Fragmin v onkologii

Abstract

Нарушения свертывающей системы крови и их следствия (тромбозы и геморрагии) составляют значимую долю от причин смерти среди пациентов сопухолевыми заболеваниями. Недавно опубликованы результаты контролируемого исследования, сравнивающего эффективность длительного вторичного профилактического назначения НМГ (дальтепарин фрагмин) или антивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и венозной тромботической болезнью (тромбозы глубоких вен голени и/или тромбоэмболии легочной артерии). Для того чтобыпроверить гипотезу о положительном влиянии НМГ на выживаемость пациентов с распространенной опухолью, было проведено контролируемое исследование. Рандомизированы 84 больных подразделены на проведение химиотерапии циклофосфамидом, эпирубицином и винкристином с добавлением дальтепарина в дозе 5000 ЕД однократно на протяжении 18 нед или только химиотерапии. Улучшение выживания отмечено у больных как с распространенной, так и с ограниченной опухолью. Токсичность экспериментального применения гепарина была минимальной, и фатальных исходов в период лечения не наблюдали. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были значимо выше в группе, получавшей дополнительно гепарин.

Full Text

Нарушения свертывающей системы крови и их следствия (тромбозы и геморрагии) составляют значимую долю от причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями. Если сепсис и прогрессия опухоли прочно занимают две лидирующие строки в реестре непосредственных причин гибели больных с неоплазиями, то тромбозы/тромбоэмболии обосновались на третьем месте. Геморрагические осложнения (и в том числе кровотечения) чаще связаны с количественной патологией тромбоцитарного звена гемостаза - недостаточной выработкой кровяных пластинок костным мозгом вследствие опухолевого поражения (лейкозы) или ятрогенного воздействия (химиотерапия), а также их быстрой утилизацией вследствие гиперспленизма или выработки антител. Кровотечения могут возникать также вследствие антикоагулянтной терапии или коагулопатии потребления на фоне ДВС, развивающегося при неконтролируемой инфекции или массивном поступлении прокоагулянтных субстанций из опухолевых клеток (промиелоцитарный лейкоз). Тромботические осложнения, напротив, значительно чаще возникают вследствие активации плазменного звена гемостаза. Пациенты с неоплазиями часто имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции (фрагменты протромбина 1+2, комплекс тромбин-антитромбин, продукты деградации фибрина/фибриногена). Выброс в циркуляцию гликолипидов из разрушающихся мембран опухолевых клеток может активировать тромбоциты, которые в свою очередь генерируют тромбоцитарный фактор V и фосфолипиды, необходимые для активации X фактора свертывания. Эти изменения чрезвычайно распространены и, по некоторым данным, встречаются у 90% больных с неоплазиями. Доказательством клинической значимости активации свертывания являются посмертные исследования, выявляющие венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии у половины пациентов. Наибольший риск тромбозов имеют больные с опухолями поджелудочной железы, но часто это осложнение отмечается и при аденокарциномах легкого, молочной железы, яичников и простаты. Патогенез активации свертывания у пациентов с опухолевыми заболеваниями многообразен. Среди факторов, способствующих этому, следует отметить выделение опухолевыми клетками тканевого тромбопластина и опухолевого прокоагулянта (цистеиновая транспептидаза). Муцинозные аденокарциномы выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты и способный активировать фактор X. Специфическое поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов C и S, оказывающих антитромботическое действие. При раке часто повышено содержание некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактор некроза опухоли, интерферон γ), способных повреждать эндотелий. Сам по себе рост опухоли может создавать условия для тромбообразования за счет замедления кровотока при сдавлении сосудов и их инфильтрации. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов со снижением выработки антикоагулянтов (простациклин, тромбомодулин, тканевый активатор плазминогена) и высвобождением субэндотелиальных структур (коллаген, эластин), активирующих тромбоциты и белки свертывания. В значительной мере увеличивают риск тромбоза постановка постоянных сосудистых катетеров и оперативные вмешательства. Вышеуказанные воздействия, повышая тромботическую готовность, способны значимо увеличивать летальность пациентов в группах наибольшего риска. По некоторым данным, наличие венозной тромботической болезни (тромбозы глубоких вен голени/тромбоэмболии легочной артерии) у госпитализированных больных с распространенными опухолями повышает риск смерти в течение полугода в 2 раза в сравнении с пациентами со сходной распространенностью рака, но не имеющих тромботических осложнений. Это статистически значимо снижает медиану общей выживаемости в группе больных с распространенными опухолями и тромботической болезнью. Вторая проблема тромботической болезни - это материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации больных и проведения интенсивной, порой дорогостоящей терапии. В одно из Европейских исследований были включены данные 529 онкологических больных, у которых развились тромбозы и которые наблюдались в последующем на протяжении нескольких лет. Были подсчитаны затраты, связанные с госпитализацией по поводу тромбозов или их осложнений, включая осложнения антикоагулянтной терапии. Средняя стоимость госпитализации составила 20 065 дол. США. Авторы делают вывод о серьезности медицинских последствий тромботической болезни и высокой стоимости лечения ее осложнений, а также о необходимости разработки более эффективных методов предотвращения тромбозов/эмболий у пациентов с опухолевыми заболеваниями. Существует несколько классов противотромботических препаратов, способных предотвращать образование или лизировать внутрисосудистые тромбы. В первую очередь это прямые (гепарины, гирудин, синтетические антитромбины - мелагатран и др.) и непрямые антикоагулянты (антивитамины К - варфарин, кумарин), препятствующие образованию фибрина. К следующему классу относят средства, предотвращающие активацию тромбоцитарного звена гемостаза или антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, клопидогрель). В третью группу входят тромболитики (урокиназа, тканевый активатор плазминогена) - ферментные препараты, способные лизировать волокна фибрина и вызывать разрушение образовавшихся тромбов. Пожалуй, наиболее важными из этого списка являются прямые антикоагулянты, в частности гепарины. Гепарины оказывают быстрое и выраженное антикоагулянтное действие, образуя комплекс с белком плазмы антитромбином (другое название - антитромбин III) и вызывая его конформационные изменения, ведущие к тысячекратному усилению способности блокировать ключевой фермент каскада свертывания крови - тромбин. Тромбин непосредственно реагирует с фибриногеном крови, превращая этот растворимый белок в нерастворимый полимер фибрин. Последний представляет собой основу тромба. Кроме того, комплекс гепарин-антитромбин в той или иной мере инактивирует другие важные энзимы каскада свертывания, в частности активированный фактор Х. Фактор Х находится в области слияния внешнего и внутреннего каскадов свертывания крови и в комплексе с активированным фактором V, фосфолипидами и ионами кальция превращает неактивный протромбин в активный тромбин. Изложенное выше положение фактора Х делает его стратегическим регулятором активности тромбина. Многие авторы отмечают еще один важный компонент антикоагулянтной активности гепарина - повышение высвобождения эндотелиальными клетками ингибитора тканевого фактора свертывания. С химической точки зрения гепарины представляют собой цепочки полимеров гликозамоногликанов, представленных перемежающимися остатками D- гликозамина и уроновой (гликуроновой или идуроновой) кислоты. Антитромботическая активность этих молекул определяется пентасахаридными последовательностями (участками), расположенными с определенной частотой вдоль молекул гепаринов. С функциональной точки зрения гепарины можно подразделить на нефракционированные (НГ) и низкомолекулярные (НМГ). НГ представлены смесью полисахаридных цепей с молекулярной массой от 3 до 30 тыс. Д. Большая часть НГ представлена молекулами массой более 15 тыс. Д. НМГ - это продукт контролируемого ферментного расщепления крупных молекул с получением цепей массой около 5000 Д. Блокирующие тромбин полисахаридные последовательности составляют около 30% молекулы НГ и около 15-20% НМГ. Принципиальным различием между НГ и НМГ является их неодинаковая инактивирующая активность в отношении тромбина и фактора Х, что определяется механизмом блокирования данных ферментов. Для инактивации фактора Ха требуется контакт любого пентасахаридного участка гепарина с молекулой антитромбина, вызывающий его конформационное изменение. Введение НМГ в малых дозах подкожно обеспечивает 100% активность в отношении фактора Ха в сравнении с 30% НГ. Напротив, для инактивации тромбина необходимо формирование тройного комплекса. При этом гепарин должен соединиться и с молекулой антитромбина, и с молекулой тромбина. Для подобного эффекта молекула гепарина должна быть достаточно длинной и содержать цепочку