Nekhodzhkinskie limfomy marginal'noy zony

Abstract


Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это злокачественные опухоли с быстрым ростом заболеваемости во всем мире. Заболеваемость НХЛ значительно выше в развитых странах (увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет). Темп прироста заболеваемости НХЛ превышает таковой при лимфоме Ходжкина. Одним из вариантов индолентных НХЛ являются лимфомы маргинальной зоны. В настоящее время установлено, что лимфомы маргинальной зоны возникают из клеток, являющихся опухолевым эквивалентом нормальных клеток маргинальной зоны, обнаруживаемых в лимфоидной ткани селезенки, слизистых оболочек (MALT) и, в меньшей степени, лимфатических узлах. Характерной особенностью нормальных клеток маргинальной зоны является их способность пролиферировать в ответ на тимуснезависимые и тимусзависимые антигены и отсутствие рециркуляции.

Full Text

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это злокачественные опухоли с быстрым ростом заболеваемости во всем мире. Заболеваемость НХЛ значительно выше в развитых странах (увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет). Темп прироста заболеваемости НХЛ превышает таковой при лимфоме Ходжкина. В России НХЛ составляют 2,55% от всех злокачественных опухолей; в 2002 г. выявлено 5532 новых случая. Стандартизованный показатель заболеваемости среди мужчин составил 8,2, а среди женщин - 7,2 на 100 000. Наиболее значимым фактором риска развития НХЛ является возраст: уровень заболеваемости в возрасте 15-20 лет более чем в 10 раз ниже по сравнению с возрастом старше 75 лет (эта особенность характерна для обоих полов). Только лимфобластные лимфомы/лейкемии и лимфома Беркитта развиваются в возрасте до 20 лет (при эндемическом варианте лимфомы Беркитта болеют преимущественно дети - пик заболеваемости в возрасте 5-8 лет). Основную часть больных НХЛ составляют лица старше 60 лет. В соответствии с современной классификацией ВОЗ (2001 г.) выделяется большое количество различных морфоиммунологических вариантов НХЛ. Однако частота встречаемости их весьма вариабельна. По данным мировой статистики, наиболее часто выявляется НХЛ В-клеточного происхождения (более 80%), а среди них - диффузная крупноклеточная (30,6%) и фолликулярная (22,1%). Другие варианты диагностируются значительно реже: НХЛ Т-клеточного происхождения составляют менее 20%, а периферические Т-клеточные - только 7%. Вариабельность клинического течения легла в основу нового деления НХЛ в зависимости от прогноза, основанного на сведениях о 5-летней выживаемости. Одним из вариантов индолентных НХЛ являются лимфомы маргинальной зоны. Первое упоминание о болезни относится к 1984-1986 гг., когда Albert и Sheibani описали так называемую моноцитоидную В-клеточную лимфому. Термин " лимфомы маргинальной зоны" впервые был использован в REAL-классификации 1994 г. В настоящее время установлено, что лимфомы маргинальной зоны возникают из клеток, являющихся опухолевым эквивалентом нормальных клеток маргинальной зоны, обнаруживаемых в лимфоидной ткани селезенки, слизистых оболочек (MALT) и, в меньшей степени, лимфатических узлах. Характерной особенностью нормальных клеток маргинальной зоны является их способность пролиферировать в ответ на тимуснезависимые и тимусзависимые антигены и отсутствие рециркуляции. При общности происхождения опухолевых клеток лимфомы маргинальной зоны имеют несколько клинических вариантов: 1) нодальные лимфомы маргинальной зоны - известны также как моноцитоидные В-клеточные лимфомы; 2) маргинальные лимфомы селезенки (с или без "villous" - ворсинчатых лимфоцитов) и 3) экстранодальная лимфома MALT-типа (мукозоассоциированная). Различия вариантов обусловлены исходным поражением разных органов и тканей и прогнозом. Только в последнее время доказано, что нодальный вариант и лимфома селезенки отличаются от MALT-лимфомы и между