Vozmozhnosti lekarstvennoy terapii raka sheyki matki

Full Text

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых процессах, предраке и раке шейки матки (РШМ), а также надежного и доступного тестового контроля (цитологический метод исследования и кольпоскопия), РШМ до настоящего времени остается актуальной проблемой в онкогинекологии. По данным международного агентства по изучению рака (МАИР), в 2002 г. в мире было зарегистрировано 470 600 новых случаев РШМ и более 200 000 смертей. Большинство случаев (81%) приходится на развивающиеся страны (Латинская Америка, Карибский бассейн, Восточная и Южная Африка), где РШМ является 2-й наиболее частой причиной смерти от рака [1]. В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы женщин в России РШМ занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки. В 2002 г. в России зарегистрировано 12 285 новых случаев РШМ и 6288 смертей. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ на 2002 г. составил 11,6, а смертности - 5,1 на 100 000 женщин [1]. До 90-х годов в России отмечено постепенное снижение заболеваемости РШМ, что было связано с регулярным проведением профилактических осмотров женского населения с обязательным взятием мазков с шейки матки для цитологического исследования. Но с начала 90-х годов скрининг РШМ, направленный на активное выявление фоновых и предраковых процессов и обеспечивающий заметное снижение уровня заболеваемости инвазивными формами РШМ, практически бездействует по целому ряду социальных и экономических причин. Это обусловило новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ. В настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости в группе женщин до 40 лет, особенно заметное повышение - до 29 лет (ежегодно на 2,1%). Кроме того, отмечается существенный рост показателей запущенности. Удельный вес больных III-IV стадией в 1990 г. составлял 34,2%; в 1992 г. - 37,1%; в 1995 г. - 38,8%; в 2003 г. - 39,7%. В некоторых регионах России отмечено заметное превышение этих показателей [2]. Неуклонный рост заболеваемости среди женщин молодого возраста, а также заметное увеличение числа больных с распространенными стадиями заболевания диктуют необходимость разработки новых и совершенствование уже существующих методов лечения РШМ. На сегодняшний день лучевой и хирургический методы лечения или их комбинация являются наиболее эффективными и считаются стандартом, но вместе с тем они имеют и свои ограничения. Увеличение объема оперативного вмешательства при местно-распространенном РШМ повышает число осложнений, но не увеличивает выживаемость больных. Проведение лучевой терапии (ЛТ) с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного рецидивирования, но лучевые повреждения тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. С целью улучшения результатов лечения больных РШМ последние десятилетия изучаются возможности лекарственной терапии и ее сочетание со стандартными методами. Проведенные исследования показали, что цитостатики усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевому воздействию. Кроме того, цитостатики уменьшают число опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя и способствуют девитализации резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток, находящихся в гипоксии [3]. Вместе с тем возможности использования лекарственной терапии при лечении распространенного РШМ весьма ограничены. Это связано с низкой эффективностью цитостатиков (15-24%) из-за резистентности плоскоклеточного гистотипа опухоли, который составляет 80-90% всех опухолей шейки матки. Чтобы определить место химиотерапии в системе стандартного лечения плоскоклеточной формы РШМ, необходимо рассмотреть следующие возможные варианты ее сочетания: I. Химиотерапия и ЛТ: химиолучевое лечение (ХЛЛ); химиотерапия перед ЛТ. II. Химиотерапия и хирургическое лечение: предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия; послеоперационная (адъювантная) химиотерапия. III. Химиотерапия метастатического и/или рецидивирующего РШМ. ХЛЛ В последнее десятилетие было проведено 5 крупных рандомизированных исследований (GOG-85, GOG-120, RTOG-9001, GOG-123, SWOG-8797), которые отчетливо показали увеличение выживаемости в группах больных, получавших ХЛЛ по сравнению с монорадиотерапией. В исследование M.Morris и соавт. (1999 г.) были включены 388 больных РШМ IB-IIA>5 см No-1 и IIB-IVA стадиями. Всем больным проводили стандартный курс сочетанной лучевой терапии. Из них 193 получали только лучевую терапию, а 195 - на фоне лучевого лечения химиотерапию: цисплатин в дозе 75 мг/м2 в 1-й день и 5-фторурацил 4 г/м2 внутривенно (5-суточная непрерывная инфузия). Такой же цикл проводили на 22-й день на фоне брахитерапии. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 40 и 67% в группе ЛТ и ХЛЛ соответственно, 5-летняя общая выживаемость - 58 и 73% (p=0,004). Частота развития отдаленных метастазов в группе с ХЛЛ была значительно меньше - 13% по сравнению с 33% в группе с ЛТ, что привело к снижению риска смерти больных РШМ на 48% по сравнению с ЛТ. Существенного различия в проявлении умеренной токсичности по обеим группам не отмечено [4]. Примечательно исследование R. Rose и соавт. (1999 г.), в котором ХЛЛ проводили 526 больным РШМ IIB, III и IVA стадий. Все больные были распределены на 3 группы. В 1-й группе пациентки получали ЛТ с одновременным назначением гидроксимочевины (гидрея) 3 г/м2 2 раза в неделю в течение 6 нед. Во 2-й группе на фоне ЛТ вводили цисплатин по 40 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед. В 3-й группе использовали схему из 3 цитостатиков: цисплатин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й и 29-й день, 5-фторурацил 4 г/м2 4-суточная непрерывная инфузия в 1-й и 29-й день и гидроксимочевина 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю в течение 6 нед. В группах больных, получавших препараты платины, 2-летняя выживаемость составила 65,5% по сравнению с 47% у больных, получавших гидроксимочевину. Кроме того, ввиду меньшей степени токсичности цисплатина в монорежиме по сравнению с комбинацией из 3 цитостатиков или гидроксимочевиной, сочетание цисплатина с ЛТ было признано в этом исследовании целесообразным [5]. Эти данные были подтверждены другим крупным рандомизированным исследованием, проведенным H.Keys и соавт. (1999 г.), в котором больные РШМ IВ стадии получали только ЛТ (I гр. - 186 пациентов) или ХЛЛ с введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед на фоне ЛТ (II гр. - 183 больных). Совместное назначение ЛТ и цитостатика удовлетворительно переносилось больными и, что особенно важно, значительно уменьшило частоту местного рецидивирования (16% по отношению к 39% в группе с ЛТ), которое привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости в группе ХЛЛ и ЛТ составили 84 и 68% (p=0,008), отмечено также снижение риска смерти от РШМ при ХЛЛ на 46% [6]. Последнее время вызывает обнадеживающий интерес и привлекает к себе внимание использование КАМПТО как в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами при ХЛЛ или неоадъювантной химиотерапии при местно-распространенном РШМ, а также при его рецидивах и метастазах. Так, по данным G.Sarris и соавт. (2003 г.), при использовании комбинации: КАМПТО в дозе 30 мг/м2 1 раз в неделю + интерферон α2в 3МЕ подкожно + амифостин 500 мг внутривенно на фоне стандартной ЛТ у больных РШМ IIB-IIIB стадиями (25 пациенток) общая эффективность составила 95,4%, причем полную ремиссию наблюдали у половины больных (52,4%); 5 больным в дальнейшем выполнена радикальная операция (у 3 из них морфологически подтверждена полная ремиссия, а у 2 - частичная). Из проявлений токсичности 3-4-й степени у 14,3% отмечены мукозиты и у 10% - нейтропения [7]. Щадящим и достаточно эффективным является ХЛЛ местно-распространенного РШМ с введением КАМПТО по 40 мг/м2 еженедельно в монорежиме на фоне стандартного курса сочетанной ЛТ. Общая эффективность составила 78,6%, из них полная ремиссия - 28,6% [7]. Обнадеживающие результаты получены во II фазе исследования J.Zarba и соавт. (2001 г.) при использовании гемцитабина в дозе 100-125 мг/м2 в сочетании с цисплатином по 40 мг/м2 в еженедельном режиме на фоне сочетанной ЛТ. Лечение проведено 29 больным РШМ IIB-IVA стадиями. Оценены 23 пациентки. У 21 (91%) из них отмечена полная ремиссия, у 2 - (9%) - частичная. При медиане наблюдения 12 мес у 18 из 23 поддерживалась полная ремиссия. У 3 возник рецидив спустя 6,9 и 11 мес. Токсичности 3-4-й степени не наблюдали [8]. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о несомненной целесообразности назначения ХЛЛ, которая на сегодняшний день является общепризнанным стандартом в комбинированном лечении больных с местно-распространенным РШМ. В настоящее время нет единого мнения, какой из режимов химиотерапии является стандартом в сочетании с ЛТ. Однако, учитывая умеренно выраженную токсичность и значительное уменьшение риска смерти больных при применении платиносодержащих схем, при проведении ХЛЛ предпочтительнее терапия с включением препаратов платины. В 9 рандомизированных исследованиях проведение неоадъювантной химиотерапии не привело к улучшению непосредственных и отдаленных результатов ЛТ. Наоборот, в 8 из 9 исследований результаты