Primenenie eritropoetina posle vysokodoznoy khimioterapii s transplantatsiey autologichnykh gemopoeticheskikh kletok

Full Text

Как показывают данные онкологических регистров и проспективных исследований, каждый третий больной со злокачественными новообразованиями уже на момент постановки диагноза страдает от анемии [1], а проведение химиотерапии значительно увеличивает долю больных с выраженным снижением уровня гемоглобина в крови [2]. В еще большей мере способна повреждать нормальный эритропоэз высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток [3]. Этот метод с высокой эффективностью применяется при лечении целого ряда прогностически неблагоприятных опухолей, однако обладает значимой токсичностью. Развитие анемии ухудшает качество жизни больных и зачастую требует проведения заместительных гемотрансфузий. Анемия в нормальных условиях способствует увеличению выработки эндогенного эритропоэтина, который стимулирует эритропоэз за счет активации деления и предотвращения апоптоза поздних наиболее интенсивно пролиферирующих предшественников эритропоэза [4]. Однако у большинства больных, получающих интенсивную химиотерапию, выброс эндогенного эритропоэтина оказывается недостаточным для коррекции анемии. Это обусловлено целым рядом факторов: поражением костного мозга цитостатиками, высоким уровнем провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин-1), способствующих торможению эритропоэза и повреждающих эритроциты, и др. [5]. В таких случаях эффективный эритропоэз требует дополнительного назначения рекомбинантного эритропоэтина извне. Наибольший эффект от назначения эритропоэтина можно ожидать в тех случаях, когда имеет место относительная или абсолютная его недостаточность, т.е. анемия обусловлена дефицитом эндогенного эритропоэтина. Вторым важным условием эффективности препарата является наличие достаточного количества клеток-мишеней (поздних эритроидных предшественников), которые в ближайшее время после высокодозной химиотерапии в большинстве случаев необратимо повреждены цитостатиками. Во многих работах по применению эритропоэтина после трансплантации аутологичного [6, 7] или аллогенного [8] костного мозга эритропоэтин вводили, начиная с первого дня от трансплантации стволовых клеток, и продолжали введение 1-2 мес. В большинстве этих работ отмечено значительное увеличение содержания ретикулоцитов крови с некоторым ростом гемоглобина без существенного снижения потребности в заместительных гемотрансфузиях. В этих работах не учитывалась естественная динамика эндогенного эритропоэтина, хотя были получены практические наблюдения, свидетельствующие о значительно большем эффекте эритропоэтина при отсроченном (3-5 нед после трансплантации) его назначении [9]. В последующем исследовании было показано, что при лимфомах и миеломной болезни содержание эндогенного эритропоэтина в первые 3 нед после трансплантации является высоким и соответствует уровню анемии, а падает до субоптимального уровня лишь на 4 неделе [10, 11]. При назначение эритропоэтина в этот период (через 4 нед после трансплантации) значимо (с 14 до 87%) повышает число больных с содержанием гемоглобина в крови более 120 г/л. Достижение такого уровня гемоглобина в посттрансплантационном периоде дает предпосылки для улучшения качества жизни больных. Исследования качества жизни свидетельствуют о его снижении в течение 3-4 мес после высокодозной химиотерапии в сравнении со стандартной химиотерапией и их выравнивание приблизительно через 1 год [12-14]. Применение эритропоэтина позволяет надеется на значительно более быстрое восстановление показателей качества жизни после высокодозной химиотерапии, являющейся стандартным подходом у больных с прогностически неблагоприятными вариантами злокачественных лимфом и миеломной болезни. Мы провели небольшое исследование, направленное на выявление влияния эритропоэтина на содержание гемоглобина в крови и показатели качества жизни после высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. В