собой. Поэтому в классификации ВОЗ 2001 г. представлено 3 варианта лимфом маргинальной зоны. По данным анализа REAL-классификации, частота лимфом маргинальной зоны составляет 6,7%. Однако она неодинакова в различных регионах земного шара: например, в Японии - 11,5%, а в Великобритании - 6%. Из трех вариантов лимфомы маргинальной зоны наиболее часто встречаются MALTомы (50-70%). Лимфома маргинальной зоны характеризуется индолентным течением, 5-летняя выживаемость равна 80%. Болезнь развивается медленно, среднее время до терапии составляет около 3 лет. Клеточным источником происхождения при селезеночной форме маргинальной зоны является постгерминальная В-клетка неизвестной стадии дифференцировки, при нодальной форме - В-клетка маргинальной зоны фолликулов лимфатического узла, а при MALT-лимфоме - постгерминальная В-клетка маргинальной зоны. Опухоль инфильтрирует маргинальную зону и центральную часть фолликула лимфатического узла В-клетками маргинальной зоны (центроцитоподобные), моноцитоидными В-клетками и малыми В-лимфоцитами с добавлением разбросанных центробластов и клеток, напоминающих иммунобласт. Может наблюдаться плазмоклеточная дифференцировка и колонизация фолликулов. Поражение лимфатических узлов при диссеминации MALT-лимфомы трудно отличить от первичной нодальной лимфомы. Опухолевые клетки обычно экспрессируют поверхностные (реже цитоплазматические) иммуноглобулины (IgM, реже IgA и IgG), пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22 и 79а) при отсутствии экспрессии CD5, CD10, CD23 и циклина D1. В большинстве случаев экспрессируется BCL-2. Установлена вариабельность экспрессии CD43. Сложностью иммунофенотипической диагностики являются случаи с атипичным иммунофенотипом (присутствие CD5+ и CD23+ или экспрессия циклина D1). В этом случае дифференциальная диагностика проводится с мелкоклеточной лимфомой или лимфомой зоны мантии. Кроме того, в отличие от других В-зрелоклеточных НХЛ при лимфомах маргинальной зоны выявляется коэкспрессия моноцито/гистиоцитарного антигена CD11с. Основным отличием от реактивной моноцитоидной гиперплазии (например, при токсоплазмоидном лимфадените) является наличие поверхностных иммуноглобулинов (чаще IgM, иногда IgD+CD43-, как при спленическом варианте). Цитогенетические нарушения изучены мало. Наиболее часто наблюдается полная или частичная трисомия 3-й, реже - трисомия 18 и 12-й хромосом, структурная реаранжировка в 1q21 и 1р34. Характерная для экстранодальной MALTомы транслокация t(11;18) (q21; q21) не определяется при первичных нодальной и спленической лимфомах маргинальной зоны. Нередко выявляется делеция 17q, что, возможно, обусловливает повреждение гена CDK6 (циклинзависимая киназа 6). Самыми редкими находками являются трисомия 7-й хромосомы (возможный ген - MLT), изохромосома 17q и транслокация (11;14) (q13; q32). Нодальные лимфомы маргинальной зоны. Этот наиболее редкий и наименее благоприятный по прогнозу вариант составляет около 15% всех лимфом маргинальной зоны и около 2% от всех лимфоидных опухолей. Нодальные лимфомы маргинальной зоны были распознаны ранее: в Кильской классификации они упомянуты как "моноцитоидная В-клеточная лимфома", а в классификации Lukes и Collins - как "парафолликулярная В-клеточная лимфома". Многие характеристики нодальных лимфом изучены недостаточно. Заболевание выявляется в пожилом возрасте (на 6-й декаде жизни), несколько чаще у женщин. Наиболее часто первым и основным проявлением болезни является локальная (преимущественно увеличиваются шейные лимфатические узлы) или генерализованная лимфаденопатия. Общее состояние долго остается удовлетворительным, симптомы интоксикации редки, а поражение костного мозга встречается менее чем у половины больных. Недавно установлено, что риск развития нодальной НХЛ маргинальной зоны увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями типа синдрома Сьегрена и тиреоидита