применения неоадъювантной химиотерапии с последующей ЛТ были хуже, чем только ЛТ, а в 2 исследованиях это улучшение достоверно уменьшило продолжительность жизни больных. Полученные данные скорее всего были связаны с тем, что проведение химиотерапии на первом этапе приводит к элиминации чувствительных клеточных клонов и появлению клеток, резистентных как к химиотерапии, так и к последующей ЛТ. Именно селекция в результате химиотерапии резистентных к ЛТ опухолевых клеток может объяснить неудачу последней [9]. Таким образом, в настоящее время проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей ЛТ представляется пока нецелесообразным. Последовательное применение ЛТ на первом этапе и лекарственной терапии на втором представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическим затруднением попадания цитостатиков в зону опухолевого роста. С конца 80-х начала 90-х годов несколько исследовательских групп из разных стран мира представили результаты применения платиносодержащих схем в качестве предоперационной химиотерапии у больных с местно-распространенными формами РШМ IB2-IIIB стадий. Наблюдаемый и оцениваемый ответ опухоли на лечение, коррелирующий с клиническими данными, отмечен у 67-89% больных. Несмотря на небольшой уровень морфологически доказанных полных регрессий (от 0 до 13%), частота обнаружения лимфогенных метастазов после оперции в данной группе пациенток была значительно ниже (8-33%) по сравнению с контрольной (40-80%). Данные исследовательские находки позволяют сделать вывод о возможном влиянии цитостатиков как на первичную опухоль, так и на лимфогенные метастазы. Таким образом можно увеличить безрецидивную выживаемость, удаляя во время операции потенциально резистентные очаги в параметральной клетчатке. Примечательно, что достижение клинически полной регрессии первичной опухоли шейки матки является важным фактором в прогрессировании метастатического поражения лимфатических узлов. Метастазы в лимфатических узлах были выявлены только у больных, не имеющих полной регрессии первичной опухоли после НАХТ. Это подтверждает многофакторный анализ, проведенный P.Benedetti-Panici и соавт., которые показали, что ответ на НАХТ может служить дополнительным прогностическим фактором выживаемости, следующим за клинической стадией, размером опухоли и вовлечением параметриев [11]. В 1995 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования, проведенного группой Namcoong и соавт. В течение 4 лет наблюдения за 92 пациентками с местно-распространенным РШМ IB, IIA, IIB стадий, получившими от 2 до 5 циклов НАХТ с последующей радикальной операцией, частота метастазов в регионарных лимфатических узлах была выявлена только в 17% против 34% (p=0,005) среди 138 больных контрольной группы. Частота рецидивов заболевания в группе больных, получавших НАХТ, оказалась равной 18,5% против 35,5% (p=0,004), безрецидивный период был более длительным (p=0,0067) [10]. В 1996 г. были опубликованы результаты III фазы крупного клинического рандомизированного исследования Аргентинской группы (J.Sardi, A.Giarioli и соавт.), в которое были включены 155 больных с IIIB стадией РШМ. Все больные были разделены на 3 группы: пациенткам 1-й группы проводили только ЛТ по радикальной программе, 2-й - НАХТ с последующей ЛТ и 3-й - НАХТ + операция + ЛТ. Химиотерапию проводили по схеме VBP: винкристин 1 мг/м2 в 1-й день, блеомицин 25 мг/м2 с 1-го по 3-й дни и цисплатин 50 мг/м2 в 1-й день с интервалом в 10 дней. Авторы сообщают, что показатели выживаемости в 3-й группе больных, получавших НАХТ + операцию + ЛТ, были выше благодаря уменьшению частоты возникновения местных рецидивов. Вместе с тем они отмечают, что отдаленные метастазы во всех 3 группах встречались с одинаковой частотой [12]. Другое исследование той же Аргентинской группы (J.Sardi, A.Giarioli и соавт.), результаты которого были опубликованы в 1998 г., включало 295 больных РШМ IIВ стадии. Больные были рандомизированы на 4 группы: у пациенток 1-й группы применялись только ЛТ, 2-й группы - операция + ЛТ, 3-й - НАХТ + ЛТ, 4-й группы - НАХТ + операция + ЛТ. После 7-летнего наблюдения статистически значимые различия выявлены в 4-й группе, где 5-летняя выживаемость составила 65% по сравнению с 48% в 1-й группе и 41% - во 2-й. Использование НАХТ перед операцией позволило повысить показатель операбельности с 56 до 80% [13]. В многоцентровом итальянском исследовании (P.Benedetti Panici, S.Greggi, A.Colombo и соавт., 2002) были оценены результаты лечения 441 больной РШМ IB-III стадии. У 210 пациенток проведена НАХТ на основе препаратов платины с последующей радикальной операцией, а у 231 - только ЛТ по радикальной программе. Авторами отмечено увеличение общей 5-летней выживаемости на 10% в группе больных, получавших НАХТ с последующей операцией (56,5 и 44,4%); безрецидивная выживаемость составила 55,4 и 41,3% соответственно. Отдельный анализ 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от стадии заболевания показал, что при стадии РШМ IB2-II>4 см результаты были лучше, чем при III стадии заболевания [11]. Полученные результаты соответствуют данным Аргентинской группы. Вместе с тем снижения частоты местного рецидивирования, отмеченного в исследовании Аргентинской группы, не было. Этот факт может быть объяснен тем, что группе больных, получавших НАХТ с последующей радикальной операцией, дополнительно после операции проведено лучевое лечение. Вместе с тем одновременное использование 3 различных методов (НАХТ, операция, ЛТ) может ухудшить качество жизни больных и увеличить показатель смертности. В работе К.Ю.Морхова (2002 г.) проведен анализ результатов лечения 85 больных РШМ IIB-IIIB (метастатический вариант) стадий. Все пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю (основную) составили 35 женщин, которым проведены 2 курса НАХТ+ЛТ+радикальная операция. НАХТ выполняли по схеме: цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день, фторурацил 450 мг/м2 в 1 и 8-й дни, циклофосфан 400 мг/м2 в 1, 3, 5, 8-й дни. Во 2-ю группу (контрольную) вошли 50 пациенток, получавших комбинированное лечение (ЛТ + операция). Больным с факторами риска (из обеих групп) дополнительно после операции проводили ЛТ. При анализе результатов лечения было выявлено, что метастазы в лимфатических узлах обнаружены у 8 (22,8%) больных 1-й группы и у 14 (28%) - 2-й. При сравнении непосредственного клинического эффекта полная ремиссия выявлена у 24 (72,7%) оперированных больных основной группы и у 19 (38%) - контрольной; частичная ремиссия - у 9 (27,3%) пациенток и у 31 (62%) соответственно. Общая выживаемость больных в 1 и 2-й группах составила: годовая - 100 и 87,7%, 2-летняя - 95,1 и 79,1%, 3-летняя - 83,9 и 74,6%, 4-летняя - 83,9 и 70% соответственно. Безрецидивная выживаемость: годовая 100 и 76,8%, 2-летняя 94,4 и 69,7%, 3-летняя 80,9 и 67,2% соответственно [14]. Таким образом при включении в схему комбинированного лечения больных РШМ IIB-IIIB стадии (метастатический вариант) НАХТ отмечается отчетливая тенденция к увеличению как общей, так и безрецидивной выживаемости. Кроме того, использование НАХТ позволило увеличить операбельность опухолевого процесса у 94,3% больных 1-й группы, не увеличивая при этом частоту осложнений. В исследовании G.D`Agostino, Distefano и соавт. (2002 г.) приводятся результаты лечения 42 больных РШМ IB2-IVA стадии. На первом этапе лечения пациентки получали 2 курса НАХТ по схеме: эпирубицин 100 мг/м2, таксол 175 мг/м2 и цисплатин 100 мг/м2. Общая эффективность составила 78,5%; из них полная ремиссия выявлена в 19% случаев (подтвержденная морфологически у 8 больных), частичная ремиссия - в 59,5% (17 пациенток), стабилизация - в 21,5%. У 32 из 42 больных удалось выполнить радикальную операцию [15]. В настоящее время в качестве НАХТ перед операцией изучается комбинация кампто (иринотекана) с цисплатином. Это связано с тем, что оба препарата различными механизмами воздействуют на синтез ДНК. Кроме того, отмечен синергизм противоопухолевой активности: под действием цисплатина на опухоль образуются комплексы "цисплатин-ДНК", а для восстановления необходим фермент топоизомераза I. Иринотекан блокирует фермент топоизомеразу I, тем самым потенциируя противоопухолевый эффект цисплатина. Кроме того, степень токсичности этих препаратов различна. Обнадеживающие результаты были получены T.Sugiyama и соавт. (1999-2000 гг.) при использовании в качестве НАХТ перед операцией комбинации цисплатина по 60 мг/м2 в 1-й день и кампто по 60 мг/м2 в 1, 8, 15-й день каждые 4 нед. Лечение проведено 39 больным РШМ. Общая эффективность лекарственной терапии составила 80%, из них полная ремиссия - 12,5% и частичная - 67,5%. Из токсичности 3-4-й степени отмечены в 70,6% случаев нейтропения и в 5,9% - диарея [16]. По данным N.Umesaki и соавт. (2003 г.), использование НАХТ перед операцией по схеме: кампто 60 мг/м2 в 1, 8, 15-й день + митомицин 10 мг/м2 в 1-й день 22 больным из 24 местно-распространенным РМШ позволило выполнить радикальную операцию (ЕССО 2003). Rosa Tambaro, G.Scambia и соавт. (2004 г.) 53 больным местно-распространенным РШМ использовали ХЛЛ с последующей операцией. ЛТ проводили на весь малый таз в суммарной дозе 40 Гр в сочетании с цисплатином 20 мг/м2 и фторурацилом 1 г/м2 с 1-го по 4-й и 27-30-й дни. При оценке эффективности число полных ремиссий составило 75,5%, а частичной - 24,5%. При морфологическом исследовании после операции у 80% больных выявлен полный эффект или микроскопические очаги опухоли, а в 20% случаев - частичная ремиссия или стабилизация процесса [7]. Представленные данные свидетельствуют о несомненной целесообразности назначения НАХТ перед операцией с обязательным применением платиносодержащих режимов при планировании тактики лечения больных с местно-распространенными формами РШМ. Проведение НАХТ позволяет уменьшить массу опухоли, ликвидирует микрометастазы, увеличивает операбельность с 48 до 100%, снижает частоту метастазирования в лимфатические узлы с 37,5 до 10%. Увеличивается также общая 5-летняя выживаемость больных РШМ при Ib2-IIb до 83%, а при III стадии - до 45%. Вопрос о необходимости проведения адъювантной химиотерапии остается до настоящего времени нерешенным. M.Tattersaal, C.Ramirez, M.Coppleson (1992 г.) рандомизировали 72 больных РШМ IB-IIA стадии с метастазами в лимфатических узлах. Одной группе пациенток проводили курс стандартной послеоперационной ЛТ, а другой - 3 курса комбинированной химиотерапии цисплатином, винбластином и блеомицином [17]. Подобное исследование было проведено M.Lahousen и соавт. в 1999 г. В данном проспективном многоцентричном исследовании проведена рандомизация 76 больных РШМ IB-IIB стадии при наличии факторов высокого риска после радикальной операции, первой группе больных проводили адъювантную химиотерапию, второй - ЛТ, а третья находилась только под наблюдением. При анализе результатов лечения в этих двух исследованиях каких-либо различий в общей и безрецидивной выживаемости отмечено не было. Данный факт авторы объясняют малочисленностью групп больных, включенных в данные исследования [18]. G.Haensgen и соавт. (2001 г.) приводят результаты лечения 32 пациенток РШМ IB-IIB стадии с метастазами в лимфатические узлы. После радикальной операции всем больным проведено ХЛЛ: на фоне стандартной послеоперационной ЛТ больные получали цисплатин 20 мг/м2 и фторурацил 600 мг/м2 с 1-го по 5-й и с 29-го по 33-й дни. Общая 3-летняя выживаемость составила 84%. Вместе с тем авторами отмечено, что на прогноз заболевания больше влияет наличие и число метастазов в лимфатических узлах, чем гистологическая структура опухоли и степень ее дифференцировки. Так, 5-летняя общая выживаемость при метастатическом поражении 1-2 лимфатических узлов составила 58%, а при поражении 3 и более - только 20% [7]. A.Duenas-Gonzales, C.Zopez-Graniel (2003 г.) в настоящее время проводят исследование (II фаза) по изучению необходимости проведения при местно-распространенном РШМ НАХТ карбаплатином с паклитакселом с последующей радикальной операцией и адъювантным ХЛЛ (на фоне стандартной ЛТ еженедельное введение цисплатина 40 мг/м2). Результаты исследования пока не опубликованы [19]. Немногочисленные публикации, обобщающие результаты использования адъювантных режимов химиотерапии, не позволяют в настоящее время окончательно определить их место в стандартной комбинированной терапии РШМ. Целесообразность назначения химиотерапии в послеоперационном периоде скорее всего оправдана лишь в случае выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах с обязательным включением препаратов платины. Однако требуют уточнения вопросы о выборе дозы цитостатика и оптимальном числе проводимых циклов. Данный контингент больных составляют пациентки с IVB стадией, имеющие отдаленные метастазы или рецидивы заболевания после ранее проведенного радикального лечения. Прогноз неблагоприятный, поэтому для данной категории больных основным видом лечения является системная химиотерапия, которая носит в основном паллиативный характер, так как продолжительность объективных ответов короткая. Выраженного улучшения результатов лечения при использовании химиотерапии в комбинации или без ЛТ против только симптоматической терапии пока не установлено. Основные трудности лекарственного лечения метастатического РШМ могут быть связаны как с генетической, так и с цитокинетической резистентностью опухолевых клеток. Среди других причин резистентности необходимо выделить повышенную активность Р-гликопротеинового "насоса", выбрасывающего цитостатик из опухолевых клеток в связи с экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости, а также детоксикацию лекарств благодаря гену глутатион-5-трансферазы. Кроме того, вследствие ранее проведенной ЛТ возникает выраженный фиброз мягких тканей и облитерация сосудов малого таза, что нарушает транспорт цитостатиков к опухоли и