исследование были включены 15 больных (5 мужчин и 10 женщин в возрасте 16-56 лет, медиана 32 года), получивших высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутлогичных клеток предшественников гемопоэза. Лимфомой Ходжкина страдали 11 больных, неходжкинской лимфомой, миеломной болезнью, раком молочной железы и саркомой Юинга - по 1 больному. В качестве режима высокодозной химиотерапии 11 больных получили схему ВЕАМ, по одному пациенту получили режим CBV, СТС, BuCy и высокие дозы мелфалана. Трансплантат содержал 0,7-6,9 × 106 СД 34 позитивных клеток на 1 кг массы тела больного (медиана 2,9 × 106 СД 34 позитивных клеток на килограмм). У 3 больных в трансплантате содержалось менее 1,0 × 106 СД 34 клеток на 1 кг. Предтрансплантационный уровень гемоглобина этих больных составил в среднем 105 г/л. В посттрансплантационном периоде заместительные трансфузии эритроцитарной массы проводили при снижении содержания гемоглобина в крови менее 70 г/л и/или наличии симптомов, обусловленных анемизацией. Учитывая сопоставимые результаты однократного (по 30 000 ЕД в неделю) и трехкратного (по 10 000 ЕД 3 раза в неделю) введения эритропоэтина β (рекормон) в контролируемых сравнительных исследованиях [15, 16], мы использовали еженедельную схему применения данного препарата. Введение эритропоэтина β у 13 больных начинали осуществлять с 30-го дня после трансплантации после восстановления уровня нейтрофилов и тромбоцитов и у 2 больных - еще до начала высокодозной химиотерапии в связи со снижением уровня гемоглобина на фоне индукционной химиотерапии. Доза эритропоэтина β (рекормон) была стандартной и составляла 30 000 ЕД в неделю. Все больные получали препараты железа перорально. По достижению уровня гемоглобина более 130 г/л введения эритропоэтина урежались до 1 раза в 2-3 нед с последующей отменой. В период терапии эритропоэтином заместительные гемотрансфузии не проводили. Всем больным проведен общий и биохимический анализ крови, включавший определение уровня гемоглобина каждые 2 нед на фоне первых 2 мес терапии эритропоэтином и 1 раз в месяц в последующем. Контроль качества жизни Все больные заполняли опросник качества жизни FACT-A (для анемии) до начала лечения, через 1 мес и через 2 мес терапии эритропоэтином. Кроме того, у них в эти же сроки определяли показатели энергичности, способности выполнять ежедневные обязанности и общего качества жизни по шкале линейной аналоговой оценки (LASA). Для сравнения данных использовали парный Т-тест, достоверным считали p<0,05. Результаты Начальное содержание гемоглобина в крови перед введением эритропоэтина на 30-й день после трансплантации составило в среднем 86,5 (62-112) г/л. При этом уровень гемоглобина ниже 80 г/л наблюдали у 5 (46,7%) больных, 80-100 г/л - у 4 (27%) больных. Через 1 мес лечения среднее содержание гемоглобина увеличилось до 114 г/л (50-173 г/л), различие статистически значимо (p=0,002). При этом отмечена умеренно выраженная корреляция между уровнем гемоглобина до и после назначения эритропоэтина (r=0,68; p=0,005). Число больных с содержанием гемоглобина менее 80 г/л сократилось до 2 (13%) и с уровнем гемоглобина 80-100 г/л - также до 2 (13%). Двое больных не ответили на терапию эритропоэтином. У 1 пациентки содержание гемоглобина сохранилось на прежнем уровне (67 г/л), а у 1 даже уменьшилось (с 70 г/л до 50 г/л). В обоих случаях имело место резистентное заболевание (лимфома Ходжкина). Больная со снижением содержания гемоглобина была переведена на заместительные гемотрансфузии, а у больной со стабилизацией уровня гемоглобина была осуществлена попытка двукратного увеличения дозы эритрпоэтина (60 000 ЕД в неделю). Еще 1 мес терапии не изменил ситуацию, и было принято решение об отмене эритропоэтина. Через 1 мес после отмены эритропоэтина уровень гемоглобина значительно снизился, и возникла потребность в заместительных гемотрансфузиях до 2 раз в месяц. Среди 13 больных, ответивших на терапию эритропоэтином, отмечено достаточно быстрое