Vumon (tenipozid) v lechenii gematologicheskikh i onkologicheskikh zabolevaniy

Abstract

К настоящему времени производные подофиллотоксина нашли уже достаточно широкое применение в гематологии и онкологии Вумон (VM-26) - противоопухолевый препарат, механизм действия которого связан с ингибированием топоизомеразы II, что приводит к стабилизации p53, изменению его конфигурации и переходу в функционально активное состояние. Вумон тормозит вступление клеток в митоз, препятствует инкорпорации тимидина в S2 или G2-фазе клеточного цикла, угнетает митохондриальное дыхание и предотвращает вхождение клетки в фазу митоза Вумон активно используют в терапии различных опухолевых заболеваний(злокачественные лимфомы, острые и хронические лейкозы, рак яичников, рак легкого, опухоли головного мозга и т.д.).Противоопухолевая активность вумона (тенипозида) изучена при назначении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами, причем тенипозид может использоваться в качестве терапии I, II и III линий. Более широкое использование вумона гематологами и онкологами, безусловно, расширит их терапевтические возможности и приведет к улучшению помощи онкогематологическим больным.

Full Text

К настоящему времени производные подофиллотоксина нашли уже достаточно широкое применение в гематологии и онкологии [1, 2]. Источником подофиллотоксина является подофиллин, этаноловый экстракт Podophyllum peltatum L. или P. emodi Wall (син. Р. hexandnum Royle). Подофиллотоксин, так же как его представители и дериваты, проявляет высокую противовирусную и противоопухолевую активность [3]. Производными подофиллотоксина (эпиподофиллотоксина) являются этопозид (вепезид компании “Bristol-Maers Squibb”), этопофос (этопозида фосфат) и тенипозид (вумон, производитель также “Bristol-Maers Squibb”). Таким образом, тенипозид, как и этопозид, представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина, и оба они относятся к ингибиторам топоизомеразы II. Некоторое отличие имеется лишь в их химическом строении, если этопозид - это 4'-деметилпиподофиллотоксин 9-[4,6-O-R)- этилиден]-b-D-гликопиранозид, то тенипозид - 4-диметил-1-0(4,6-0-2-тенилидин-b- D-гликопиранозил)-эпидофиллотоксин. Вумон (VM-26) - противоопухолевый препарат, механизм действия которого связан с ингибированием топоизомеразы II, что приводит к стабилизации p53, изменению его конфигурации и переходу в функционально активное состояние. Вумон тормозит вступление клеток в митоз, препятствует инкорпорации тимидина в S2 или G2-фазе клеточного цикла, угнетает митохондриальное дыхание и предотвращает вхождение клетки в фазу митоза [4, 5]. В опытах с культурой клеток V79 обнаружено, что VM-26 оказывает воздействие на кинетические параметры клеток, их пролиферативную активность и выживаемость [6]. В исследованиях с мышиными лейкозными клетками отмечено, что он индуцирует апоптоз, причем действие его проявлялось в начале или середине S-фазы клеточного цикла [7]. Установлено, что тенипозид (вумон) - цитотоксичный препарат, который обладает оптимальным фармакологическим профилем, что существенно расширяет его терапевтические возможности [8]. Тенипозид назначается внутривенно (в/в), внутрь, внутриперикардиально и внутриперитонеально при вовлечении в опухолевый процесс перикарда и брюшины. Через 30 мин после внутривенной инфузии меченого тенипозида (67 мг/м2) средняя концентрация препарата в плазме достигает 14,3 мг/мл. Вумон активно используют в терапии различных опухолевых заболеваний (злокачественные лимфомы, острые и хронические лейкозы, рак яичников, рак легкого, опухоли головного мозга и т.