снижает их эффективность. Предшествующее облучение малого таза значительно уменьшает резервы костномозгового кроветворения, часто вызывает нарушение функции почек, что в свою очередь повышает токсичность химиотерапии и требует редуцирования доз цитостатиков или использования дорогостоящих протекторов (этиол). Существует ряд цитостатиков, обладающих определенной активностью при метастатическом РШМ и его рецидивах. В настоящее время цисплатин считается наиболее активным цитотоксическим агентом, с уровнем эффектов 20-30% и медианой выживаемости до 7 мес. Предпочтительной схемой его назначения является 50-100 мг/м2 каждые 3 нед. Сравнение эффективности 50 мг/м2 со 100 мг/м2 показало ее повышение с 21 до 31%, но без какого-либо улучшения в общей и безрецидивной выживаемости. Аналог цисплатина карбоплатин в большом многоцентровом сравнительном исследовании с ипроплатином показал меньшую эффективность (15 и 11% соответственно) [20]. Цисплатин и карбоплатин в рандомизированных исследованиях не сравнивали. Тем не менее влияние цисплатина на качество жизни и выживаемость больных при рецидиве или метастатическом РШМ до настоящего времени остается неясным. Не было рандомизированных исследований, которые бы изучали эффективность цисплатина по сравнению с адекватной симптоматической терапией. В настоящее время монохимиотерапию при метастатическом РШМ и его рецидивах практически не применяют. Обычно используют комбинации цитостатиков на основе препаратов платины. В 1997 г. G.Omura и соавт. опубликовали результаты большого рандомизированного исследования GOG110. При сравнительном анализе результатов лечения в трех группах больных: цисплатин (n=137); цисплатин+ифосфамид (n=140); цисплатин и дибромодульцитол (n=141) отмечено, что наиболее эффективной оказалась комбинация цисплатина с ифосфамидом - 33%, а в остальных группах эффективность не превышала 22%. Значимых различий в общей и безрецидивной выживаемости в 3 группах не наблюдалось. В группе больных, получавших цисплатин с ифосфамидом, отмечена большая нефротоксичность, нейротоксичность и миелотоксичность [21]. В 2001 г. J.Vermorken и соавт. опубликовали результаты крупного рандомизированного исследования группы EORTC, в котором 287 больных были рандомизированы на 2 группы: цисплатин в монорежиме или в комбинации с блеомицином, митомицином и вендезином (BEMP). Авторами отмечено, что схема BEMP вызвала более высокий уровень эффектов, но вместе с тем и большую токсичность без улучшения общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с цисплатином в монорежиме. При замене виндезина винкристином (VBMP) были достигнуты подобные результаты как в отношении уровня объективных эффектов (42% при схеме BEMP и 40% - при VBMP), так и в частоте гематологической токсичности [22]. Таким образом, по мнению авторов, использование при распространенном РШМ и его рецидивах различных схем комбинированной химиотерапии достигнуть увеличения эффективности лечения, а также общей и безрецидивной выживаемости возможно ценой увеличения токсичности. Развитие клинической фармакологии способствует появлению и внедрению в практику новых цитостатиков с принципиально иными механизмами противоопухолевой активности. Одним из наиболее перспективных препаратов является иринотекан (кампто) - ингибитор топоизомеразы 1. Во время исследований была продемонстирована способность иринотекана подавлять рост опухолей in vitro и in vivo с высоким уровнем экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости. Эти линии клеток малочувствительны к антрациклинам, подофиллотоксинам и таксанам (M.Bissery и соавт., 1991, 1992). Клинические исследования во II фазе в 1992-1999 гг. выявили определенную эффективность иринотекана в качестве I-II линии терапии метастатического РШМ как в монорежиме, так и в комбинации с другими цитостатиками [23]. Большое внимание исследователей привлекает комбинация иринотекана с цисплатином, поскольку оба препарата воздействуют на синтез ДНК. В эксперименте был показан синергизм данной комбинации, причем профиль токсичности этих препаратов не совпадает [23]. С 1997 по 1999 г. в семи центрах мира (Бельгия, Италия, Марокко, Польша, Россия, Франция, Эстония) проведено рандомизированное многоцентровое исследование (II фаза) по оценке эффективности комбинации иринотекана и цисплатина с монохимиотерапией этими цитостатиками в качестве первой линии у больных с метастатической формой РШМ. Рандомизацию пациенток проводили по трем основным группам (А,В,С) с учетом наличия предшествующей ЛТ. В группе А пациентки получали монохимиотерапию иринотеканом: в случае предшествующей ЛТ доза