из как минимум 18 пентасахаридных участков. Практически все молекулы НГ содержат такие участки. В случае НМГ только половина молекул сохраняет эти свойства. Подобное различие определяет эквивалентную активность НГ в отношении фактора Ха и тромбина, в то время как НМГ обладают преимущественной активностью в отношении фактора Ха. Относительная значимость каждого из этих эффектов до конца не выявлена, но для надежного антикоагулянтного действия с клинической точки зрения важны оба. Уменьшение размера и стандартизация молекул НМГ позволяет им оказывать более предсказуемое антикоагулянтное действие благодаря лучшей биодоступности, независимому от введенной дозы клиренсу и в 2-4 раза большему в сравнении с НГ периоду полувыведения. При внутривенном введении он составляет 2-4 ч, а при подкожном - 3-6 ч. Нестабильность фармакокинетических параметров НГ определяется в том числе и их способностью связываться с белками плазмы (фибронектин, 4-й тромбоцитарный фактор, фактор фон Виллебранда), эндотелиальными клетками и макрофагами. Низкомолекулярные гепарины связываются с белками плазмы и эндотелием значительно слабее, а меньшая фиксация к макрофагам объясняет снижение их разрушения в печени в сравнении с НГ. Надежно предсказуемый антикоагулянтный эффект позволяет назначать препараты этой группы в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания за исключением больных с почечной недостаточностью или с малой (менее 40 кг) массой тела. В исследованиях на животных НМГ вызывал меньше геморрагических осложнений в сравнении с НГ, и этому есть несколько объяснений. Во-первых, за счет меньшего связывания с тромбоцитами он вызывает меньшее повреждение их функций. Во-вторых, в отличие от НГ НМГ не повышает проницаемости сосудов. В-третьих, вследствие сниженного связывания с эндотелием и фактором фон Виллебранда НМГ в меньшей степени влияет на взаимодействие тромбоцит/сосудистая стенка. Проведение оперативных вмешательств у больных с неоплазиями дополнительно увеличивает вероятность тромботических осложнений. Длительная иммобилизация больных, вызывающая стаз крови и выброс тканевого тромбопластина в кровоток при иссечении тканей, значимо активируют систему свертывания. По мнению некоторых авторов, операции с промежуточным или низким риском тромбозов/тромбоэмболий у больных с опухолями следует относить в категорию высокого риска этих осложнений, сопоставимого с ортопедическими вмешательствами. Профилактическое применение гепарина считается стандартным в этой группе пациентов. Первые успешные результаты применение НМГ для лечения и вторичной профилактики тромботических осложнений стимулировали исследования по их применению у больных после операций. В одно из наиболее крупных исследований в этом направлении были включены 2050 больных, получавших оперативное вмешательство на брюшной полости, 67% из которых имели различные опухоли. Пациенты получали профилактически фиксированную дозу НМГ (фрагмин) 2500 или 5000 ЕД однократно в сутки за 3 ч до и в течение 7 дней после операции. Доза в 5000 ЕД оказалась значимо более эффективной, и частота тромбозов глубоких вен голени у больных с неоплазиями составила 8,5% против 14,9% у больных, получавших дозу 2500 ЕД в сутки. Частота геморрагических осложнений при этом значимо не различалась и составила для этих групп 4,6 и 3,6% соответственно. Это исследование помимо высокой эффективности продемонстрировало также удобство и безопасность использования НМГ при профилактике послеоперационных тромботических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями. В дальнейшем было проведено еще несколько исследований, направленных на определение оптимальной длительности проведения профилактики после операций. Эта проблема стала обсуждаться после получения данных о сохранении активации системы свертывания (повышения D-димера фибриногена) на протяжении 2-3 нед после хирургического вмешательства. Попытки увеличить длительность терапии были осуществлены в рандомизированном контролируемом исследовании. Больным после больших операций на брюшной полости было осуществлено назначение фрагмина в дозе 5000 ЕД в сутки в течение 1 нед или 4 нед. На 28-й день пациентам проводили билатеральную венографию для детекции тромбоза глубоких вен голени. Отдельно анализировали подгруппу больных, включавшую 198 пациентов с опухолевыми заболеваниями. В этой подгруппе увеличение длительности послеоперационной профилактики с 1 до 4 нед снизило частоту подтвержденных тромбозов с 19,6 до 8,8%, а также значимо снизило частоту проксимальных тромбозов глубоких вен голени (с 10,4 до 2,2% - 80% снижение риска, p=0,02), что является особенно важным в связи с увеличенным