Kardiotoksichnost' antratsiklinov: vozmozhnosti preodoleniya

Abstract

Кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов является одним из серьезных осложнений лекарственного лечения онкологических заболеваний и требует пристального внимания к больным, получающим терапию антрациклинами, антраценонами и некоторыми другими препаратами. В последние годы активно разрабатывается третье направление по преодолению антрациклиновой кардиотоксичности - создание новых препаратов из этой группы со значительно меньшей кардиотоксичностью. Представителем этих препаратов является келикс - пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид

Full Text

Кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов является одним из серьезных осложнений лекарственного лечения онкологических заболеваний и требует пристального внимания к больным, получающим терапию антрациклинами, антраценонами и некоторыми другими препаратами. Большинство кардиотоксичных препаратов может быть разделено на группы по их влиянию на сердечно-сосудистую систему. Факт, что антрациклины и близкие к ним антраценоны являются препаратами, вызывающими угнетение активности миокарда, приводящее к развитию кардиомиопатии, хорошо известен. Доксорубицин является эффективным и наиболее широко используемым агентом из этой группы препаратов, и кардиомиопатия, вызываемая этим препаратом, хорошо изучена. В основе повреждающего действия антрациклинов на миокард лежит прямое повреждение миоцита [1]. Доксорубицин способен связываться с сократительными белками миоцитов, что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда [2]. Наряду с этим антрациклины повреждают митохондрии, что приводит к нарушению энергетических обменов клетки. Нарушение внутриклеточной концентрации кальция, связывание антрациклинов с мембранными липидами, гибель эндотелиальных клеток, апоптоз кардиомиоцитов - это компоненты сложного прямого токсического действия [3, 4]. Нарушения клеточных структур и функций приводят к снижению сократимости и растяжимости миокарда, что усиливается при увеличении длительности действия препаратов. Имеются данные о том, что наибольшее повреждающее действие оказывают не сами антрациклины, а их метаболиты (доксорубицинол) [4]. Механизм развития антрациклиновой токсичности до конца не ясен, однако известно, что это сложный механизм, состоящий не только из прямого, но и из непрямого повреждающего действия. Непрямое токсическое действие антрациклинов обусловлено образованием свободных радикалов. Свойством препаратов этой группы является высокое их сродство к железу с образованием сложного комплекса, вызывающего образование свободных радикалов. Факторами риска развития антрациклиновой кардиотоксичности являются: возраст старше 65 лет, наличие в анамнезе заболевания сердца, гипертонии, предшествующее облучение области средостения или левой половины грудной клетки (молочная железа, легкое и т.д.), прием антрациклинов в адъювантных режимах. В зависимости от сроков развития и механизма повреждающего действия кардиотоксичность может быть острая и хроническая (кумулятивная). Острая кардиотоксичность может развиваться в момент введения доксорубицина или непосредственно после него (через несколько часов) и характеризуется появлением неспецифических изменений на ЭКГ, аритмиями, острым перикардитом и снижением сократимости миокарда (изменения интервала S-T, уплощение зубца Т, удлинение интервала Q-T, снижения вольтажа). Обычно эти изменения, определяемые у 30% больных, получающих антрациклины, являются обратимыми и исчезают в течение месяца [5, 10]. Хроническая кумулятивная кардиотоксичность развивается в период от 1 мес до 30 лет. Хроническая токсичность подразделяется на раннюю, диагностируемую в течение первого года (от 1 мес до 1 года), и позднюю - в период от 1 года до 30 лет (пик 7-10 лет). Основным проявлением кумулятивной токсичности является нарушение сократительной способности миокарда. Для контроля за больными, получающими лечение антрациклинами, используют кроме клинического осмотра динамическое исследование ЭКГ, эхокардиографию, а также радиоизотопное исследование сердца. На основании проведенных ранее многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности антрациклиновых препаратов резко возрастает после достижения кумулятивной дозы: доксорубицин 550 мг/м2, эпирубицин 1000 мг/м2 [9], митоксантрон 110 мг/м2, идарубицин 150 мг/м2, рубомицин более 470-700 мг/м2 (для детей 350 мг/м2) [3]. При этом предельная кумулятивная доза доксорубицина и эпирубицина достигается в течение практически одинакового периода времени - 6-7 мес терапии. Однако необходимо помнить, что кардиотоксичность может развиваться и не достигнув предельных кумулятивных доз. При сочетанном введении доксорубицина с другими химиопрепаратами (паклитаксел, трастузумаб), кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [11, 12]. Использование антрациклинов в дозах, не превышающих кумулятивные, является наиболее частой возможностью предупреждения развития кардиотоксичности. В настоящее время у онкологов имеется еще одна возможность профилактики кардиотоксичности - это использование кардиопротекторов (дексразоксан), особенно у детей и больных, входящих в группы риска [3]. В последние годы активно разрабатывается третье направление по преодолению антрациклиновой кардиотоксичности - создание новых препаратов из этой группы со значительно меньшей кардиотоксичностью. Представителем этих препаратов является келикс - пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид (компания "Шеринг-Плау"). Келикс имеет значительно больший период полувыведения по сравнению с традиционным доксорубицином (52-55 ч и менее 10 мин соответственно) [6]. Липосомы келикса благодаря пролонгированной циркуляции и способности проникать через "дефекты" капилляров, питающих опухоль, аккумулируются в опухолевых тканях, и его внутриклеточная концентрация в ткани рака молочной железы в 10 раз превышает внутриклеточную концентрацию в нормальных тканях. При введении келикса свободный доксорубицин практически не определяется в плазме [13], что снижает воздействие препарата на нормальные ткани (в том числе на миокард), и вследствие этого - токсичность [10]. При проведении клинических исследований I, II, III фазы была отмечена минимальная кардиотоксичность при дозах келикса 500-1450 мг/м2 (среднее 654 мг/м2). У больных, не получавших ранее антрациклины, изменение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было только 1%, а у больных, получавших ранее доксорубицин, - 7% [6, 7]. При биопсии миокарда (наиболее информативный метод диагностики повреждения миокарда) при суммарных дозах келикса 490-1320 мг/м2 не отмечено морфологических проявлений кардиотоксического действия [8]. В рандомизированном исследовании III фазы, включавшем 509 больных метастатическим раком молочной железы, было показано, что эффективность пегилированного липосомального доксорубицина - келикса - идентична таковой традиционного доксорубицина у больных раком молочной железы в I линии терапии [6]. В этом же исследовании убедительно, с высокой достоверностью (p<0,001) было доказано, что кардиотоксичность келикса значительно ниже, чем традиционного доксорубицина [6]. Эффективность келикса изучали также у больных раком яичников, саркомой Капоши и другими солидными и гематологическими опухолями. Обычно используют дозы келикса 45-60 мг/м2 каждые 3-4 нед. Учитывая минимальные проявления кардиотоксичности, келикс является альтернативой доксорубицина у больных с факторами высокого риска развития кардиотоксичности (больные, ранее леченные антрациклинами, пожилые пациенты, больные с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, в детской онкологии). В настоящее время келикс активно изучают в комбинациях с другими препаратами, эффективными при раке молочной железы, но обладающими кардиотоксичностью: герцептин, паклитаксел. Даже при использовании высоких кумулятивных доз келикс предоставляет онкологам новую возможность снижения риска развития кардиотоксичности без снижения противоопухолевой активности. Предполагается, что в будущем келикс могут использовать в комбинациях с трастузумабом и паклитакселом при раке молочной железы без усиления кардиотоксичности.