препарата составляла 250 мг/м2; без предшествующей лучевой терапии - 350 мг/м2 каждые 3 нед. В группе В больные получали иринотекан в сочетании с цисплатином: с предшествующей ЛТ дозы препарата составили 160 и 80 мг/м2 соответственно, без предшествующей ЛТ 200 и 80 мг/м2 каждые 3 нед. В группе С пациентки получали цисплатин в монорежиме в дозе 80 мг/м2 независимо от наличия или отсутствия предшествующей ЛТ. Результаты проведенного рандомизированного многоцентрового исследования продемонстрировали клинически значимое увеличение эффективности комбинации иринотекана и цисплатина в лечении метастатического РШМ в сравнении с данными препаратами, назначаемыми в монорежиме. Комбинация продемонстрировала высокую частоту объективных ответов (53%) против 17,1 и 21% при использовании иринотекана и цисплатина в монорежиме соответственно; увеличение медианы времени до прогрессирования (6,9 мес) против 2,7 и 4,1 мес; увеличение общей продолжительности жизни (14,3 мес) против 8,0 и 9,6 мес. Полученные данные позволяют рассматривать комбинацию иринотекана и цисплатина как потенциально активную схему при лечении диссеминированного РШМ. Использование данной комбинации существенно повышает эффективность терапии, но при этом увеличивается и токсичность. Основными проявлениями токсичности 3-4-й степени были нейтропения - 46% и диарея - 4% [23]. В международном исследовании J.Chitapanarux и соавт. (2003 г.) 30 больным местно-рецидивирующим и метастатическом РШМ в I линии химиотерапии проводили лечение иринотеканом 60 мг/м2 1, 8, 15-й дни в сочетании с цисплатином 60 мг/м2 1 раз в 4 нед. Общая эффективность лечения составила 67%, из них 7% - полная ремиссия. Медиана времени без прогрессирования составила 13,4 мес, медиана выживаемости - 16,9 мес. Токсичность проявлялась нейтропенией 3-й степени у 30% больных, почечной недостаточностью 3-й степени у 13% и диареей 1-2-й степени у 17% пациенток [24]. N.Umesaki и соавт. (2003 г.) приводят результаты химиотерапии 51 больной диссеминированным РШМ по схеме иринотекан 60 мг/м2 1, 8, 15-й дни + митомицин 10 мг/м2 1-й день каждые 4 нед. Общая эффективность составила 49%, причем полная регрессия опухоли отмечена в 4% случаев, а частичная - в 45%. При этом авторы отмечают, что у пациенток, ранее не получавших химиотерапию, общая эффективность составила 54,6%, а при использовании данной схемы лечения как II линии - только у 30% больных (ECCO, 2003). Кроме иринотекана (кампто), из новых цитостатиков заслуживают внимания таксаны (таксол, таксотер), гемцитабин, топотекан, винорельбин и капецитабин (кселода), как в монорежиме так и в комбинации с препаратами платины. Эффективность данных препаратов при диссеминированном РШМ небольшая, поэтому чаще используются комбинированные схемы химиотерапии. W.Mc Guire и соавт. (1996 г.) сообщили о результатах 24-часовой инфузии паклитаксела 175 мг/м2 у ранее нелеченных больных с рецидивами РШМ с уровнем эффектов до 17%. В другом исследовании A.Kudelka и соавт. (1996 г.) назначали паклитаксел в более высокой дозе - 250 мг/м2 3-часовая инфузия - с уровнем эффектов до 23% [20, 25]. A.Kudelka и соавт. (1996 г.) в предварительном сообщении об активности доцетаксела показали 13% уровень эффективности при диссеминированном РШМ и его рецидивах [25]. Топотекан, другой аналог камптозецина, вызвал уровень эффектов 18% у 29 больных диссеминированным РШМ (22 из них ранее не получали химиотерапию) с выраженной токсичностью, заключавшейся в миелосупрессии [26]. Гемцитабин является аналогом диоксицитидина, который очень активен при других плоскоклеточных раках. Активность этого препарата при РШМ была умеренной в качестве моноагента с уровнем эффектов 11% [27]. Винорельбин является производным винки, его эффективность при метастатическом и рецидивирующем РШМ в режиме монотерапии составила 17-18% у нелеченых больных [28]. В последнее время новые цитостатики чаще комбинируются с препаратами платины. Подобно старым комбинациям на основе цисплатина при использовании этих новых схем отмечается достаточно высокий уровень эффектов - от 38,8 до 75%. При этом гематологическая и негематологическая токсичность возникали реже и были менее выражены, чем при более старых схемах [7]. В предварительном сообщении S.Pignata и соавт. (1999 г.) сообщили о 43,5% уровне общих эффектов (17,4% из них полные) у 23 больных с рецидивом или метастадами РШМ у пациенток, ранее не получавших химиотерапию. Лечение проводили по схеме: цисплатин 80 мг/м2 1-й день и винорельбин 25 мг/м2 1 и 8-й дни. Наиболее частыми проявлениями токсичности были нейротоксичность 2-й степени - 14% и нейтропения 3-й степени - 52% [29]. При комбинации паклитаксела с цисплатином уровень объективных эффектов составил 43,3% со средней продолжительностью 5,4 мес и медианой выживаемости 10 мес. Наиболее значимой токсичностью этой схемы была нейтропения 2-й степени у 15,9% и 4-й степени - у 61,4% [30]. В нескольких исследованиях изучали эффективность триплетов на основе цисплатина; схема TIP (цисплатин, паклитаксел, ифосфамид) показала уровень объективных эффектов от 46 до 66,6% [31]. Подобные результаты были получены G.Zanetta и соавт. (2000 г.). Причем в 15% случаев отмечены клинические и морфологические полные ремиссии. Наиболее выраженной токсичностью была миелосупрессия 3-4-й степени у 91% больных. G.Fleming и соавт. (2001 г.) сообщили о нейротоксичности (44% больных) как наиболее частом проявлении токсичности при использовании схемы TIP, проводимой с поддержкой G-CSF [32]. Предварительные результаты нескольких исследований (III фаза), сравнивающих комбинации новых цитостатиков с цисплатином и цисплатин в монорежиме, показали более высокий уровень эффектов при сочетании цисплатина с паклитакселом по сравнению с использованием лишь одного цисплатина, но без значительных различий в выживаемости [33]. В небольшом исследовании E.Mickiewicz и соавт. (2001 г.) цисплатин заменили на карбоплатин, при этом был выявлен высокий уровень эффектов (72%), но выживаемость без прогрессирования составила только 7 мес [34]. Таким образом, комбинированная химиотерапия дает больший процент непосредственных объективных эффектов, улучшает качество жизни, но в большинстве случаев не улучшает безрецидивную и общую выживаемость у больных с распространенными формами РШМ. Бурное развитие клинической фармакологии нескольких последних лет способствует появлению новых цитостатиков с принципиально иными механизмами противоопухолевой активности, что позволяет использовать их в режимах монотерапии. Одним из таких цитостатиков является капецитабин (кселода). Сочетание высокой концентрации фермента тимидин фосфорилазы в опухолевой ткани РШМ и особенности избирательного механизма действия вызвали интерес к проведению исследования с целью определения эффективности применения капецитабина для лечения метастатического РШМ, которое было выполнено в клинике НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. Среди 24 больных эффективность лечения составила 16,8% объективных ответов (3 полных ремиссии + 1 частичная ремиссия); в 41,6% случаев (10 больных) достигнута стабилизация процесса. При этом спектр токсических реакций не превышал I-II степени и характеризовался в основном ладонно-подошвенным синдромом, тошнотой и слабостью. Медиана времени до прогрессирования составила 2 мес (от 1 до 15+), медиана выживаемости - 5 мес (от 1 до 15+). У всех пациенток с объективным ответом на лечение выявлена высокая экспрессия фермента тимидин фосфорилазы в опухолевой клетке. Определение уровня экспрессии данного фермента до начала лечения дает возможность прогнозировать эффективность планируемой терапии и выявлять чувствительные формы РШМ к производным фторпиримидинов [10]. Заключение Полученные в настоящее время данные показывают, что ХЛЛ (химиотерапия цисплатином в монорежиме или в комбинации с другими цитостатиками на фоне ЛТ) является достаточно эффективной при лечении местно-распространенного РШМ. Однако ряд вопросов остается нерешенным и требует дальнейшего продолжения исследований. Эффективность комбинированных схем цисплатина с новыми цитостатиками (иринотекан, гемцитабин, паклитаксел, винорельбин и др.) в сочетании с ЛТ при местно-распространенном РШМ следует оценить в III фазе исследований. НАХТ с последующей операцией дает обнадеживающие результаты при лечении больных РШМ IB2-IIA,B стадий, но необходимо дальнейшее изучение ее эффективности на большем количестве материала при местно-распространенном РШМ. При метастатическом и рецидивирующем РШМ цисплатин пока остается наиболее активным препаратом, используемым в настоящее время, хотя комбинации его с новыми цитостатиками показали достаточную эффективность. Представленные обнадеживающие результаты исследований последних лет о роли химиотерапии в лечении прогностически неблагоприятной группы больных местно-распространенным и метастатическим РШМ позволяют рассчитывать на значительное улучшение показателей лечения. Проводимые в дальнейшем исследования по изучению фармакологического действия новых форм цитостатиков и их комбинаций, возможно, покажут лучшие результаты лечения РШМ, тем самым переведя его на качественно новый уровень.

About the authors

T V Kharitonova

References

Supplementary files