Хашимото [1]. Редкая встречаемость нодальной лимфомы маргинальной зоны объясняет отсутствие данных об особенностях лечебного подхода. Терапия осуществляется в соответствии с принципами лечения индолентных лимфом. Нечастое выявление болезни в локальных стадиях и возможность исходного поражения костного мозга объясняют нецелесообразность использования локальной лучевой терапии. Основным методом лечения II-III стадии является химиотерапия, но четкие показания не разработаны. У пожилых больных при отсутствии неблагоприятных факторов прогноза с успехом может быть применен лейкеран. Терапия молодых пациентов должна быть более интенсивной: химиотерапия с флударабином или схемы COP, CHOP. Редкость достижения длительных полных ремиссий является основанием для обсуждения вопроса об использовании высокодозной химиотерапии. Лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки Редко встречающаяся первичная лимфома маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС; 20% от лимфом маргинальной зоны и 3% от всех НХЛ) и недавно выделенная в самостоятельный вариант НХЛ не упоминалась ни в Кильской классификации, ни в Рабочей формулировке. Опухоль во многом (морфологические, иммунологические и генетические характеристики) схожа как с нодальной, так и с экстранодальной MALTомой, но имеет ряд особенностей. Заболевание чаще возникает в возрасте старше 50 лет. Основным проявлением болезни является спленомегалия, поражение крови и костного мозга без вовлечения периферических лимфатических узлов. Это является типичными клиническими проявлениями болезни, которые доминируют при дифференциальной диагностике с другими вариантами НХЛ. Следует подчеркнуть, что опухолевые изменения селезенки выявляются при этом варианте всегда, независимо от ее размеров, даже если установлено только поражение костного мозга. Если в крови выявляется более 20% ворсинчатых клеток, то речь идет о селезеночной форме лимфомы маргинальной зоны с ворсинчатыми лимфоцитами. Симптомы интоксикации возникают редко. У 1/3 больных может быть обнаружена моноклональная протеинемия, но значительная гипергаммаглобулинемия и повышенная вязкость крови редки. Моноклональная протеинемия требует дифференциальной диагностики с макроглобулинемией Вальденстрема - синдромом, который может сопровождать также лимфоплазмоцитарную лимфому и ХЛЛ/мелкоклеточную лимфому. Морфологически ЛМЗС свойственна нодулярная инфильтрация белой пульпы селезенки малыми лимфоцитами с вариабельной степенью вовлечения зоны красной пульпы. Могут выявляться "разбросанные" бластные клетки в зоне инфильтрации; иногда наблюдается плазмоклеточная дифференцировка опухолевых клеток (инфильтраты плазматических клеток присутствуют в центре фолликулов белой пульпы). Дифференциальный диагноз осуществляется с мелкоклеточными лимфомами/лейкемиями (ХЛЛ, волосатоклеточный лейкоз, фолликулярная лимфома), лимфомой зоны мантии, лимфоплазмоцитарной лимфомой. Нодулярный характер поражения костного мозга исключает волосатоклеточный лейкоз, но не другую патологию. Иммунофенотипически на поверхности опухолевых клеток выявляются иммуноглобулины (IgM и IgD); экспрессируются CD19, CD20, CD79a при отсутствии CD5, CD10, CD23, CD43 и CD103. Циклин D1 отсутствует. Отсутствие CD5 и CD10 позволяет исключить ХЛЛ и лимфому зоны мантии, а отсутствие CD10 - фолликулярную лимфому. Основными цитогенетическими особенностями являются: отсутствие t (11; 18) и реаранжировки Bcl-2, редкое обнаружение трисомии 3, делеция 7q21-32 встречается в 40% случаев. Однако не все просто в диагностике ЛМЗС. Особо следует выделить сложные с диагностической точки зрения ситуации, когда опухоль характеризуется либо атипичной морфологией, либо имеет атипичный иммунофенотип (CD5+), либо в ней присутствует t (11; 14). Основываться в этих случаях только на клинических характеристиках ненадежно, ибо тогда этот вариант будет устанавливаться