риском тромбоэмболии именно при последнем варианте тромбозов. В аналогичном исследовании с использованием эноксипарина увеличение длительности профилактики с 6-10 дней до 28 дней после абдоминального оперативного пособия у больных с неоплазиями значимо снизило частоту тромбоэмболий. Частота тромбозов глубоких вен голени/тромбоэмболий к 30-му дню после операции составила 12% при кратком назначении НМГ и 4,8% при длительном их назначении (p=0,02). В течение 3 мес наблюдения это соотношение сохранялось (13,8% против 5,5% соответственно, p=0,01). Больные с опухолевыми заболеваниями, у которых уже отмечались тромбозы/тромбоэмболии, имеют крайне высокий риск рецидивов этих осложнений, и им часто проводят вторичную противотромботическую профилактику. При этом терапию, как правило, начинают с применения гепарина и в дальнейшем, если есть необходимость продолжительного поддержания гипокоагуляционного состояния крови, назначают непрямые антикоагулянты перорально. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей с высоким риском тромбозов, например после ортопедических операций на тазобедренном суставе. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения как эффективности, так и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромботических осложнений. Общая эффективность первичной и вторичной противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Так, в одном из проспективных исследований 842 пациента с тромбоэмболической болезнью в анамнезе (181 больной с опухолевым заболеванием и 661 больной без) получали стандартную терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарин) с целью вторичной профилактики тромботических осложнений. В течение 1 года наблюдения частота рецидивов тромбозов/тромбоэмболий была выше в 3,2 раза среди больных с опухолевыми новообразованиями, чем у больных, не имеющих рака (20,7 и 6,8% соответственно). В то же время геморрагические осложнения были значимо более частыми в группе больных с неоплазиями (12,4% против 4,9%). Повышенная кровоточивость коррелировала с распространенностью опухоли, чаще развивалась в первый месяц терапии, но не могла быть объяснена “перелеченностью”. Аналогичные данные были получены и в исследовании Hutten-2000, показавшем, что частота повторных тромбозов для онкологической и неонкологической групп больных, получавших антикоагулянтную терапию, составляла 27,1 и 9,0% соответственно. При этом частота геморрагических осложнений в тех же группах была 13,3% и 2,1%. Результаты этих исследований свидетельствуют о меньшей эффективности профилактического назначения непрямых антикоагулянтов у больных с неоплазиями и высоким риском тромботических осложнений. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводят к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2-3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, заставляет осуществлять постоянный лабораторный контроль уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Альтернативой непрямым коагулянтам могут стать НМГ. Последняя группа препаратов имеет благоприятный профиль лекарственных взаимодействий и может эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К. Недавно опубликованы результаты контролируемого исследования, сравнивающего эффективность длительного вторичного профилактического назначения НМГ (дальтепарин фрагмин) или антивитаминов К (варфарин) у больных с опухолевыми заболеваниями и венозной тромботической болезнью (тромбозы глубоких вен голени и/или тромбоэмболии легочной артерии). Из включенных 676 больных 338 были рандомизированно определены в группу получавших дальтепарин в дозе 200 ЕД/кг и 338 - в группу получавших непрямые антикоагулянты перорально под контролем международного нормализованного рациона на протяжении 6 мес. Группы больных были уравновешены по факторам риска. Солидные опухоли имели 90% пациентов, и распространенный процесс отмечен у 67% больных. В течение 6 мес наблюдения венозные тромбозы и/или тромбоэмболии легочной артерии возникли у 27 из 336 больных в группе дальтепарина и у 53 больных из 336 в группе варфарина (HR 0,48; p=0,002). Вероятность развития тромботического осложнения в течение 6 мес составила 17% в группе антивитаминов К и 9% в группе дальтепарина. Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14 и 19% (большие кровотечения у 6 и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соответственно. Общая выживаемость в период исследования составила 41% для группы дальтепарина и 39% для антивитамиов К (p=0,53). Авторы делают вывод о большей эффективности НМГ в профилактике повторных тромботических осложнений у больных с опухолевыми заболеваниями в сравнении с непрямыми антикоагулянтами без повышения риска геморрагических осложнений. Существует связь между активацией свертывания и регуляцией прогрессирования опухоли на молекулярном уровне. Одним из элементов взаимосвязи этих двух событий является тканевый фактор свертывания, молекулы которого определяют один из главных сигнальных путей, регулирующих ангиогенез. Тканевый фактор экспрессируют многие опухолевые клетки, клетки ангиогенного эпителия и опухоль-ассоциированные макрофаги. Экспрессия тканевого фактора инициирует активацию каскада свертывания крови, а также повышение сосудистой проницаемости. Образование тромбина, обладающего плеотропным эффектом, направленным в том числе на опухолевые клетки, может приводить к стимуляции пролиферации, движения и инвазии, а также предотвращению апоптоза. Недавние исследования показали, что тромбин не единственный элемент свертывающей системы, способный воздействовать на опухолевые клетки. Блокада селектинов. Селектины представляют собой семейство молекул адгезии, которые, как показано на моделях животных, играют критическую роль в гематогенном метастазировании опухоли. Недавно были проведены исследования о взаимодействии селектинов с патологическими лигандами опухолевых клеток (сиалированными, флукозилированными и сульфатированными муцинами). Данные, свидетельствующие о том, что гепарин является ингибитором P- и L-селектинов, позволяют объяснить, каким образом этот препарат препятствует гематогенному метастазированию. Эти находки также позволяют объяснить, почему непрямые антикоагулянты не обладают подобным действием. В этих исследованиях было показано, что блокирующее селектины действие гепарин оказывает в концентрации, достижимой клинически. Это позволяет рассматривать этот препарат как перспективный для предотвращения метастазов. За последние годы накопились клинические данные о том, что общая выживаемость больных с опухолевыми заболеваниями, получающих антикоагулянтную профилактику по поводу тромбозов, выше, чем больных, не получающих такой профилактики. Подобные данные получены и для НГ и для НМГ. Метаанализ исследований по вторичной профилактике тромбозов у больных с опухолевыми заболеваниями свидетельствует о том, что пациенты, получавшие НМГ, живут значимо дольше, чем больные, получавшие НГ. Для того чтобы проверить гипотезу о положительном влиянии НМГ на выживаемость пациентов с распространенной опухолью, было проведено контролируемое исследование. В исследование были включены 385 больных с различными распространенными опухолями, которые рандомизированно разделены на применение дальтепарина в дозе 5000 ЕД 1 раз в сутки или плацебо на протяжении одного года. Расчетная выживаемость пациентов на один, два и три года составила 46, 27 и 26% для группы гепарина и 41, 18 и 12% для группы плацебо (p=0,19). Дополнительно был проведен анализ выживаемости среди больных, проживших более полутора лет (55 в группе гепарина и 47 в группе плацебо). У этих больных общая выживаемость на два и три года была значимо выше в группе дальтепарина (78% против 55% и 60% против 36%, p=0,03). Частота тромбозов (2,4 и 3,3%) и кровотечений (4,7 и 2,7%) в группах дальтепарина и плацебо значимо не различалась. Интерес представляет исследование по адъювантному применению НГ вместе с цитостатиками при различных опухолях. Известно, что мелкоклеточный рак легкого достаточно часто сопровождается активацией системы свертывания с развитием тромботических осложнений. Было проведено рандомизированное исследование, направленное на выявление роли добавления НМГ к цитостатикам при лечении мелкоклеточного рака легкого. Рандомизированы 84 больных подразделены на проведение химиотерапии циклофосфамидом, эпирубицином и винкристином с добавлением дальтепарина в дозе 5000 ЕД однократно на протяжении 18 нед или только химиотерапии. Общий ответ был достигнут у 69,2% в группе получавших дальтепарин и у 42,5% получавших только цитостатики (p=0,07). Медиана времени до прогрессирования составила для групп химиотерапии плюс дальтепарин и химиотерапия 10 и 6 мес соответственно (p=0,01). Медиана общей выживаемости составила для этих групп 13 и 8 мес соответственно (p=0,01). Улучшение выживания отмечено у больных как с распространенной, так и с ограниченной опухолью. Токсичность экспериментального применения гепарина была минимальной, и фатальных исходов в период лечения не наблюдали. Аналогичные данные были получены также в контролируемом исследовании у больных раком поджелудочной железы, получавших химиотерапию гемцитабином и цисплатином с добавлением НМГ или плацебо. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования были значимо выше в группе, получавшей дополнительно гепарин.