д.). Противоопухолевая активность вумона (тенипозида) изучена при назначении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатическими препаратами, причем тенипозид может использоваться в качестве терапии I, II и III линий. Так, среди ранее леченных больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), получавших тенипозид, о чем сообщили G.Giaccone и соавт. [9], положительный ответ в целом был зарегистрирован у 17% больных, между тем в группе первичных больных - у 21%. Е.Bork и соавт. [10] привели данные по сопоставлению противоопухолевой активности тенипозида (VM-26) и вепезида (VP-16). В исследование были включены 94 ранее не леченных больных мелкоклеточным раком легкого (46 больных получали VP-16, 48 - VM-26). Оба препарата назначали по 70 мг/м2 в/в 5 дней каждые 3 нед. Затем в исследование вошли еще 25 больных, им дозы препаратов увеличили до 80 мг/м2 VM-26 и 90 мг/м2 VP-16. Однако существенно разнилась медиана (Me) выживаемости, которая при применении VM-26 оказалась выше (p=0,58). Токсичность препаратов была однотипной, лишь при наращивании дозы VM-26 гематологическая токсичность увеличивалась, но это не служило причиной отмены препарата. V.Iberti и соавт. [11] использовали тенипозид в дозах 100 и 120 мг/м2 и показали, что миелотоксичность ниже при дозе 100 мг/м2, однако показатель ответа, наоборот, выше при дозе 120 мг/м2. Внимание гематологов, вероятно, привлекут результаты применения тенипозида (VM-26) при множественной миеломе (ММ). Во II фазе исследования U.Tirelli и соавт. 25 из 30 больных ММ были успешно лечены с использованием монотерапии тенипозидом [12], причем 12 из ответивших больных ранее лечились по протоколу М2, а 13 первичных больных были в возрасте старше 70 лет. Крайне интересны сообщения об использовании тенипозида (VM-26) при Т- клеточных опухолях. R.Sorio и соавт. применили тенипозид (100 мг/м2 1 раз в неделю в течение 3 нед) 15 больным Т-клеточными лимфомами кожи (грибовидный микоз или синдром Сезари). Общая эффективность составила 40%, при этом у 2 пациентов зарегистрирована ПР длительностью 26 и 46 мес [13]. F.Figoli и соавт. оценили роль тенипозида в лечении 3 больных раком легкого и опухолевым поражением перикарда [14]. Препарат вводили внутриперикардиально в дозе 100 мг/м2 и через 1 нед еще 50 мг/м2. Объективный ответ выявлен у 2 больных. Авторы приходят к выводу об эффективности VM-26 при опухолевом поражении перикарда и обращают внимание на минимальную локальную и системную токсичность. Результаты дальнейших исследований показали, что в сочетании с другими цитостатическими препаратами и при изменении режимов введения применяемых агентов можно получить больший противоопухолевый эффект. Кооперативной группой Европейской организации по изучению и лечению рака легкого приведены результаты сопоставления эффективности лечения больных НМРЛ: монотерапии тенипозидом (120 мг/м2, день 1, 3 и 5 или 360 мг/м2, день 1) и сочетания его с цисплатином (80 мг/м2, день l) [15]. В исследование были включены 225 больных. Выяснилось, что положительный ответ в группе больных, получавших тенипозид и цисплатин, был выше, чем у пациентов, получавших только тенипозид (22% против 6%, p<0,001). Причем эффект был более стойким, продолжительнее оказались выживаемость, свободная от прогрессии, и общая выживаемость (Me 4,3 и 2,2 мес, p=0,003; Me 7,2 и 5,9 мес, p=0,008 соответственно). Правда, токсические осложнения (лейкопения, тошнота, рвота и алопеция) также наблюдались чаще. Результаты сопоставления тенипозида и винкристина в комбинированной химиотерапии (XT) при неходжкинских лимфомах свидетельствуют об умеренном преобладании противоопухолевой активности тенипозида. Так, среди больных с благоприятным прогнозом программа XT, содержащая циклофосфамид (400 мг/м2 в течение 5 дней), тенипозид (100 мг/м2, день 1) и преднизолон (60 