много чаще, чем реально существует. На основании изучения молекулярного профиля и выделения 44 дискриминирующих генов показано, что дифференциально-диагностическое значение имеют продукты трех генов: L-selectin - для мелкоклеточной лимфомы, белок pAKT1 - для лимфомы маргинальной зоны селезенки и глутатион S-трансфераза (GSTpi) - для лимфомы мантийной зоны. Эти столь важные в диагностике продукты генов могут определяться методом иммуногистохимии. Накапливающийся опыт выполнения спленэктомии позволил по-новому оценить ее значимость и признать основным методом терапии. Спленэктомия выполняется обычно при нарастающем цитопеническом синдроме и выраженном дискомфорте, обусловленном большими размерами селезенки. Необходимо обратить особое внимание на то, что почти у половины больных она может быть единственным методом лечения. Это объясняется тем, что после спленэктомии не только ликвидируется цитопения и улучшается качество жизни, но и уменьшается опухолевая инфильтрация костного мозга (вплоть до полной нормализации). Наиболее стойким остается лимфоцитоз, который может долго сохраняться после спленэктомии. Наступившая ремиссия может быть весьма продолжительной. По данным B.Coiffier (2005 г.), необходимость в химиотерапии возникает при прогрессировании, в среднем через 8 лет. Чаще используются алкилаты, пуриновые аналоги, ритуксимаб в виде монотерапии. Наличие таких прогностически неблагоприятных показателей, как повышение уровня ЛДГ, увеличенное представительство в опухолевой ткани крупных клеток (более 20%), является показанием к использованию полихимиотерапии с антрациклинами. Трансформация ЛМЗС в агрессивную лимфому происходит редко, а в целом при лимфоме маргинальной зоны трансформация варьирует в широких пределах - 10-75% больных. MALT-лимфомы MALT-лимфома - это опухоль, развивающаяся из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid tissue), впервые была описана Isaacson и Wright в 1983 г. Только в 1994 г. MALT-лимфома включена в REAL-классификацию как самостоятельный морфологический вариант В-клеточных лимфом маргинальной зоны. В настоящее время основным постулатом в определении MALTом является факт их возникновения в экстранодальных органах, ассоциированных или не ассоциированных со слизистыми оболочками. MALT-лимфомы составляют около 7-8% всех НХЛ, будучи третьим по счету наиболее распространенным гистологическим вариантом (после диффузной крупноклеточной В-клеточной и фолликулярной лимфом) и является наиболее частой (50-70%) среди НХЛ маргинальной зоны. Высокая частота развития MALTом является следствием образования лимфоидной ткани в результате интенсивной иммунной стимуляции. Основной причиной развития MALT-лимфомы является накопление аутореактивной лимфоидной ткани вследствие аутоиммунного или хронического воспалительного процесса, как, например, при инфекции Helicobacter pylori в желудке, Campilobacter jejuni в двенадцатиперстной кишке, миоэпителиальном сиаладените (синдроме Сьегрена) в слюнных железах, тиреоидите Хашимото в щитовидной железе [1]. Наличие аутоиммунного процесса или инфекционного возбудителя ведет к затяжной активации Т- и В-клеток. Длительная постоянная стимуляция Т-клеток приводит к активации В-клеток со свойствами интенсивного многократного деления, в течение которого появляются поломки ДНК с последующим развитием лимфом. Опухолевые клетки обычно экспрессируют IgM (реже IgA или IgD), CD20, CD79а, при отсутствии экспрессии CD5, CD10, CD23 и слабо экспрессируют CD43+/- и CD11+/-. Кроме того, экспрессируются ассоциированные с клетками маргинальной зоны антигены CD21 и CD35. Строго специфических маркеров MALT-лимфомы нет. Наличие рестрикции легкой цепи иммуноглобулина важно для подтверждения клоновости процесса и дифференциальной диагностики с доброкачественной лимфоидной инфильтрацией (особенно при лимфоидном H. pylori-гастрите). Основными цитогенетическими