disease with recombinant human erythropoietin: Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 1987; 316: 73-8.
  15. Abels R. Erythropoietin for anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl. 2): S2-8.
  16. Oberhoff C, Neri B, Amadori D et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of chemo - induced anemia and prevention of transfusion requirement associated with solid tumors: a randomized, controlled study. Ann Oncol 1998; 9: 255-60.
  17. ten Bokkel Huinink W.W, de Swart C.A.M, van Torn D.W et al. Controlled multicentre study of the influence of subcutaneous recombinant human erythropoietin on anemia and transfusion dependency in patients with ovarian carcinoma treated with platinum - based chemotherapy. Med Oncol 1998; 174-82.
  18. Zache P. Controveries in selection of epoetin dosages; issues and answers. Drugs 1995; 49 (4): 536-47.
  19. Johansoon J-E, Wersal P et al. Efficacy of epoetin beta on hemoglobin, quliaty of life, and transfusion needs in patients with anemia due to hormone - refractory prostate cancer. Scand J Uron Nephrol 2001; 35: 288-94.
  20. Olsson A-M, Svensson J-H et al. Erythropoetin treatment in metastatic breast cancer: effects on Hb, quliaty of life and need of transfusion. Acta Oncol 2002; 41 (6): 517-24.
  21. Tsukuda M, Yuyama S et al. Effectiveness of weekly subcutaneous recombinant human erythropoietin admistration for chemotherapy - induced anemia. Biotherapy 1998; 11 (1): 21-5.
  22. Chan S, Reed N, Hayward C et al. Wim ten Bokkel Huinink.Impact of epoetin beta on the survival of anemic patients with ovarian cancer receiving platinum - based chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23 (Suppl. 16):: 479, Abstract P-5102.
  23. De Mastro L, Venturini M, Rosso R. Randomized phase III trial evaluating the role of erythropoetin in the prevention of chemotherapy - induced anemia. J Clin Oncol 1997; 15: 2715-21.
  24. Krantz S.B Erythropoetin. Blood 1991 Feb 1; 77 (3): 419-34.
  25. Boogaerts M, Coiffier B et al. Impact of epoetin - b on quliaty of life in patients with malignant disease. Br J Can 2003; 88: 988-95.

Copyright (c) 2006 Kazantseva M.V., Davidenko I.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies