Otkrytaya mnogotsentrovaya programma po otsenke effektivnosti i bezopasnosti kombinirovannoy terapii myustoforanom, tsisplatinom, tamoksifenom patsientov s disseminirovannoy zlokachestvennoy melanomoy

Full Text

Введение Меланома кожи составляет только 4% от всех опухолей кожи, но на ее долю приходится от 65 до 79% всех летальных исходов. За последние 40 лет заболеваемость меланомой кожи в мире возросла примерно в 3 раза. В России за последние 15 лет заболеваемость меланомой кожи возросла на 70%. По данным C.Balch и соавт. (1997 г.), к моменту диагностирования заболевания в 25% наблюдений уже имеются метастазы. В этой группе у 2/3 больных степень распространения заболевания ограничена метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов или наличием транзиторных метастазов, но у 1/3 пациентов выявляют отдаленные метастазы, причем на этапе диссеминации вероятность метастатического поражения головного мозга достигает 45%. Наличие отдаленных метастазов меланомы кожи ассоциируется с плохим прогнозом и во многом определяется общим статусом пациента, локализацией и числом метастазов. Медиана продолжительности жизни этой категории больных колеблется от 4 до 9 мес при 5-летней выживаемости менее 5%. Радикальное хирургическое лечение при диссеминированной меланоме кожи (ДМК) возможно лишь в редких случаях, а лучевая терапия используется только с паллиативной целью. В качестве средств лекарственной терапии ДМК в клинических исследованиях ранее были оценены представители практически всех групп цитостатиков, назначаемых как в монорежиме, так и в комбинациях. В большинстве клинических исследований в качестве эталона для сравнения эффективности и токсичности новых препаратов служит дакарбазин. Использование дакарбазина в первой линии химиотерапии в монорежиме позволяет получить объективные ответы не более чем в 11-25% наблюдений, с медианой выживаемости от 4,5 до 6 мес. При назначении препарата в комбинации с другими цитостатиками частота объективных ответов не превышает 20-31%. Однако анализ результатов проведенных ранее клинических исследований III фазы показывает, что по показателям эффективности ни один из режимов комбинированной химиотерапии не превосходит дакарбазин. В сложившейся ситуации появление новых препаратов для лечения ДМК вызывает особый интерес. За последние десятилетия только два цитостатика для лечения ДМК привлекают внимание исследователей: фотемустин - представитель производных нитрозомочевины и темозоламид - аналог дакарбазина для приема внутрь. В клинических исследованиях при сравнительной оценке темозоламида и дакарбазина у больных ДМК преимуществ использования темозоламида по показателям эффективности и переносимости не установлено. Другой цитостатик - фотемустин благодаря наличию в молекуле специфических радикалов (фосфаланиновый вектор и остаток хлорэтила) обладает высокой липофильностью и способностью проникать в опухолевые клетки, что обеспечивает эффективность препарата при различной локализации опухолевых очагов, в том числе и при церебральных метастазах. В рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы при сравнительной оценке фотемустина и дакарбазина показано преимущество фотемустина по показателям частоты объективных ответов и времени до развития метастазов в головном мозге. При этом исследователями отмечено, что фотемустин хорошо переносится больными, а наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами цитостатика являются гематологические осложнения. Тем не менее лишь у небольшого числа больных с помощью лекарственных методов терапии удается добиться стойкой полной регрессии опухолевых очагов, продолжительность которых в 1,4-3% случаев может превысить 5-летний рубеж, хотя в ряде наблюдений 5-летняя выживаемость больных, леченых с эффектом, может достигать 33-47%. Таким образом, роль полихимиотерапии в лечении ДМК остается неясной, что обусловливает необходимость оценки эффективности и переносимости новых режимов лекарственной терапии с включением наиболее активных при терапии меланомы цитостатиков, к которым, безусловно, относится фотемустин. Материалы и методы Настоящее исследование предпринято с целью оценки эффективности и переносимости режима комбинированной химиотерапии, предусматривающего использование фотемустина и цисплатина в комбинации с тамоксифеном у больных ДМК без метастазов в головном мозге (см. рисунок). Помимо основной задачи исследования - оценки частоты и характера лечебных эффектов - определяли такие показатели, как время до прогрессирования, продолжительность лечебных эффектов, частоту и время до развития метастазов в головном мозге, продолжительность жизни и общую выживаемость больных. Оценка безопасности терапии предусматривала исследование характера, частоты и степени выраженности побочных эффектов химиотерапии. В исследование включали больных в возрасте от 18 до 70 лет с морфологически (гистологически и/или цитологически) верифицированным диагнозом ДМК: с метастазами в региональных лимфатических узлах, не подлежащими радикальному хирургическому лечению (III стадия), или с отдаленными метастазами (IV стадия), ранее не получавших химиотерапии и(или) лучевой терапии. Все пациенты, включенные в исследование, имели нормальные гематологические (гемоглобин более 10 г/дл; абсолютное число нейтрофилов более 2,0 × 109/л; тромбоцитов более 100,0 × 109/л) и биохимические (билирубин, трансаминазы, креатинин ≤1,5 × верхняя граница нормы) показатели и возможность амбулаторного проведения внутривенных инфузий цитостатиков. Общее состояние, оцениваемое по шкале Карновского, у всех больных, принимавших участие в исследовании, было более 60%. Никто из пациентов ранее не получал лекарственной терапии (допускалось проведение биотерапии с адъювантной целью, при условии ее завершения более чем за 4 нед до начала химиотерапии). В исследование не включали больных меланомой кожи с метастазами в головном мозге, с изолированными метастазами в костях, тяжелой сопутствующей патологией (в том числе нарушением функции печени и почек, неконтролируемой сердечной недостаточностью, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения), а также нарушением слуха или полиневритом. Наличие инфекционных заболеваний, неадекватная контрацепция у больных репродуктивного возраста, беременность или кормление грудью являлись критериями исключения из исследования. К другим критериям исключения относили невозможность проведения клинического и лабораторного наблюдения за больным в процессе терапии, наличие в анамнезе и/или в настоящее время других опухолей, за исключением адекватно леченного рака кожи и рака шейки матки in situ. Пациенты с меланомой глаза или меланомой слизистых оболочек не принимали участия в исследовании. Во время лечения больных не использовали других видов химиотерапии, иммунотерапии, препаратов, стимулирующих гемопоэз. При проведении химиотерапии допускали назначение антиэметиков для профилактики тошноты и рвоты. Всех пациентов информировали о цели и задачах исследования, возможных рисках и преимуществах участия в нем. На основании полученной информации все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Методика лечения Все пациенты получали режим химиотерапии, предусматривающий введение фотемустина и цисплатина. Фотемустин (Мюстофоран, "Servier Laboratories", France) в дозе 100 мг/м2 вводили внутривенно в виде 60-минутной инфузии в 1, 8 и 15-й день в течение последовательных 3 нед. Цисплатин в дозе 50 мг/м2 назначали в виде инфузии в 3 и 10-й день с адекватной пре- и постгидратацией (индукционный цикл терапии). Одновременно, начиная с 1-го дня терапии, все пациенты ежедневно получали тамоксифен в дозе 40 мг/сут. После завершения индукционного цикла химиотерапии пациент продолжал прием тамоксифена в той же дозе. Спустя 4 нед после завершения индукционного цикла химиотерапии оценивали лечебные эффекты. В случае достижения объективного ответа или стабилизации заболевания лечение продолжали в поддерживающем режиме, который предусматривал введение фотемустина в дозе 100 мг/м2 1 раз в 3 нед в 1-й день и цисплатина в дозе 80 мг/м2 в 3-й день каждые 4 нед. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или развития нежелательных побочных эффектов, требующих прекращения терапии. В случае развития побочных эффектов, препятствующих проведению терапии в полной дозе, осуществляли редукцию доз цитостатиков или увеличивали интервал между их введениями. Задержка введения цитостатиков более чем на 2 нед, или развитие токсичности 3-4-й степени, за исключением алопеции или тошноты, служили основанием для прекращения терапии. Основаниями прекращения терапии служили также отказ пациента от участия в исследовании, несоблюдение условий исследования пациентом, беременность или прекращение применения адекватных методов контрацепции (для пациенток репродуктивного возраста). Для оценки опухолевых очагов использовали компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), рентгенографию, ультразвуковое исследование (УЗИ). Исходную оценку опухолевых очагов выполняли не позднее чем за 21 день до начала химиотерапии. Оценку объективного эффекта проводили в соответствии с критериями RECIST. Эффект терапии оценивали после завершения индукционного цикла терапии, затем - по завершении третьего, пятого и седьмого циклов поддерживающей терапии, далее - у пациентов с полным и частичным регрессом опухолевых очагов или стабилизацией каждые 2 мес до прогрессирования заболевания. Непосредственный эффект терапии оценивали в зависимости от степени регресса опухолевых очагов. Под полной регрессией (ПР) понимали полное исчезновение всех опухолевых очагов при двух последовательных исследованиях (КТ или МРТ). К частичной регрессии (ЧР) относили случаи уменьшения целевых опухолевых очагов не менее чем на 50% суммы всех наибольших диаметров целевых очагов, принимая за точку отсчета исходное измерение. Прогрессирование заболевания (Пр) констатировали при увеличении целевых очагов не менее чем на 20% суммы всех наибольших диаметров либо появлении новых очагов. Стабилизацию заболевания регистрировали при недостаточном уменьшении опухолевых очагов, чтобы соответствовать критериям частичной регрессии и недостаточном увеличении, чтобы соответствовать критериям прогрессирования. Нецелевые очаги оценивали соответственно как ПР - полное исчезновение всех нецелевых очагов, неполную регрессию/стабилизацию - персистирование одного или более нецелевых очагов. Пр - появление одного или более новых очагов и/или несомненное прогрессирование существующих нецелевых очагов. Для подтверждения ПР или ЧР опухолевых очагов изменения в их размерах подтверждали повторным измерением, проведенным с интервалом не менее 4 нед. Стабилизацию заболевания констатировали при сохранении размеров опухолевых очагов по крайней мере в течение минимального периода в 6 нед после начала химиотерапии. Продолжительность регрессии измеряли со времени первой документированной даты ПР или ЧР и до первой даты, когда было объективно зарегистрировано прогрессирование или рецидив. Время до прогрессирования рассчитывали как период от начала терапии и до того момента, когда удовлетворяются критерии прогрессирования. Для оценки продолжительности жизни больных наблюдение за пациентами, включая пациентов, выбывших из исследования в связи с Пр, и пациентов, у которых прогрессирование болезни развилось после завершения исследования, выполняли каждые 4 мес как минимум 2 года. Мониторинг безопасности лечения осуществляли на основании учета частоты и степени выраженности побочных эффектов, которые оценивали в соответствии с критериями токсичности NCICT (Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events v.3.0; June 10, 2003). Другими критериями безопасности лекарственного лечения служили измерение массы тела и жизненно важных показателей, оценка результатов исследования гематологических и биохимических показателей, данные электрокардиографии и т.д. Все клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей наблюдали до момента их разрешения либо возвращения к исходному уровню. Результаты Исследование проведено в четырех исследовательских центрах России (СПбМАПО; НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург; РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; МНИОИ им. Герцена, Москва). С февраля 1998 по октябрь 2003 г. в исследование включены 28 больных (19 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 31 года до 80 лет с ДМК и метастазами различной локализации. Диагноз меланомы кожи был верифицирован морфологически во всех наблюдениях. Гистологическое исследование было выполнено в 25 (89,3%) случаях, цитологическое - в 3 случаях. В преобладающем большинстве наблюдений первичная опухоль локализовалась на коже туловища - 14 (50 %), реже - на коже конечностей - 6 (21,4%) и головы - 3 (10,7%). В 5 (17,9%) наблюдениях установить локализацию первичной опухоли не удалось. Большинству пациентов, включенных в исследование, ранее было выполнено хирургическое лечение - 24 (85,7%). В послеоперационном периоде в 3 (10,7%) наблюдениях с адъювантной целью назначали иммунотерапию интроном и в 2 (7,1%) наблюдениях - биохимиотерапию (один цикл дакарбазина с последующим введением интрона). Медиана продолжительности безрецидивного периода в группе больных, подвергавшихся хирургическому лечению, составила 15,9 (1,5-77,5) мес. Никто из пациентов ранее не получал лучевой терапии. Химиотерапия фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном проведена в 4 наблюдениях по поводу первично-диссеминированной формы меланомы кожи, в 2 наблюдениях - по поводу локального рецидива, не подлежащего хирургическому лечению, в остальных наблюдениях имели место отдаленные метастазы или метастазы в регионарных лимфатических узлах и коже, не подлежащие хирургическому лечению. Преобладающей локализацией метастазов у пациентов, включенных в исследование, были мягкие ткани и кожа - 23 (82,2%). Висцеральные поражения: метастазы в легких и печени выявлены в 6 (21,4%) и 5 (17,9%) наблюдениях соответственно. Примерно у каждого третьего пациента было выявлено более чем две локализации опухолевых очагов. Оценка лечебных эффектов была возможна в 27 наблюдениях, поскольку с одним из пациентов из-за переезда в другой город была утеряна связь. Лечебные эффекты химиотерапии фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном у больных ДМК оценены в соответствии с критериями RECIST после завершения индукционного цикла терапии. К моменту завершения индукционного цикла терапии ПР опухолевых очагов достигнут в 1 (3,7%) наблюдении у пациента с поражением кожи и мягких тканей, ЧР зарегистрирован в 4 (14,8%) наблюдениях. Таким образом, частота объективных ответов составила 18,5%. Стабилизация заболевания длительностью более 6 нед зарегистрирована еще у 10 (37%) больных диссеминированной меланомой. Таким образом, лечебный эффект был достигнут у 15 (55,5%) из 27 больных. Объективные ответы зарегистрированы при метастазах меланомы кожи различной локализации. Анализ частоты лечебных эффектов химиотерапии мюстофораном и цисплатином с одновременным приемом тамоксифена при различной локализации опухолевых очагов позволил установить возможность достижения объективного ответа как при поражении мягких тканей и кожи, так и при висцеральных поражениях. При метастазах в коже, мягких тканях и периферических лимфатических узлах ПР и ЧР опухолевых очагов зарегистрированы в 5 (21,8%) из 23 наблюдений, а с учетом стабилизации - в 20 (87%) случаях. ЧР метастазов в легких отмечен у 2 (33,3%) из 5 пациентов, при метастазах в печени Ст заболевания достигнута в 2 (40%) из 5 наблюдений. Однако ни в одном наблюдении у больных с метастазами меланомы кожи в надпочечниках лечебного эффекта не получено. При наблюдении за пациентами, включенными в исследование и не имевшими метастазов в головном мозге к моменту начала терапии, Пр с метастазами в головном мозге зарегистрировано в 2 (7,1%) из 28 наблюдений. В 1 наблюдении метастазы в головном мозге были диагностированы спустя 12 мес после начала терапии, причем лечебный эффект (ЧР) в отношении ранее выявленных метастазов в легких и лимфатических узлах сохранялся. Во втором наблюдении метастазы в головном мозге выявлены спустя 6 мес после начала терапии. Первый из упомянутых пациентов к моменту завершения анализа результатов исследования был жив, второй умер от прогрессирования заболевания. В остальных 26 наблюдениях при длительности наблюдения за пациентами, превышающей 2 года, метастазов в головном мозге не выявлено. К моменту завершения поддерживающих циклов химиотерапии частота объективных ответов не возросла, составив 18,5%. Медиана времени до прогрессирования у пациентов, получавших химиотерапию фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном, составила 5,2 (1,5-36+) мес. Медиана продолжительности лечебного эффекта - 5,5 (3-26+) мес. К моменту анализа результатов исследования медиана выживаемости больных, получавших химиотерапию фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном, составила 7,5 мес (2-26+), при этом медиана продолжительности жизни с момента постановки диагноза - 50,2 (10-75+) мес. Более 3 лет живы 7 пациентов, в том числе 2 без признаков прогрессирования заболевания. Побочные эффекты Анализ безопасности и переносимости терапии проведен у всех пациентов, включенных в исследование. Субъективно больные хорошо переносили терапию. Индукционная терапия фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном проведена в полном объеме всем 28 (100%) больным. В 4 