мг/м2, день 1-5), привела к развитию ПР у 57%, ЧР у 29% пациентов, а при назначении стандартного протокола СОР - у 54 и 19% соответственно. Выживаемость больных была сходной. Кроме того, у больных, получавших тенипозид, не наблюдали развития нейротоксичности, в то время как при использовании винкристина у 12% больных установлена тяжелая, а у 36% - умеренная нейротоксичность. Восточной кооперативной онкологической группой в 1993 г. опубликованы результаты II фазы клинических исследований эффективности сочетанной терапии неходжкинских злокачественных лимфом (НХЗЛ) [16]. Под наблюдением находились 42 ранее не леченных больных с агрессивным течением НХЗЛ. У 55% больных установлена IV, у 21% - III и у 24% - II стадия заболевания. Программа лечения включала тенипозид, доксорубицин, преднизолон, циклофосфамид, винкристин и блеомицин (РА Ten-СРОВ). В результате проведенной терапии у 64% больных удалось достичь ПР. Следует отметить, что из 27 больных, достигших ПР, 19 (70%; 45% в целом по группе) оставались живы на момент публикации материалов и без признаков болезни (Ме 5,7 года). Не было больных, проживших менее 5 лет. При выявлении факторов, влияющих на выживаемость и развитие рецидива заболевания, авторы акцентируют внимание на то, что одним из них является возраст больных. Более благоприятным было течение болезни у пациентов в возрасте до 60 лет; 76% из них имели долговременную Ме выживаемости, свободную от болезни. При проведении лечения по этой программе у 15% больных отмечено развитие гематологической токсичности (4-й степени по шкале ВОЗ), а у 10% зарегистрирована ранняя смерть. Высокая активность тенипозида при агрессивных лимфомах была подтверждена и исследованиями P.Depuydt и соавт. [17], которые при лечении 10 больных с медиастинальной В-клеточной лимфомой со склерозом использовали комбинацию циклофосфамида, доксорубицина, винкристина или виндезина, блеомицина и преднизолона с тенипозидом и метотрексатом. Ответ наблюдали у 9 больных (редукция опухолевой массы >75%). Интересный факт установлен в III фазе клинических исследований под контролем EORTC, результаты которых опубликовали Н.С.Kluin-Nelemans и соавт. в 2001 г. [18]. Проведено сопоставление эффективности XT с или без высокодозовой XT при агрессивных неходжкинских лимфомах. В исследование, которое проходило с декабря 1990 г. по октябрь 1998 г., были включены 311 пациентов. Всем назначено лечение по программе CHVmP/BV (циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид и преднизолон, с добавлением винкристина и блеомицина в середине цикла). После 3 циклов ХТ больных, достигших ПР или ЧР, методом рандомизации разделили на 2 группы. Больным 1-й группы проводили высокодозовую XT с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, а больные 2-й группы продолжали получать прежнюю XT (до 5 циклов). В результате этого исследования установлено, что за 53 мес наблюдения 61% больных 1-й группы не имели признаков прогрессирования болезни, а 5-летняя выживаемость их составила 68%. Между тем примечательно, что у больных 2-й группы эти показатели оказались вполне сопоставимы - 56 и 77% соответственно. Такой терапевтический подход, возможно, можно рассматривать в качестве альтернативы высокодозовой XT. Неэффективность лечения онкогематологических больных обусловлена развитием множественной лекарственной устойчивости, которая представляет собой невосприимчивость популяции опухолевых клеток одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов, отличных по химическому строению и с разным механизмом действия на клетку. В настоящее время широко обсуждаются и изучаются разнообразные факторы (фармакокинетические, метаболические, генетические, клеточные и др.), с которыми