Primenenie preparata «Mikosist» dlya profilaktiki i lecheniya posttsitostaticheskikh gribkovykh oslozhneniy u bol'nykh limfoproliferativnymi zabolevaniyami

Full Text

Общая тенденция к эскалации цитостатического воздействия при лечении лимфопролиферативных заболеваний, включая злокачественные лимфомы и множественную миелому, позволила улучшить результаты лечения этих заболеваний. Однако такая тактика привела к усугублению и удлинению периода глубокой иммуносупрессии, неизбежно возникающей у больных, получающих интенсивные курсы химиотерапии, которые и так имеют значительный иммунодефицит, обусловленный основным заболеванием. Существенным различием схем химиотерапии, применяемых в онкогематологических и общеонкологических стационарах, является то, что гематологические схемы в большинстве случаев содержат достаточно большие дозы глюкокортикоидов, кроме того, в них включается больше лимфотропных цитостатиков. В настоящее время стала использоваться высокодозная миелоаблативная терапия с поддержкой стволовыми гемопоэтическими клетками. Все это объясняет тот факт, что больные, получающие лечение по поводу лимфопролиферативных заболеваний, имеют значительный комбинированный гуморальный и клеточный иммунодефицит. В этой связи имеет огромное значение сопроводительная терапия, проводимая у онкогематологических больных в период и между курсами химиотерапии. Одной из существенных проблем, с которой сталкивается химиотерапевт в гематологическом стационаре, являются различные грибковые поражения. Обусловленные глубоким клеточным и гуморальным иммунодефицитом, токсическим поражением слизистых оболочек, а также вынужденным длительным применением антибиотиков широкого спектра грибковые поражения, особенно диссеминированного характера, представляют значительную трудность в диагностике и лечении. Наиболее клинически значимыми грибами являются Candida spp. и Aspergillus spp., реже встречаются Fusarium spp., зигомицеты, Trichosporon spp. и Cryptococcus neofomans. На долю кандидозов приходится большая часть всех микозов в гематологическом стационаре. Колонизация Candida spp. может происходить как из сапрофитов желудочно-кишечного тракта, так и из возбудителей экзогенного нозокомиального происхождения. Наиболее частым возбудителем является Candida albicans. Реже выявляются C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis, C. guilliermondi. Нужно отметить, что в последнее время отмечается рост удельной доли Candida spp., не относящихся к виду C. albicans. Выделяют четыре основные формы кандидоза [1]: Поверхностная инфекция слизистых оболочек и кожи (например, орофарингеальный кандидозный эзофагит или вагинит). Кандидемия, при которой возбудитель выделяется из гемокультуры. Острая диссеминированная инфекция с поражением внутренних органов (например, эндокардит или пневмония). Хроническая диссеминированная инфекция (например, гепатолиенальный кандидоз). При этом важно отметить, что диссеминированные кандидозы наиболее часто (25-40%) вызываются C. tropicalis. Этот факт необходимо учитывать при назначении этиотропной терапии при диссеминированных кандидозах, учитывая меньшую чувствительность к флуконазолу грибов рода Candida, не относящихся к виду C. albicans. [2]. Для диагностики кандидозной инфекции основополагающими являются микробиологическое и серологическое исследования. В целом диагностика диссеминированных инвазивных форм достаточно сложна. Достаточно сказать, что в среднем прижизненно диагноз инвазивного кандидоза удается поставить менее чем у половины иммунокомпрометированных больных [3]. Несколько проще и технически более доступна диагностика поражения слизистых оболочек верхних отделов пищеварительного и дыхательного трактов. В большинстве случаев в клинической практике выявление при физикальном осмотре характерного белесого налета на слизистой оболочке рта является поводом для постановки диагноза орофарингеального кандидоза. Эндоскопически достаточно просто диагностировать кандидозный эзофагит. Важнейшим фактором риска возникновения кандидоза является гранулоцитопения. При этом частота диссеминированных инвазивных поражений коррелирует с глубиной и длительностью нейтропении. Кандидемия и диссеминированные формы кандидозов в большинстве случаев являются прерогативой больных, которым проводится высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток или интенсивная химиотерапия второй линии. Например, кандидемия является четвертой из наиболее часто выявляемых положительных нозокомиальных гемокультур [4]. Смертность у больных с кандидемией составляет от 40 до 60% [1, 5-7]. Такая высокая смертность имеет место, потому что практически все больные с кандидемией имеют диссеминированные прогрессирующие опухоли и им необходимо проводить длительные интенсивные курсы химиотерапии. Напротив, у пациентов, получающих стандартную химиотерапию первой линии, диссеминированные инвазивные формы кандидозов встречаются редко. У этих больных в основном наблюдаются