восстановление содержания гемоглобина на фоне терапии эритропоэтином β (рекормон), что позволило избежать заместительных гемотрансфузий. Качество жизни по линейной аналоговой шкале (LASA) и вопроснику FACT A оценено у всех 15 больных. Было отмечено статистически значимое увеличение всех показателей. Средняя оценка энергичности возросла с 3,8 до 7,0 баллов, способности выполнять повседневные дела - с 4,3 до 7,3 баллов, качество жизни - с 4,5 до 7,3 баллов (все различия статистически значимы, p<0,001). В среднем показатель шкалы LASA возрос со 125 до 228 баллов (p<0,001). Однако следует отметить, что увеличение уровня гемоглобина не коррелировало с изменением показателя шкалы LASA (коэффициент Спирмена 0,049, p=0,861). Так, у одной пациентки несмотря на незначительное снижение уровня гемоглобина отмечено значительное улучшение качества жизни, в то время как у другой оба показателя были однонаправленными. Обсуждение Эритропоэтины у больных, получающих высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых гемопоэтических клеток, начали использовать достаточно давно. Основной задачей, которую ставили исследователи на первых этапах, было сокращения потребности в заместительных гемотрансфузиях. В некоторых исследованиях эти подходы не были эффективны, и принципиальных различий в содержании гемоглобина и потребности в заместительных гемотрансфузиях между группами эритропоэтина и контроля не выявлено [6-8]. В большинстве этих исследований препарат применяли в высоких дозах, начиная с 1-го дня после трансплантации, и вводили 1-2 мес. В то же время известно, что эритропоэтин максимально действует на поздние предшественники эритроцитов (проэритробласты, базофильные эритробласты), которые могут повреждаться высокими дозами цитостатиков и в раннем посттрансплантационном периоде отсутствовать [17]. С другой стороны, в раннем посттрансплантационном периоде у большинства больных имеет место высокое содержание эндогенного эритропоэтина [11]. Последний факт возможно не дал проявиться действию экзогенно вводимого цитокина в контролируемых исследованиях (анемия не была связана с дефицитом эндогенного эритропоэтина, а была обусловлена отсутствием клеток-мишеней). Напротив, использование эритропоэтина через 30-35 дней после трансплантации оказалось более успешным [18]. Это может объясняться тем фактом, что с увеличением времени после трансплантации увеличивается количество клеток-предшественников эритроцитов, образующихся из трансплантата и в результате восстановления собственного гемопоэза, а уровень эндогенного эритропоэтина снижается. В этот период (через 1-2 мес после трансплантации) нередко развивается анемия, которая в свою очередь может обусловливать снижение качества жизни больных, получивших высокодозную химиотерапию. Это было показано в целом ряде исследований у пациентов с гематологическими и солидными новообразованиями, получавших либо стандартную, либо высокодозную химиотерапию. В течение 1-го года после окончания лечения качество жизни больных, получивших высокодозную химиотерапию, было значимо хуже [13]. Как показывает наше исследование, введение эритропоэтина после трансплантации может приводить к быстрому восстановлению уровня гемоглобина после высокодозной химиотерапии. Параллельно с этим отмечается и улучшение качества жизни. Таким образом, предварительные данные свидетельствуют о том, что применение эритропоэтина может приводить к улучшению качества жизни у больных, перенесших высокодозную химиотерапию. В то же время, как показало исследование, изменение уровня гемоглобина далеко не всегда соответствовало изменению уровня качества жизни, что, возможно, обусловлено "негематологическим" действием эритропоэтина, рецепторы к которому содержатся и в ЦНС [19]. Воздействие на эти рецепторы также может определять влияние данного цитокина на когнитивные функции и качество жизни онкологических больных [20].

About the authors

V V Ptushkin

N V Zhukov

S V Minenko

References

Supplementary files