нарушениями являются трисомия 3 (60%) и транслокация (11;18) (q21;q21)(25-50%). Часто встречающаяся t(11;18) (q21;q21) никогда не наблюдается при нодальной и селезеночной формах лимфомы маргинальной зоны. Никогда не наблюдается t(14;18) и t(11;14). Наличие t(11;18) позволяет отличить MALT-лимфому от ДККЛ. Клиническая особенность MALT-лимфом - их индолентное течение. Больные этими лимфомами обычно имеют хорошие результаты лечения и длительную безрецидивную и общую выживаемость. По мнению многих исследователей, причина этого заключается в том, что в отличие от своих нодальных эквивалентов экстранодальная MALT-лимфома реже подвержена диссеминации и длительно остается локализованной [2]. Но даже больные с первично-диссеминированной опухолью, которые составляют до 1/3 всех пациентов, имеют примерно такой же благоприятный прогноз, как и больные с локализованной болезнью. В большинстве случаев MALTома развивается у взрослых (средний возраст 61 год), несколько чаще у женщин (м/ж=1/1,2), но может встречаться в любом возрасте. Выявляется заболевание преимуществено в I-II стадии, поражение костного мозга наблюдается редко (20%) [3, 4]. Развитие MALTом в экстранодальных областях является их основной характеристикой. Однако частота поражения различных органов и тканей неодинакова: по данным B.Coiffier, наиболее часто в опухолевый процесс вовлекается желудок (34%), другие локализации MALTом встречаются реже: кожа, орбита - 10%, голова и шея - 11%, легкие - 9%, кишечник - 8%, щитовидная железа - 4%, молочная железа - 3%. Мы располагаем большим собственным опытом: за последние 20 лет (1983-2003 гг.) в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН наблюдали 305 больных экстранодальными лимфомами; медиана наблюдения составила 44 мес, разброс - 2-240 мес. Индолентные лимфомы составили 1/3 (35%), а среди них наиболее часто (31,5%) выявлены MALTомы. Поражение желудка превалировало - 38,7%. Характерной особенностью MALTом желудка является их антигенная зависимость от инфицирования слизистой оболочки желудка H. pylori - спиралевидной грамотрицательной бактерии, впервые выделенной из гастробиоптата австралийскими исследователями Warren и Marschall в 1983 г. H. pylori, возможно, наиболее частая хроническая бактериальная инфекция человека и в мировом масштабе превышает по распространенности вирус гепатита В. В 1994 г. при пересмотре Сиднейской системы - морфологической классификации гастрита - в качестве этиологического фактора как при неатрофическом, так и при атрофическом гастрите (помимо аутоиммунного) был указан H. pylori. Известно, что в норме в слизистой оболочке желудка лимфоидной ткани нет. Считается, что присутствие лимфоидной ткани в слизистой оболочке желудка патогномонично для H. pylori-инфекции. С другой стороны, еще в 1983 г. J.Drooks и соавт. указывали, что 60% лимфом желудка возникает на фоне хронических гастритов. Добавим к этому, что более чем в 90% MALTом определяется H. pylori [5], на основании чего многими исследователями предполагается патогенетическая взаимосвязь между H. pylori и MALTомой со следующей последовательностью развития событий: антигенный стимул H. pylori опосредуется лимфоцитами, возникает лимфоидная ткань с формированием фолликулов, затем - H. pylori-ассоциированный гастрит и на его фоне - лимфома MALT-типа низкой степени злокачественности. Известна ее склонность к распространению в основном на регионарные лимфатические узлы. Морфологически в своем классическом варианте опухоль представлена преимущественно центроцитоподобными клетками с расщепленными ядрами, комковатым хроматином и небольшим ободком светлой цитоплазмы (в норме они встречаются в пейеровых бляшках). Опухоль растет в виде широких "ободков" фолликулов, часто сливающихся между собой, иногда заселяющих фолликулы; инфильтраты расположены в собственной пластинке слизистой оболочки или в подслизистом