связывают истинную первичную резистентность, колебания индивидуальной чувствительности опухолей или снижение их чувствительности к цитостатическим препаратам в процессе лечения при повторных курсах или циклах XT - вторичную, или приобретенную, резистентность. Установлено, что важными для жизнедеятельности клетки ферментами, обеспечивающими взаимопревращения различных конформационных и топологических состояний как одно-, так и двуцепочных форм ДНК, являются топоизомеразы I и II, которые являются мишенью для многих цитостатических препаратов [19, 20]. Между тем тенипозид является ингибитором топоизомеразы Правда, недавно найдены 2 мутации гена топоизомеразы II альфа (R450Q и P803S), с которыми связывают лекарственную устойчивость опухолевых клеток к таким препаратам, как VM-26, доксорубицин, митоксантрон [21]. С целью повышения чувствительности опухолевых клеток к тенипозиду некоторые исследователи предлагают использовать циклоспорин А (ЦА). G.Toffoli и соавт. наблюдали 16 больных с опухолью почки, которые были разделены на 2 группы, в одной из них использовали 200 мг/м2 VM-26 в комбинации с ЦА (начальная доза 5 мг/кг, а затем 30 мг/кг), а в другой - только VM-26 [22]. Установлено, что в сыворотке крови больных 1-й группы существенно повысилась несвязанная фракция VM-26. Отчетливо снизилось абсолютное число нейтрофилов. Причем зависимость между свободной фракцией VM-26 и процентным содержанием нейтрофилов при применении его в комбинации с ЦА была более выраженной (r=- 0,49), чем без него (r=-0,33). Одновременно отмечено увеличение уровня билирубина, что, однако, было связано не с концентрацией VM-26, а коррелировало с уровнем ЦА в крови больных (p<0,001). Содержание альбумина колебалось в пределах нормальных значений. В заключение авторы отмечают, что так как ЦА приводит к существенному увеличению уровня в крови больных свободной фракции VM-26, то это может быть использовано с целью преодоления множественной лекарственной устойчивости без существенного нарастания негематологической токсичности. Стремясь улучшить результаты лечения рефрактерных лимфом, N.A.Lachant и соавт. [23] предприняли пилотное исследование II фазы, в которое включены 78 больных с рефрактерными неходжкинскими лимфомами. Всем больным назначена программа XT (MV26PD), содержащая метотрексат 100 мг/м2 в/в (день 1), VM-26 100 мг/м2 в/в (дни 2 и 9), прокарбазин 100 мг/м2 внутрь (дни 2-15) и дексаметазон 15 мг/м2 внутрь (дни 2-8). В целом по группе положительный ответ удалось получить у 30% больных (ПР 8%, ЧР 22%). Результативным оказалось лечение больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, при которой общая эффективность составила 24% (ПР 12%, ЧР 12%). Оцененная на 3 мес Ме, свободная от неудач лечения, равнялась 41%, а Ме выживаемости (до смерти от любой причины) для всей когорты больных 4,5 мес. Наиболее существенную гематологическую токсичность и инфекционные осложнения, по данным авторов, наблюдали лишь у больных, ранее многократно интенсивно леченных различными программами ХТ. Более оптимистичны результаты другого пилотного исследования группы ученых из Нью-Йорка, осуществленного под эгидой ECOG [24]. Наблюдали 45 больных с лимфомами (рецидив/рефрактерность), у 12 из них установлена лимфома Ходжкина, а у 32 - НХЗЛ. Всем больным назначена комбинированная XT, содержащая кармустин, блеомицин, тенипозид, дексаметазон и цисплатин (BBVDD-режим). Результаты оказались весьма убедительными. Среди больных с лимфомой Ходжкина у 17% зарегистрирована ПР и у 25% ЧР, а в целом объективный ответ - 42%. При НХЗЛ показатель ПР равнялся 19%, ЧР - 37%, в целом ответ - 56%. Эффективность тенипозида в комбинированной XT при ММ была установлена в нескольких работах. В 