наблюдениях при проведении индукционного цикла химиотерапии потребовалась редукция доз цитостатиков или увеличение интервала между их введением. Поддерживающие циклы химиотерапии проведены у 20 (71,4%) из 28 больных, в среднем по 3 (1-4) цикла. В поддерживающем режиме в 1 (3,6%) наблюдении осуществлено 4 введения цитостатиков, в 8 (28,6%) - 3, в 5 (17,9%) наблюдениях - 2, в 6 (21,4%) - 1. Причинами, по которым больным не проводили поддерживающие циклы химиотерапии, были Пр после индукционного цикла терапии и отказ пациента (1 наблюдение). В процессе проведения поддерживающих циклов терапии снижение доз и (или) увеличение интервалов между введением цитостатиков из-за развития гематологических осложнений потребовалось в 10 (3,6%) наблюдениях. Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном была гематологическая токсичность, регистрируемая как при проведении индукционного, так и поддерживающих циклов терапии. Нейтропения 3-4-й степени зарегистрирована в 4 (14,3%) наблюдениях при проведении индукционного цикла терапии и в 5 (17,9%) наблюдениях при проведении поддерживающей терапии. Случаев развития фебрильной нейтропении не зарегистрировано. Тромбоцитопения 3-4-й степени зарегистрирована только при проведении поддерживающих циклов терапии - в 3 (10,7%) наблюдениях. Анемия 3-й степени отмечена у 1 пациента. Гематологические осложнения были обратимы и не требовали прекращения химиотерапии. Наиболее частым видом негематологической токсичности при химиотерапии фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном были тошнота 1-2-й степени, наблюдавшаяся у 6 (21,4%) пациентов, и астения 1-2-й степени, отмеченная в 5 (17,9%) наблюдениях. В 6 (21,4%) случаях было зарегистрировано бессимптомное повышение уровня трансаминаз, не препятствующее продолжению лечения. В 1 наблюдении химиотерапия была прекращена из-за стойкого повышения уровня креатинина в сыворотке крови и в 1 наблюдении из-за развития острой задержки мочи. Оценку качества жизни в исследовании не предусматривали и не проводили. К моменту анализа данных исследования живы 7 (25%) пациентов, в том числе 2 без признаков прогрессирования, умерли - 20 (71,4%) больных, контакт утерян с 1 (3,6%) пациентом. Во всех случаях причиной смерти больных было Пр. Обсуждение Несмотря на негативные результаты ряда рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность монотерапии дакарбазином и комбинаций на его основе, многие исследователи все же предпочитают использовать многокомпонентные режимы, стараясь задействовать весь спектр активных при ДМК цитостатиков. В рандомизированном исследовании при сравнительной оценке Дартмутского режима (дакарбазин, BCNU, цисплатин, тамоксифен) и монотерапии дакарбазином DTIC частота объективных ответов при использовании режима комбинированной химиотерапии составила 18,5%, в то время как при назначении дакарбазина в монорежиме - 10,2% (p=0,09). Однако при этом не было установлено преимуществ по показателям выживаемости. В этом аспекте целесообразна оценка эффективности и переносимости комбинированных режимов терапии с включением нового, активного при ДМК цитостатика - фотемустина. В многоцентровое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности химиотерапии первой линии фотемустином и цисплатином в комбинации с тамоксифеном были включены 28 больных ДМК с метастазами различной локализации. Анализ результатов исследования позволил установить, что частота объективных ответов при использовании в химиотерапии первой линии фотемустина с цисплатином в комбинации с тамоксифеном составляет 18,5%, в то время как при назначении фотемустина или дакарбазина в монорежиме - 15,2 и 6,8% соответственно. В настоящем исследовании клинически значимый лечебный эффект, с учетом стабилизации заболевания, достигнут в 55,5% наблюдений. Полученная в настоящем исследовании частота объективных ответов схожа с аналогичным показателем, ранее сообщавшимся для пациентов с ДМК, получавших Дартмутский режим в условиях рандомизированного исследования. К сожалению, ПР опухолевых очагов при проведении комбинированной химиотерапии достигается редко. Следует отметить, что ПР метастазов в настоящем исследовании зарегистрирован только в 1 (3,7%) наблюдении после завершения индукционного цикла терапии. Ранее сообщалось, что при использовании фотемустина в монорежиме ПР опухолевых очагов достигнут позднее, при проведении