слое. Как правило, присутствует значительное количество плазмоцитов. При преобладании в опухоли клеток типа малых лимфоцитов как цитологически, так и гистологически возникают трудности в дифференциальной диагностике с хроническим гастритом. Присутствие разного количества бластов на фоне диффузного роста мономорфного инфильтрата из клеток типа пролимфоцитов и сохранившихся центров размножения создает дополнительные сложности: должна быть проведена дифференциальная диагностика с лимфомой зоны мантии. Основным методом дифференциальной диагностики в этих случаях является иммунофенотипирование: наличие CD19, CD20, CD22, CD79а и отсутствие CD5, CD10 и CD23 характерно для MALTом. Ранее основным лечебным мероприятием при первичных лимфомах желудка было хирургическое вмешательство: выполнение радикальной операции с последующей лучевой или химиотерапией было стандартом. Мировой опыт хирургического лечения НХЛ желудка велик. Радикальные операции удается выполнить у подавляющего числа больных (>70%). В послеоперационном периоде осуществляется адъювантная химиотерапия (3-4 цикла) в соответствии с морфологическим вариантом опухоли. Следствием такого лечебного подхода являются хорошие отдаленные результаты: 10-летняя выживаемость превышает 70% (77%), а 15-летняя выживаемость равна 69% [6]. Наш собственный опыт подтверждает эти результаты, хочется особо подчеркнуть, что основная часть больных переживают этот срок без признаков болезни: безрецидивная выживаемость практически равна общей выживаемости, составляя 72% на 10-летний срок и 60% на 15 лет наблюдения. Подобные результаты убедили бы в целесообразности использования только хирургического лечения, если бы не изменения качества жизни больных после радикальных оперативных вмешательств (в частности, после гастрэктомии). Применение только хирургического лечения недостаточно (независимо от объема операции - резекция или гастрэктомия), необходима адъювантная послеоперационная терапия. В исследовании L`Amore продемонстрировано сокращение рецидивов при использовании послеоперационной лучевой терапии, а группа канадских исследователей применили при IA-IIA стадии радикальные гастрэктомии в сочетании с низкими дозами облучения (20-25 Гр) и констатировали 86% 10-летнюю безрецидивную выживаемость [7-9]. В последнюю декаду ХХ века были получены данные о том, что использование адекватной химиотерапии с последующей лучевой терапией обеспечивает такие же результаты [10, 11]. Именно это обусловило существующую тенденцию к расширению применения неоадъювантной химиотерапии [12]. Исключение составляют первичные MALTомы желудка при подтвержденной всеми методами обследования IЕ-стадии процесса. Высокая частота наличия H. pylori у этих больных (98%, по нашим данным) позволила считать, что у них терапия должна начинаться с эрадикации H. pylori; следствием стойкого исчезновения антигенной стимуляции является противоопухолевый эффект. В настоящее время накапливается опыт использования антибактериальной анти-H. pylori-терапии (омепразол, кларитромицин, амоксициллин) для лечения IЕ-стадии MALT-ом желудка: возможность достижения ПР констатирована более чем у 2/3 больных. Основной целью этого воздействия является эрадикация Н. pylori. Одним из наиболее распространенных вариантов лечения является применение 2-недельной схемы: омепразол (40 мг/день), амоксициллин (по 1 г 3 раза в день), кларитромицин (по 250 мг 3 раза в день) с последующим эндоскопическим контролем каждые 3 мес. Противоопухолевый эффект наступает постепенно после эрадикации инфекции Н.