Osnovnye aspekty primeneniya bisfosfonatov v onkologii

Abstract

Бисфосфонаты - новый класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, предназначенных для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция. Основными аспектами применения бисфосфонатов в онкологии являются: участие в комплексном лечении метастазов злокачественных опухолей в кости, лечение индуцированной опухолями гиперкальциемии, профилактика развития костных метастазов у больных с формами рака, часто метастазирующими в кости, а также предупреждение развития и лечение остеопении или остеопороза в случае эндокринной терапии гормонально-зависимых опухолей. Бисфосфонаты в последние годы находят достаточно широкое применение в паллиативном лечении больных злокачественными опухолями, часто метастазирующими в кости в плане комплексного лечения метастазов и их профилактики, гиперкальциемии, а также нормализации костного метаболизма при эндокринной терапии рака молочной и предстательной железы.

Full Text

Бисфосфонаты - новый класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, предназначенных для лечения различных заболеваний костной системы и нарушений метаболизма кальция. Бисфосфонаты более устойчивы к ферментативному гидролизу и, таким образом, более пригодны для терапевтических целей [1]. Основными аспектами применения бисфосфонатов в онкологии являются: участие в комплексном лечении метастазов злокачественных опухолей в кости, лечение индуцированной опухолями гиперкальциемии, профилактика развития костных метастазов у больных с формами рака, часто метастазирующими в кости, а также предупреждение развития и лечение остеопении или остеопороза в случае эндокринной терапии гормонально-зависимых опухолей. Изучена эффективность нескольких препаратов из группы бисфосфонатов - этидроната, клодроната (бонефос), памидроната (аредия), ибандроната (бондронат), золедроната (зомета) при костных метастазах и опухольиндуцированной гиперкальциемии. Уникальным свойством всех бисфосфонатов является способность подавлять костную резорбцию. Отдельные бисфосфонаты, в разной степени воздействуя на опреденные фазы активности остеокластов, в итоге подавляют функцию зрелых остеокластов, задерживают их созревание и миграцию. Кроме того, они ингибируют инвазию и адгезию опухолевых клеток к костному матриксу. Различные бисфосфонаты, мало отличающиеся по структуре, несколько разнятся по физико-химическим, биологическим, терапевтическим и токсикологическим характеристикам. Бонефос имеет две формы введения - пероральную и внутривенную в виде длительной инфузии. В виде 2-часовой внутривенной инфузии вводят аредию и бондронат. Только зомета не требует длительного введения, и оно осуществляется в течение 15 мин. Патофизиология метастатического поражения костей сводится к двум основным механизмам - образованию остеолитических очагов в результате усиления резорбции костного матрикса и снижения минеральной плотности кости. В свою очередь разрушающаяся костная ткань может вызывать формирование избыточных костных структур в виде остеобластических очагов. Остеолитические изменения в костях обусловлены секрецией опухолью ряда гуморальных и паракринных факторов, что и стимулирует усиленную резорбцию костной ткани остеокластами без параллельного усиления восстановительных процессов. Подобные нарушения могут наступать и при эндокринной терапии у больных раком предстательной железы (максимальная андрогенная блокада - МАБ) и антиэстрогенной терапии при раке молочной железы. Разрушение костной ткани злокачественными опухолями может сопровождаться развитием гиперкальциемии, патологических переломов, компрессии спинного мозга и болевого синдрома. Бисфосфонаты стали стандартом в лечении опухолевой гиперкальциемии. Нормализация уровня кальция у большинства больных происходит в сроки от 4 до 7 дней. Роль бисфосфонатов в лечении метастазов злокачественных опухолей в кости наиболее изучена при раке молочной железы, поскольку метастазы в основном литического характера. Многочисленные к настоящему времени клинические исследования показали, что при метастазах в кости преимущественно литического характера назначение бисфосфонатов в дополнение к принятой противоопухолевой терапии позволяет достоверно снизить частоту развития осложнений костных метастазов, таких как переломы, компрессия спинного мозга, боли. Существенно отодвигаются сроки появления этих осложнений, а также снижается потребность в хирургическом лечении [2]. Эффективность различных бисфосфонатов (бонефос, аредия, бондронат, зомета) в лечении метастазов в кости рака молочной железы близка при сравнении данных отдельных исследований. И это вполне объяснимо, поскольку метастазы рака молочной железы носят литический или смешанный характер. В лечении метастазов рака предстательной железы наибольшая эффективность выявлена при использовании зометы, поскольку зомета в отличие от других бисфосфонатов оказывает ингибирующее влияние на процессы не только остеолиза, но и патологического костеобразования. Доказано уменьшение частоты развития осложнений костных метастазов, достоверное увеличение времени до первого костного осложнения, а также снижение болевого синдрома. Кроме того, проведены клинические исследования по лечению зометой больных с метастазами в кости рака почки и легкого. Установлено снижение числа развившихся осложений костных метастазов, удлинение времени до прогрессирования костного метастазирования и осложнений. В преклинических исследованиях противоопухолевых эффектов бисфосфонатов помимо некоторого цитостатического действия, усиления апоптоза опухолевых клеток было обнаружено, что они могут изменять адгезивные свойства клеток опухоли, ингибируя их взаимодействие с поверхностью кости [3]. Это свойство позволяет прогнозировать возможность использования бисфосфонатов не только с целью подавления патологического остеолиза, но и для предотвращения процесса метастазирования в кости. Исследование с бонефосом при раке молочной железы принципиально подтвердило эту возможность [4]. Но это касается только метастазов в кости, количество некостных метастазов не снижается. Следует отметить, что снижение частоты возникновения костных метастазов наблюдается только в период приема бонефоса, после его прекращения эффект не сохраняется. Начаты многоцентровые исследования с зометой по оценке предотвращения развития костных метастазов у больных раком предстательной железы. Применение бисфосфонатов возможно также при эндокринной терапии рака молочной железы и простаты, так как они могут способствовать профилактике снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) или повышению ее при развившейся остеопении. Длительное применение всех ингибиторов ароматазы (анастразол, летрозол, экземестан) у больных раком молочной железы приводит к повышению уровня маркеров костной резорбции (пиридинолин, дезоксипиридинолин, N-телопентид, С-телопептид). Однако повышение маркеров костной формации (щелочная фосфатаза и ее костной фрагмент, остеокальцин и др.) выявлено только в случае применения экземестана (аромазина), что восстанавливает равновесие усиленной резорбции за счет компенсаторной формации. Измерение МПКТ у больных раком молочной железы в менопаузе после 2-летнего приема экземестана не выявило остеопении или остеопороза при исходно нормальной МПКТ. Механизм усиления костной формации под влиянием экземестана пока не установлен, но, по-видимому, обусловлен действием метаболита экземестана - 17-гидроксиэкземестана, выступающего как агонист андрогенов во взаимодействии с костными рецепторами. У больных раком предстательной железы, получающих МАБ, наблюдается повышение уровня маркеров костной резорбции примерно в 2 раза и отмечено снижение МПКТ. Назначение зометы не только предотвращает потерю костной ткани на фоне МАБ, но и повышает МПКТ, выявленную при денситометрии [5]. Таким образом, бисфосфонаты в последние годы находят достаточно широкое применение в паллиативном лечении больных злокачественными опухолями, часто метастазирующими в кости в плане комплексного лечения метастазов и их профилактики, гиперкальциемии, а также нормализации костного метаболизма при эндокринной терапии рака молочной и предстательной железы.