1988 г. опубликовали результаты пилотного исследования по применению полихимиотерапии, тенипозида и дексаметазона у 12 больных с рефрактерностью (8) или рецидивом (4) MM [25]. У 8 больных был получен объективный ответ (у 5 с рефрактерностью и у 3 с рецидивом), Me продолжительности ответа 10 мес. Спустя 3 года F.Leoni и соавт. [26] сообщили о лечении 21 больного ММ (у 9 наблюдали первичную резистентность к мелфалану, у 12 - рецидив/резистентность после salvage-терапии) 7-дневной программой XT, включающей циклофосфамид в виде постоянных инфузий, тенипозид и дексаметазон. 6 больных погибли в течение ближайших 2 мес. Однако среди оставшихся 15 больных у 8 удалось получить ПР и еще у 3 - значительное улучшение (снижение моноклонального протеина более чем на 50 или 30%). Через 10 мес после завершения терапии все ответившие больные оставались живы. Эти сведения инициировали проведение дальнейших исследований в этом направлении. Большой интерес для клиницистов представляют факторы прогноза, в частности общесоматический статус (PS) по шкале WHO и пожилой возраст больных. Установлено, что при использовании комбинированной XT с тенипозидом, митоксантроном, хлорамбуцилом и преднизолоном у больных с рецидивом НХЗЛ с медианой возраста 71 год и PS≤2,38, Me выживаемости, свободная от прогрессии, составила 21,5 мес, а при PS>2,6 - 8,2 мес [27]. Как известно, проблема лечения пожилых пациентов по-прежнему остается актуальной. Считается, что возраст больных НХЗЛ или ММ старше 60 лет является независимым прогностическим фактором [28, 29]. Пожилые больные НХЗЛ на момент диагноза, например, как правило, имеют более высокий показатель по МПИ (Международный прогностический индекс) в сравнении с молодыми больными. Поэтому большой интерес вызывает возможность использования тенипозида у пожилых пациентов, что и было подтверждено, как уже указывалось выше, U.Tirelli и соавт. при лечении больных ММ [12], а в последние годы - в крупном исследовании GELA при НХЗЛ [30]. Двум группам больных старше 59 лет с фолликулярными лимфомами рандомизированно назначен флударабин или циклофосфамид в комбинации с доксорубицином, тенипозидом и преднизолоном (CHVP). Оказалось, что применение схемы CHVP сопровождалось более высокой частотой достижения ПР, а 2-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 63% против 49% среди больных, получавших флударабин. Общая выживаемость в группе флударабина также была ниже (62% против 77%). Высокочувствительными к комбинированной XT оказались и больные ММ III стадии. В одном из исследований [31] оценена эффективность тенипозида, циклофосфамида и дексаметазона (VCD) у 21 больного (у 16 - III А, у 5 - III В). Тенипозид назначали по 30 мг/м2 в течение 3 дней, циклофосфамид по 200 мг/м2, 1, 3 и 5-й дни, дексаметазон 10-20 мг в течение 7 дней. Циклы повторяли каждые 28 дней. Результаты были весьма впечатляющими. Общий ответ составил 76% (ЧР 38%), с Me продолжительности 5 мес. Выживаемость колебалась от 3 до 31 мес (Me 13 мес, для III А - 11 мес, III В - 12 мес). Развитие лейкопении и тромбоцитопении с учетом стадии (1-4) по классификации ВОЗ наблюдали у 10, 54, 31, 5 и 67, 17, 13, 3% больных соответственно. Получены многообещающие данные об эффективности ХТ, включающей тенипозид, при B- и T-лимфобластных лейкозах/лимфомах. G.Dahl и соавт. сообщили о результатах применения тенипозида в сочетании с цитарабином у 24 детей с острым лимфобластным лейкозом/лимфомой [32]. Эффективность такой комбинации оказалась достаточно высокой, у 96% больных достигнута ПР. По мнению авторов, комбинация тенипозида с цитарабином может считаться Conventional-терапией (общепринятой) острого лимфобластного лейкоза. А Р.Maluf и соавт. предложили у детей с острым нелимфобластным лейкозом в качестве терапии интенсификации использовать комбинацию тенипозида с цитарабином [33]. Им удалось у 38 из 39 больных достичь полной клинико- гематологической ремиссии, а у 36 - существенно продлить свободную от болезни выживаемость. Юго-Западной онкологической группой [34] опубликованы результаты II фазы клинических исследований по использованию комбинации тенипозида с ифосфамидом при рефрактерных формах острого лимфобластного лейкоза, в которых 49 больных с рефрактерностью к XT были разделены на 2 группы: 18 больных получали VM-26 30 мг/м2 (дни 1-5) и ифосфамид 1000 мг/м2 в виде постоянной в/в инфузии (дни 1-5); 30 больным доза VM-26 была увеличена до 50 мг/м2 (дни 1-5). ПР достигнута у 2 больных, которые получали низкие дозы VM-26 и у 6 больных - высокие дозы, т.е. в целом авторам удалось получить ремиссию у 16% больных с рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза. Гематологическая токсичность выражалась развитием лейкопении (<1000/мкл) у 84% больных. Негематологическая токсичность наблюдалась у 7 больных: гематурия - 4 пациента, неврологические расстройства - 1, мукозит - 2. Это позволило сделать заключение о том, что комбинация VM-26 с ифосфамидом является достаточно эффективной программой лечения, позволяющей добиться ПР у больных с рефрактерным острым лимфобластным лейкозом. Представляются интересными результаты лечения 4-летнего больного, описанного A.Tan и соавт. [35]. У больного наблюдали отсутствие аппетита, тошноту, снижение массы тела и высокую суточную потерю кальция с мочой. Одновременно обнаружена гиперкальциемия и очаги лизиса в костях скелета. Тщательное обследование больного позволило диагностировать HTLV-1 позитивный Т-клеточный лейкоз/лимфому. Стандартная XT у таких больных обычно позволяет лишь в небольшом числе случаев получить короткую ремиссию. Поэтому авторы провели больному 6 курсов лечения по программе, включающей циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон, винкристин и блеомицин. Такая терапия привела вначале к существенному улучшению состояния больного, сокращению потери кальция с мочой, а затем - к развитию полной ремиссии. Правда, в дальнейшем больной по непонятным причинам вышел из-под наблюдения и, как потом выяснилось, погиб от иной причины. Особое внимание привлекают результаты применения тенипозида при метастазах солидных опухолей в головном мозге, что является серьезной проблемой современной клинической онкологии. Во многом это основывается на понимании неблагоприятного прогноза больного, у которого выявляются метастазы в головном мозге. Наиболее часто метастазы в головном мозге наблюдаются при раке легкого. Существующие терапевтические подходы (облучение головного мозга, использование производных нитромочевины) эффективны лишь у некоторых больных и оказывают только умеренный положительный эффект, а кроме того, они сопровождаются непосредственной и/или отдаленной токсичностью, что требует разработки новых препаратов и методов лечения. Тенипозиду присуща хорошая проникающая способность в ткани. Особенно ценной является пенетрация его через гематоэнцефалический барьер и высокая растворимость, отличающая тенипозид от большинства противоопухолевых лекарственных препаратов [36]. Злокачественные глиомы - мультиформная глиобластома и анапластические глиомы (анапластическая олигодендроглиома и олигоастроцитома) - являются наиболее распространенными первичными опухолями головного мозга. Эффективность тенипозида при злокачественных глиомах установлена итальянскими учеными в исследованиях II фазы [37]. У 3 больных с олигодендроглиомой, прогрессированием заболевания после хирургического вмешательства, лучевой терапии и XT (ломустин/прокарбазин/винкристин) в качестве терапии III линии использована комбинация тенипозида с карбоплатином, что позволило продлить выживаемость больных. У 8,6% больных достигнута ЧР и у 52,17% - стабилизация заболевания. Ме прогрессии составила 19 нед, а 34,8% больных имели свободную от прогрессии выживаемость, равную 6 мес. Нейроонкологической рабочей группой представлены результаты крупного рандомизированного исследования, которое включало 375 больных и проходило с 1994 по 2000 г. [38]. Целью исследования было сопоставление эффективности нимустина (ACNU) и тенипозида (VM-26) с нимустином и цитозаром (Ara-С) при лечении больных с глиобластомой и анапластической глиомой. Полученные в этих двух исследованиях [37, 38] результаты позволили убедиться, что терапия тенипозидом в сочетании с другими цитостатическими препаратами у больных злокачественными глиомами способна вызвать объективный ответ за счет развития ЧР и повысить выживаемость. Кроме того, авторы обращают внимание на существенно меньшую токсичность данных протоколов лечения. Так, при применении тенипозида и карбоплатина нейтропении и тромбоцитопении 4-й степени наблюдали лишь в 8,6 и 13% соответственно. Внимание онкологов, безусловно, привлекает эффективность тенипозида при метастазах солидных опухолей в головном мозге. Оказалось возможным добиться не только стабилизации, но и ремиссии у ранее леченных больных (использование лучевой терапии, ХТ, хирургического вмешательства). W.Boogerd и соавт. [39] сообщили о результатах проспективного исследования эффективности тенипозида у 13 больных НМРЛ с метастазами в головном мозге. Тенипозид назначали по 150 мг/м2 в 1, 3 и 5-й дни каждые 3 нед. У 6 из 13 больных ранее применяли хирургическое и/или лучевое лечение. Объективный ответ получен у 3 (23%) больных с достижением у 2 больных ПР и у 1 - ЧР продолжительностью 16, 40 и 80 нед. Еще у 5 пациентов зарегистрирована стабилизация заболевания. Токсичность тенипозида была умеренной, лишь 1 больной погиб от сепсиса, возникшего на фоне глубокой лейкопении. Более убедительными представляются возможности комбинированной терапии, что показано V.Minotti и соавт., которые применили у 23 больных НМРЛ с метастазами в головной мозг тенипозид и цисплатин [40]. Тенипозид использовали в дозе 80 мг/м2 в 1, 3 и 5-й дни, а цисплатин - 100 мг/м2 в 1-й день. Такие курсы повторяли каждые 3 нед. Объективный ответ, который наблюдали после проведения 2-3 курсов, составил 35% (8/23); у 3 больных получена ПР (Me продолжительности 24 нед) и у 5 - ЧР (Me 32 нед). Это сопровождалось отчетливым улучшением качества жизни больных и восстановлением функционального благополучия. Me выживаемости для всех больных равнялась 21 нед, а для ответивших - 45 нед. Из осложнений авторы обращают внимание на лейкоцитопению и тромбоцитопению (3-4-я степень по классификации ВОЗ), которые развились у 28 и 9% соответственно. Еще выразительнее оказались результаты комбинированной химио- и лучевой терапии, что продемонстрировано Р.Pronzato и соавт. в исследовании, целью которого было применение лучевой терапии в сочетании с тенипозидом и карбоплатином [41]. У 20 больных раком легкого с метастазами в головном мозге было назначено облучение головного мозга (суммарная доза 45 Гр) и ХТ (карбоплатин 300 мг/м2, 1-й день и тенипозид по 60 мг/м2 1, 2 и 3-й дни). У 45% больных наблюдали развитие ПР и у 35% - улучшение. У 40% пациентов отмечено полное купирование неврологической симптоматики и еще у 35% - частичное. Токсичность была умеренной, случаи смерти отсутствовали. Ме выживаемости составила 7 мес. Все авторы подчеркивают, что улучшение неврологического статуса наступает достаточно быстро у всех больных. Позднее в рандомизированном исследовании (112 больных - III фаза) убедительно продемонстрированы преимущества лучевой терапии в комбинации с тенипозидом [42]. Показатель ПР достиг 57%. Эти результаты позволяют обоснованно рекомендовать тенипозид у больных с метастазами солидных опухолей в головном мозге. Вумон (тенипозид) апробирован и при других опухолевых заболеваниях, включая рак яичников [43, 44] и лимфому Беркитта [45]. Правда, опыт небольшой, что, по- видимому, требует проведения дальнейших исследований при этих новообразованиях. Следует отметить, что переносимость вумона (тенипозида) вполне удовлетворительная. Выведение препарата из плазмы крови носит трехэкспоненциальный характер. От 5 до 20% введенной внутривенно дозы тенипозида в течение 24 ч экскретируется с мочой, причем 6% - в неизменном виде [46-48]. Средний период полужизни препарата и его клиренс после введения 80 мг/м2 в течение 1 ч, а затем 120 мг/м2 в течение 24 ч, составил 8,6±1 ч и 0,78±0,08 л/ч/м2 [46]. Вумон вызывает обратимую миелосупрессию, которая является дозозависимой и предсказуемой [11, 31]. Лейкопения и тромбоцитопения, в основном 2, 3-й степени, возникают через 7-14 дней после начала лечения; восстановление наступает за 2-3 нед. Лейкопения регистрируется чаще, чем тромбоцитопения. Реже наблюдается выраженная миелосупрессия, что влечет за собой развитие инфекционных осложнений вплоть до сепсиса. Больные могут предъявлять жалобы главным образом на умеренно выраженную тошноту, иногда рвоту, анорексию. Изредка диагностируются мукозиты, выявляется алопеция, особенно у больных, получивших несколько курсов комбинированной XT, а также аллергические реакции с лихорадкой, тахикардией и бронхоспазмом. Описаны развитие гематурии, неврологические расстройства (головная боль, спутанность сознания) [34]. Сообщается об отдельных случаях развития вторичных лейкозов на фоне использования эпиподофиллотоксинов. Так, J.Whitlock и соавт. [49] наблюдали 37 детей и взрослых, страдающих различными солидными опухолями, которые длительное время лечились программами XT, включающими этопозид и тенипозид. У больных наблюдали развитие вторичного острого нелимфобластного лейкоза, который отличался от вторичных лейкозов, возникших после алкилирующих агентов, коротким латентным периодом, преобладанием моноцитов и миеломоноцитов в крови и костном мозге, частыми цитогенетическими поломками с вовлечением 11q23. Таким образом, вумон (тенипозид) является высокоэффективным лечебным препаратом и уже сегодня занимает достойное место в лечении гематологических и онкологических заболеваний. Современная XT онкогематологических больных, без сомнения, должна включать вумон. Широкий спектр эффективности и благоприятный токсический профиль этого препарата позволяют рекомендовать его при солидных опухолях (в частности, при злокачественных глиомах и раке легкого), ММ, НХЗЛ, остром лимфобластном лейкозе, в том числе и у детей. Причем наиболее целесообразным представляется применение вумона в комбинированной химио-, а при поражении головного мозга - лучевой терапии. Следует отметить, что вумон используется как в качестве терапии 1-й линии, так и с целью преодоления химиорезистентности или при развитии рецидива заболевания; он хорошо зарекомендовал себя у ранее интенсивно леченных больных. Необходимо помнить о возможности использования этого препарата у лиц пожилого и старческого возраста. При первичных опухолях головного мозга или его метастатическом поражении, при выборе терапии следует также отдать предпочтение комбинированным программам XT, содержащим вумон. Более широкое использование вумона гематологами и онкологами, безусловно, расширит их терапевтические возможности и приведет к улучшению помощи онкогематологическим больным.