поверхностные кандидозы, чаще орофарингеальные и эзофагиты. Особенно часто поверхностные поражения выявляются у больных, получающих большие дозы глюкокортикоидов. Это прежде всего больные множественной миеломой, лечение которым проводится с применением высоких доз дексаметазона (40 мг/сут). Актуально это и для больных лимфогранулематозом, входящих в группу высокого риска, которым проводится химиотерапия по программе ВЕАСОРР. Именно такая картина распределения форм кандидозов наблюдается в гематологическом центре Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко. Основная масса диссеминированных и инвазивных форм микозов, в том числе и кандидозов, наблюдается в специализированном отделении высокодозной терапии и миелотрансплантации. В отделении химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, где проводится в основном стандартная химиотерапия первой линии у больных злокачественными лимфомами и множественной миеломой, инвазивные микозы, в том числе кандидозы, диагностируются редко - за последние 2 года диагностировано только 2 случая инвазивного кандидоза. Подавляющее большинство случаев диагностированных кандидозов представлено поверхностными орофарингеальными формами или эзофагитом. В последнее время активно дебатируется вопрос о целесообразности профилактического применения флуконазола у больных, получающих химиотерапию. Некоторый консенсус существует только в области высокодозной и миелоаблативной химиотерапии, сопряженной с длительным периодом нейтропении, которой подвергаются, например, больные острыми лейкозами. В этом случае исследования действительно показали уменьшение общей смертности [8-10]. При этом, однако, по данным аутопсийного материала, отмечается возрастание колонизации аспергиллами [11]. Напротив, оправданность профилактического применения флуконазола при проведении стандартной химиотерапии первой линии у больных лимфопролиферативными заболеваниями, даже у ослабленных больных, ставится под сомнение. Основанием для подобного рода сомнений является тот факт, что в течение последних 10-15 лет, когда флуконазол широко использовался в онкогематологической практике, в том числе и с профилактической целью, изменилось распределение внутри рода Candida spp. в сторону увеличения доли возбудителей, не относящихся к C. albicans [12, 13]. Этот факт имеет большое клиническое значение, так как у грибов рода Candida, не относящихся к виду C. albicans, слабая чувствительность к флуконазолу [2]. Таким образом, широкое применение флуконазола способствует колонизации гематологических стационаров резистентными к нему формами Candida spp. Кроме того, пока однозначно не доказано, является ли профилактическое применение флуконазола при проведении стандартной химиотерапии первой линии у больных лимфопролиферативными заболеваниями на самом деле клинически полезным. С целью изучения этого вопроса в отделении химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний гематологического центра ГВКГ им. Н.Н.Бурденко было проведено открытое одноцентровое исследование по изучению эффективности препарата "Микосист" (флуконазол, производство компании "Гедеон Рихтер") для профилактики кандидозных осложнений у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих стандартную химиотерапию первой или второй линии. Фунгицидная активность микосиста (флуконазола), как и всех производных азола, обусловлена ингибированием фермента ланостерол-14-альфа-демитилазы, который конвертирует ланостерол в эргостерол, являющийся важным компонентом клеточной стенки гриба. Препарат также ингибирует цитохром-Р- 450-зависимые ферменты дыхательного цикла гриба. Одним из основных потенциально токсичных свойств препарата является его способность ингибировать у млекопитающих печеночные ферменты - оксидазы (3A4, 3C9, 3C19), которые участвуют в метаболизме многих лекарств, что создает потенциальную опасность токсического поражения препаратами, назначаемыми вместе с флуконазолом, и метаболизм которых зависит от этих ферментов. Микосист (флуконазол) активен в отношении дрожжевых грибов, дерматофитов, но не активен против аспергилл и других мицелийобразующих грибов. При пероральном применении биодоступность препарата достигает 90%, и абсорбция не зависит от приема пищи и рН желудочного содержимого. Материалы и методы В течение 4 мес (июнь - октябрь 2004 г.) в отделении химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний гематологического центра ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко было проведено 48 курсов различных режимов химиотерапии 28 больным неходжкинскими лимфомами, хроническим лимфолейкозом, лимфогранулематозом и множественной миеломой на различных этапах лечения первично-диагностированным, а также резистентным с прогрессированием. В исследование вошли все больные - и с развившейся в постцитостатическом периоде нейтропенией, и без нее. Методом последовательного распределения (т.е. чередованием по мере поступления) все больные условно были поделены на две группы. Первая группа больные получали микосист с профилактической целью, начиная с первого дня химиотерапии и на весь период возможной постцитостатической цитопении (в среднем 15 дней). Во второй группе профилактику микосистом не проводили. С учетом цикличности проведения полихимиотерапии (ПХТ) и повторных госпитализаций в первую группу были включены 15 человек, получивших от 1 до 3 курсов ПХТ, во вторую - 13. Между группами не было существенного различия по возрастной и половой характеристикам. В обеих группах представлены больные, у которых в постцитостатическом периоде развивалась нейтропения: 3 пациента в первой группе и 2 во второй. С профилактической целью препарат "Микосист" назначали внутрь по 200 мг (2 капсулы) в сутки. В случае развития кандидозного поражения независимо от группы, в которую входил пациент, лечение проводили препаратом "Микосист" (во флаконах для парентерального применения) в дозе 200 мг в сутки внутривенно, т.е в случае необходимости планировался переход с перорального приема на парентеральное введение. Статистическая обработка - сравнение долей между группами выполнялось методом вычисления точного критерия Фишера (с введением поправки Иэйтса на непрерывность при частоте признака в группе 0 или 100%) в прикладной программе STATISTICA 5.5 for Windows®. Различие считали достоверным при доверительной вероятности не менее 95% (уровень значимости р<0,05). Результаты исследования В первой группе, получавшей препарат "Микосист" с профилактической целью, не было зафиксировано ни одного случая кандидозного или другого микотического поражения. Не было также отмечено какой-либо токсичности, связанной с приемом микосиста. Во второй группе без применения микосиста имело место 4 случая орофарингеального кандидоза. В одном случае он развился у пациента с прогрессирующим лимфогранулематозом в период постцитостатического агранулоцитоза после проведения курса ПХТ второй линии по программе Dexa- BEAM. Второй пациент с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и большой опухолевой массой также имел кандидозный орофарингит в период постцитостатического агранулоцитоза после проведения первого курса ПХТ первой линии по программе СНОР-усиленный. Два других случая орофарингеального кандидоза имели место у пациентов с множественной миеломой, которым проводили лечение по программе VAD с применением высоких доз дексаметазона (перорально 40 мг в сутки пульсами по 4 дня с промежутком 4 дня). У всех этих пациентов удалось легко купировать явления поверхностного кандидоза препаратом "Микосист" во флаконах для парентерального применения в дозе 200 мг в сутки внутривенно. При сравнительном анализе имеет место статистически достоверное (р<0,05) различие между группами по частоте развития кандидозных осложнений. Заключение В отделении химиотерапии лимфопролиферативных заболеваний гематологического центра ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко накоплен определенный опыт применения флуконазола и препарата "Микосист" в частности. Назначение его с профилактической целью не является нашей рутинной практикой, кроме случаев использования высоких доз мельфалана с поддержкой стволовыми периферическими клетками при лечении множественной миеломы. Микосист (флуконазол) применяется нами у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получающих стандартную химиотерапию, только в случае уже развившихся кандидозных осложнений. Представленное исследование не претендует на высокую репрезентативность, однако позволяет сделать определенные выводы. Да, действительно, широкое назначение микосиста (флуконазол) всем больным лимфопролиферативными заболеваниями при проведении химиотерапии позволяет значительно снизить частоту развития кандидозных осложнений. Однако, как показывает длительный опыт, при использовании стандартных курсов химиотерапии, не сопряженных с длительным периодом миелодепрессии, частота диссеминированных кандидозов крайне мала, и в подавляющем большинстве случаев речь идет о поверхностных поражениях в виде орофарингита или эзофагита, которые легко купируются кратковременным назначением флуконазола или местным применением суспензий различных антимикотиков. Кроме того, нужно отметить, что 3 из 4 случаев развития кандидозного орофарингита в ходе исследования имели место при применении высоких доз глюкокортикоидов (до 40 мг дексаметазона в сутки). При этом назначение микосиста внутривенно в дозе 200 мг в сутки позволило во всех случаях быстро (в среднем за 5 дней) купировать явления кандидозного орофарингита. Таким образом, препарат "Микосист" (флуконазол) является эффективным средством лечения и профилактики грибковых осложнений у онкологических больных. Системное применение препарата с профилактической целью особенно показано у больных лимфопролиферативными заболеваниями, если в лечении используются большие дозы глюкокортикоидов.

About the authors

A B Fedorov

O A Rukavitsyn

References

Supplementary files