поддерживающих циклов. Что касается эффективности цитостатиков при метастазах различной локализации, то эффективность фотемустина в комбинации с цисплатином и тамоксифеном при метастазах в мягкие ткани и лимфатические узлы по результатам настоящего исследования оказалась выше, чем при назначении цитостатика в монорежиме - 21,8 и 15,9% соответственно. Аналогичная закономерность отмечена и при лечении пациентов с висцеральными метастазами - 33,3-40 и 12,1% соответственно. Можно полагать, что различия в частоте объективных ответов, полученные в настоящем исследовании и исследовании M.Avril и соавт. (2004 г.), могут быть обусловлены более тяжелым контингентом больных. В исследовании M.Avril и соавт. принимали участие пациенты с преимущественно висцеральной локализацией метастазов (86%), в том числе с метастазами в головном мозге (19%), а, как известно, висцеральная локализация метастазов является неблагоприятным прогностическим фактором. При анализе ранее опубликованных результатов двух относительно крупных исследований можно обратить внимание на одинаковую частоту объективных эффектов при использовании фотемустина в монорежиме (24%) и в комбинации с детисеном (27%). Причем частота объективных ответов при метастазах ДМК в головном мозге также была схожей (25 и 26%), что убедительно свидетельствует о противоопухолевой активности фотемустина у этой категории больных, поскольку именно фотемустин обладает способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. В то же время монохимиотерапия фотемустином и комбинация фотемустина и дакарбазина оказались равноэффективны в отношении метастазов других локализаций. В настоящем исследовании среди пациентов, не имевших метастазов в головном мозге к моменту начала терапии, в последующем только у 2 больных выявлены метастазы в головном мозге. Время до развития метастазов в головном мозге составило 12 и 6 мес. В другом исследовании эффективность комбинации фотемустин, дакарбазин, цисплатин и интерферон достигла 38%. Хотя медиана общей выживаемости оказалась непродолжительной, в 7% наблюдений длительность ПР опухолевых очагов превысила 3 года. Токсичность вышеуказанной комбинации оказалась достаточно высокой. Но, что особенно важно, ни у одного больного, ответившего на лечение, в дальнейшем не зарегистрировали метастазов в головном мозге. Хотя по данным других авторов, частота метастазов данной локализации среди пациентов, с эффектом получавших химиотерапию дакарбазином, может приближаться к 60%. Полученные данные косвенно свидетельствуют о возможности увеличения времени до метастазирования в головной мозг у пациентов ДМК, получающих химиотерапию фотемустином. В настоящем исследовании не зарегистрировано летальных исходов, обусловленных развитием токсических реакций. Наиболее часто регистрировали гематологические осложнения (за исключением анемии). Нейтропения и тромбоцитопения зарегистрированы в 14,3 и 10,7% наблюдений соответственно, реже, чем сообщалось в других исследованиях при химиотерапии фотемустином. Частота развития негематологических осложнений: тошноты и рвоты 1-2-й степени была невысока (21,4%), но следует учитывать, что в 90% случаев с профилактической целью пациентам назначали антиэметики. В 2 наблюдениях отмечена почечная токсичность, которая не зарегистрирована при использовании монохимиотерапии фотемустином. Случаев тяжелой гепатотоксичности, о которых сообщалось ранее при проведении монотерапии дакарбазином, в исследовании не наблюдали. Таким образом, сравнительный анализ результатов настоящего исследования позволяет говорить о хорошей переносимости исследуемого режима терапии. Заключение В многоцентровом нерандомизированном исследовании установлено, что использование фотемустина с цисплатином в комбинации с тамоксифеном в качестве химиотерапии первой линии у больных ДМК позволяет получить объективные ответы в 18,5% и клинически значимый лечебный эффект в 55,5% наблюдений. Включение в комбинированные режимы химиотерапии первой линии фотемустина позволяет увеличить период времени до развития метастазов в головном мозге у больных ДМК. Частота побочных эффектов при назначении фотемустина и цисплатина в комбинации с тамоксифеном невысока, что позволяет проводить терапию в амбулаторных условиях.

About the authors

M M Konstantinova

M L Gershanovich

M A Akimov

D A Nosov

N V Bogdanova

References

Supplementary files