рylori, сроки наступления ремиссии варьируют в широких пределах от 3 до 28 мес. Тактика ведения этой категории больных продолжает быть предметом научных исследований. Мы также располагаем опытом лечения первичных MALT-ом желудка. С 1996 по 2003 г. нами прослежено 16 больных MALTомой желудка. Антихеликобактерная терапия (2-недельная схема) оказалась высокоэффективной - продолжительные ремиссии (ПР) достигнуты в 87% (доказаны клинически, эндоскопически, морфологически и иммунологически). Достигнутый полный эффект является стойким - длительность ПР равна 51 мес (медиана). Использование антибиотиков, направленных на эрадикацию H. pylori при MALTоме желудка, стало еще более обоснованным, когда Pinotti и соавт. (1997 г.) опубликовали сравнительные результаты эффективности различных методов терапии IE-стадии MALTом желудка. Отсутствие преимуществ хирургического лечения в этих клинических ситуациях было подтверждено Германской группой по изучению лимфом в 2001 г. Однако предметом исследований является возможность достижения молекулярной ремиссии у этих больных [7]. Интересны данные C.Montalban и соавт. (2005 г.): при возможности достижения гистологически доказанной ПР у большинства больных (90%) молекулярная ремиссия констатируется далеко не у всех. При длительном наблюдении за 24 больными авторами выявлено, что у 80% пациентов может в течение нескольких лет выявляться резидуальная болезнь (персистирование клеток, моноклональных по IgVh), но лишь в 6% случаев из них развивается рецидив болезни [13]. Это означает, что лечение первичных MALTом желудка с применением антихеликобактерных препаратов - это терапия, осуществленная всего за 10-14 дней, но требующая в последующем взвешенного динамического наблюдения и корректной оценки происходящих изменений. Не разработаны лечебные подходы при невозможности достижения эрадикациии H. pylori. Рандомизированных исследований нет, но начато несколько перспективных исследований для оценки монохимиотерапии (лейкеран, флударабин), локальной лучевой терапии или применения ритуксимаба (мабтера). Наш опыт применения мабтеры в монорежиме при индолентных НХЛ оценен у 67 больных: при рецидивах и рефрактерном течении общая эффективность составила 64% (частота ПР - 18%). У первичных больных нами апробировано использование R-COP (ритуксимаб + СОР) у 15 больных: сравнение R-COP со стандартной схемой СОР продемонстрировало преимущество добавления ритуксимаба: при схожей общей эффективности (95% при применении СОР и 100% при R-COP) частота ПР была отчетливо выше при терапии R-COP (87,5% по сравнению с 65%). Хочется подчеркнуть, что 2/3 циклов (71%) осуществлялось в амбулаторных условиях. Интересен анализ зависимости наступления ПР от количества индукционных циклов: при R-COP уже после 4 циклов у половины больных достигнута ПР (при СОР - только в 31%). Безопасность использования схемы R-COP не вызывает сомнений. Лишь в 2002 г. Международной группой по изучению экстранодальных лимфом приведены сведения о 180 больных с внежелудочными экстранодальными MALTомами [14]. В исследовании обобщены основные клинические характеристики: средний возраст 59 лет, преобладание женщин (62%), общее состояние остается удовлетворительным у подавляющего числа пациентов (96%). В момент диагностики присутствуют признаки благоприятного прогноза: I стадия - 64%, отсутствие В-симптомов - 97%, у 2/3 не повышен уровень ЛДГ, выявляется поражение только одной зоны (77%) при отсутствии нодального поражения (86%), МПИ=0-1 у 81%, костный мозг не вовлечен у 86% больных. В исследовании наиболее часто выявлены MALTомы слюнных желез (26%), кожи (12%), конъюнктивы (10%), легких (8%), орбиты и глоточного кольца Вальдейера (по 7%). Использовались различные лечебные подходы на основе лечения индолентных лимфом, и у большинства пациентов удалось добиться ПР (77%). Общая 5-летняя выживаемость достигла 90%, а 5-летняя безрецидивная выживаемость - 60%. Более благоприятные отдаленные результаты получены при MALTоме конъюнктивы, щитовидной и слюнных желез и легких. Таким образом, для экстранодальных внежелудочных MALT-ом терапевтическая тактика не определена. По данным A.Conconi (2003 г.), ритуксимаб может рассматриваться как перспективный препарат: при общей эффективности 73% частота ПР равна 43% [15]. Особым клиническим вариантом MALT-ом тонкой кишки является IPSID - иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки. Ранее для обозначения этой лимфомы использовали термины "болезнь тяжелых альфа-цепей" или "средиземноморская лимфома" [16]. Предполагается, что в основе заболевания лежит хроническая инфекция [17]. Опухоли присущи основные молекулярно-биологические характеристики MALTом, но в отличие от MALT при IPSID часто встречающаяся плазмоцитарная дифференцировка опухолевых клеток сопровождается выявлением в крови аберрантных тяжелых альфа-цепей [18-20]. Опухолевые клетки (как маргинальной зоны, так и плазматические) экспрессируют тяжелые альфа-цепи (без легких цепей). Ведущими клиническими симптомами болезни являются нарушение всасывания в тонкой кишке ("malabsorption syndrom") и стойкая диарея, что приводит к резкой потере массы тела, значительному ухудшению общего состояния и низкой переносимости стандартной химиотерапии [21]. Заболевание встречается преимущественно в странах Среднего Востока, на севере Африки, в Центральной Америке, поражая чаще мужчин на 2-3-й декаде жизни. Опухолевая инфильтрация распространяется по всей протяженности тонкой кишки с максимальным поражением двенадцатиперстной и подвздошной кишки. Патогенез остается неизвестным; предполагается, что в основе лежит гиперпролиферация тяжелых цепей IgА [21]. Прогноз неблагоприятный, 5-летняя выживаемость не выше 20%. Лучевая терапия малоэффективна. Хирургическое лечение также не является успешным за счет обширности поражения кишечника. Однако при резектабельных I и II стадиях болезни результаты лечения лучше: 5-летняя выживаемость равна 40-47% по сравнению с 0-25% у больных со II стадией и нерезектабельными опухолями [18]. Использование химиотерапии (схемы, применяемые как при индолентных, так и агрессивных НХЛ) мало результативно. Перспективным представляется применение антибактериальных препаратов тетрациклиновой группы, однако редкость патологии и небольшой мировой опыт не позволяют рекомендовать это как разработанную схему лечения [22].

References

  1. Hyjek E, Isaacsjn P. Hum Pathol 1988; 19: 1315-26.
  2. Isaacson P. Ann Oncol 1995; 319-20.
  3. Armitage J.O, Weisenburger D.D.J. Clin Oncol J 1998; 16: 2780-95.
  4. Thieblemont C, Berger F, Dumontet C et al. Blood 2000; 95: 802-6.
  5. Wotherspoon A.C, Doglioni C, Isaacson P.G. Histopathology 1992; 20: 29.
  6. Bernard S.M, Cartwright R.A, Bird C.C et al. Leuk Res 1984; 8: 681.
  7. Gospodarowicz M, Bush R, Brown T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 3-9.
  8. Gospodarowicz M, Sutcliffe S.B, Clark R.M et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 1351-5.
  9. Gospodarowicz M, Pintille M, Tsang R et al. Recent Result Cancer Res 2000; 156: 108-15.
  10. Thirlby R.C. Oncology 1993; 7: 29-32.
  11. Sano T. Recent Results Cancer Res 2000; 156: 104-7.
  12. Maor M.H, Velasquez W.S, Fuller L.M et al. J Clin Oncolog 1990; 8: 266.
  13. Montalban C, Santon A, Redondo C et al. An Oncology 2005; 16 (9): 1539-45.
  14. Zucca E, Conconi A, Gospodarowicz M, Cavalli F et al. Blood 2002; 94: 4214-21.
  15. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C, Ferreri A.J et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2003 Oct 15; 102 (8): 2741-5. Epub 2003 Jul 3.
  16. Khojasteh A, Haghshenass M. N Engl J Med 1983; 308: 1401.
  17. Price S.K. Histopathology 1990; 17: 7-17.
  18. Ben Ayed F, Halphen M, Najjar T et al. Cancer 1989; 63: 1251-6.
  19. Isaacson P.G, Matutes E, Burke M et al. Am J Surg Pathol 1989; 13: 1023-33.
  20. Isaacson P.G, Hum Pathol 1994; 25: 1020-9.
  21. Salem P.A, Nassas V.H, Shahid M.J et al. Cancer 1977; 40: 2941.
  22. Peng H. An Oncol 1999; 10 (suppl. 3): abs. 018.

Statistics

Views

Abstract - 159

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies