Lechenie gormonorefrakternogo raka predstatel'noy zhelezy: rol' estratsita

Abstract

Рак предстательной железы (РПЖ) является в настоящее время одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в мире. Дальнейшее прогрессирование болезни приводит к потере чувствительности к андрогенным воздействиям, после чего развивается гормонорефрактерная стадия опухолевого процесса (гормонорефрактерный рак предстательной железы - ГРРПЖ). Средняя продолжительность жизни больных РПЖ на этом этапе не превышает 6-12 мес. Лечение ГРРПЖ является сложным и многоэтапным процессом. Эстрацит, сочетая в своем механизме действия цитостатический противоопухолевый эффект и гормональный эффект, с успехом может применяться на всех этапах терапии ГРРПЖ, общий объективный ответ на лечение составляет 40-50%. Благодаря незначительной миелосупрессивной токсичности и синергизму с различными противоопухолевыми агентами эстрамустин является базисным препаратом для проведения различных схем полихимиотерапии. Таким образом, терапия Эстрацитом и комбинированная терапия с его применением являются методами выбора лечения ГРРПЖ.

Full Text

Рак предстательной железы (РПЖ) является в настоящее время одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в мире. По заболеваемости РПЖ занимает 1-е место в США и 2-е место (после рака легкого) в странах Западной Европы [1, 2]. В России в 2002 г. опухоли предстательной железы заняли 4-е место (6,1%) в структуре онкологической заболеваемости мужского населения после рака легкого, желудка и новообразований кожи. При этом по темпу прироста заболеваемости РПЖ значительно опережает опухоли других локализаций: за период 1993-2002 гг. стандартизованный показатель заболеваемости возрос на 73,5%. Несмотря на увеличение числа больных с впервые выявленным локализованным РПЖ (33,8%), у большинства пациентов изначально диагностируют местно-распространенные (38,5%) и метастатические (23,2%) опухоли [3]. Основным методом лечения больных распространенными формами РПЖ с 1941 г., когда Huggins и Hodges открыли ингибирующее влияние двусторонней орхидэктомии на опухоль предстательной железы, является гормональное лечение, направленное на супрессию андрогенов [4]. Эндокринная терапия является эффективной у 80-90% пациентов и позволяет добиваться ремиссии или стабилизации опухолевого процесса в течение 18-24 мес [5]. Дальнейшее прогрессирование болезни приводит к потере чувствительности к андрогенным воздействиям, после чего развивается гормонорефрактерная стадия опухолевого процесса (гормонорефрактерный рак предстательной железы - ГРРПЖ). Средняя продолжительность жизни больных РПЖ на этом этапе не превышает 6-12 мес [6]. Контроль за клеточной пролиферацией в опухолевой и нормальной ткани предстательной железы осуществляется 3 основными уровнями гормональной регуляции: стимуляция синтеза ДНК и пролиферации клеток при нормальной концентрации андрогенов, ингибирующий эффект на клетки при снижении уровня тестостерона и апоптоз (программированная клеточная смерть) при андрогенной депривации [4, 5]. Популяция клеток РПЖ неоднородна по своей чувствительности к гормональным колебаниям. Принято выделять андрогензависимые клетки, которые погибают в отсутствие гормональной стимуляции, андроген-чувствительные клетки, для роста и размножения которых необходимо воздействие тестостерона, и андрогеннезависимые клетки, пролиферация которых не зависит от андрогенных колебаний. Чувствительность опухоли к гормонам определяется согласно этой гипотезе преобладанием андроген-чувствительной или андроген-рефрактерной субпопуляции. Следует отметить, что у 10-20% больных опухоли предстательной железы уже на момент верификации диагноза являются нечувствительными к эндокринным воздействиям (первичный ГРРПЖ). У остальных пациентов после проведения первичной гормональной терапии развивается приобретенная резистентность опухоли к андрогенной депривации (вторичный ГРРПЖ). Потеря зависимости опухолевых клеток от уровня тестостерона может иметь несколько механизмов: мутация андрогенных рецепторов [9-12], гиперэкспрессия андрогенных рецепторов в результате амплификации генов [13], стимуляция рецепторов факторами роста и активаторами протеин-киназы [14, 15]. В связи с этим для лечения ГРРПЖ применяют различные варианты терапии, направленные на патогенетические механизмы развития гормонорефрактерности: отмену или замену антиандрогенов, назначение препаратов, блокирующих синтез андрогенов надпочечников (кетоконазол, аминоглутатемид), больших доз антиандрогенов (касодекс в дозе 150 мг), ингибиторов факторов роста и протеин-киназы. Другим направлением в лечении ГРРПЖ является применение цитостатических препаратов. Исторически ГРРПЖ рассматривался как опухолевый процесс с высокой химиорезистентностью, общий ответ на проведение химиотерапии не превышал 10%, при этом проведение химиотерапии не улучшало выживаемость больных [16]. В 1985 г. анализ 17 рандомизированных исследований, включающих 1464 больных ГРРПЖ, показал, что объективный ответ на проведение цитостатической терапии составил только 4,5% [17]. В более позднем обзоре 26 исследований по химиотерапии ГРРПЖ, проведенных в 1987-1991 гг., общий объективный эффект лечения составил 8,6% [18]. Появление новых цитостатических агентов привело в последнее десятилетие к некоторому улучшению результатов химиотерапии при ГРРПЖ. Следует также отметить, что основным критерием эффективности проводимого лечения в настоящее время является изменение уровня простатспецифического антигена (ПСА). Снижение концентрации ПСА на 50% и более является показателем объективного ответа на лечение и служит стандартным критерием оценки эффективности химиотерапии и сравнения разных схем лечения в проводимых клинических исследованиях [19]. Одним из наиболее эффективных гормональных препаратов для лечения ГРРПЖ является эстрамустина фосфат (Эстрацит). Препарат представляет собой химическое соединение эстрадиола и азотистого иприта. В организме больного эстрамустина фосфат подвергается дефосфорилированию и биотрансформируется в 2 активных метаболита - эстрамустин и эстромустин [20]. Эти метаболиты вступают во взаимодействие с белками микротрубочек и оказывают антимитотическое действие за счет ингибирования образования микротрубочек в метафазу и их разрушения в интерфазу митоза [21]. Таким образом, в основе цитостатического эффекта Эстрацита лежит алкилирующий эффект его метаболитов. Кроме того, эстрамустин и эстромустин, подвергаясь дальнейшей биотрансформации в организме больного, метаболизируется в эстрон и эстрадиол, обладающих антигонадотропной активностью и вызывающих снижение уровня тестостерона, сходное с таковым после хирургической кастрации. Эндокринные эффекты Эстрацита в клинических дозах сопоставимы с эффектами обычной эстрогенной гормонотерапии [22]. Вследствие различных фармакологических эффектов продуктов метаболизма эстрамустина фосфата препарат обладает двойным механизмом действия: цитостатическим и гормональным. В связи с этим применение Эстрацита на всех этапах лечения ГРРПЖ является патогенетически оправданным, так как сочетается эффект гормонотерапии второй линии и химиотерапии. Эстрамустина фосфат применяют перорально и внутривенно. Средняя доза Эстрацита для приема внутрь может составлять от 7 до 14 мг на 1 кг массы тела в 2-3 приема (4-8 капсул/сут). Рекомендуемая начальная доза составляет 560-840 мг/сут для достижения дозы не менее 10 мг/кг. После приема внутрь абсорбция из желудочно-кишечного тракта составляет 75%. Всасывание снижается при употреблении молока, молочных продуктов и препаратов с высоким содержанием кальция. В связи с этим капсулы следует принимать не менее чем за 1 ч до еды или через 2 ч после еды, запивая водой. Нельзя принимать Эстрацит одновременно с лекарственными средствами, содержащими кальций, магний или алюминий (в том числе с антацидами), а также одновременно с употреблением молока и молочных продуктов. Рекомендуемая доза эстрамустина фосфата в форме инъекций составляет 5 мг/кг массы тела (300-450 мг) в сутки ежедневно в течение 3 нед, а затем переходят на поддерживающую терапию по 300 мг 2 раза в неделю. После введения препарата эстрамустин и эстромустин обнаруживаются в опухолевой ткани предстательной железы человека. Концентрации эстрамустина и эстромустина в опухолевой ткани выше, чем в плазме. Возможно, это объясняется тем, что эстрамустин и эстромустин поглощаются тканью предстательной железы за счет их связывания с особым белком, который был обнаружен в опухолевой ткани предстательной железы. Выделяются эстрамустин и эстромустин с желчью и калом и не обнаруживаются в моче. Эстрадиол и эстрон подвергаются дальнейшему метаболизму и частично выделяются с мочой. Впервые в клинической практике эстрамустина фосфат был применен для лечения ГРРПЖ в 1967 г. в исследовании Университета г. Лунд (Швеция). Jonsson и Hodberg сообщили о полученном объективном ответе у 33 из 77 больных, получавших терапию Эстрацитом, которую авторы рассматривали только как эстрогенную терапию [23]. Противоопухолевый эффект эстрамустина был показан и в экспериментальных работах [24]. В последующем проведено несколько исследований, в которых изучалась эффективность монотерапии Эстрацитом в лечении ГРРПЖ. В исследованиях III фазы эффективность применения Эстрацита для лечения ГРРПЖ сравнивалась с эффективностью других цитостатических агентов. В протоколе 200 NPCP (National Prostatic Cancer Project) общий объективный эффект эстрамустина составил 30% по сравнению с 19% эффекта стандартной поддерживающей терапии [32]. В другом исследовании показано преимущество монотерапии Эстрацитом (26% объективного ответа) по сравнению с монотерапией винкристином (15% ответа на лечение) [33]. В 1983 г. Soloway и соавт. сравнили применение эстрамустина и цисплатина в режимах монотерапии и в комбинации для лечения больных ГРРПЖ. Общий объективный ответ на применение Эстрацита составил 18%, цисплатина - 21%, а комбинации Эстрацита и цисплатина - 21% [34]. Следует отметить, что исследования в рамках NPCP включали больных, которым ранее проводилась лучевая терапия. В связи с этим авторы отмечают преимущество применения Эстрацита у облученных больных с множественными метастазами в костях вследствие его низкой миелосупрессивной активности [35]. В исследовании EORTC сравнивалась эффективность терапии эстрамустином в дозах 560-700 мг и терапии митомицином в дозе 15 мг/м2 для лечения больных с прогрессирующим метастатическим РПЖ, которым до начала терапии проводили от 3 до 5 различных вариантов лечения. При этом отмечена одинаковая эффективность обоих режимов химиотерапии [36]. Вследствие ограниченной эффективности эстрамустина в режиме монотерапии более широкое применение в клинической практике получило использование этого препарата в комбинации с другими цитостатиками, в основе механизма действия которых лежит ингибирующее воздействие на микротрубочки. Синергизм Эстрацита с другими цитостатиками, в частности таксанами, показан в исследованиях in vitro [37]. В клинических исследованиях II-III фазы по изучению эффективности схем полихимиотерапии на основе эстрамустина с включением антимикротрубочковых цитостатиков (винбластин, этопозид, паклитаксел, доцетаксел) показан объективный эффект у 40-50% больных ГРРПЖ [38-44]. Наиболее активно изучались режимы полихимиотерапии, в которых эстрамустин комбинировали с этопозидом и доцетакселом. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом применения Эстрацита является тошнота и/или рвота. Эметогенные осложнения являются дозозависимыми и могут привести к снижению дозы или временной отмене препарата у некоторых больных. Тошнота и/или рвота, а также диарея существенно реже наблюдаются при внутривенном пути введения по сравнению с пероральным применением препарата. Более серьезным осложнением, которое может вызвать эстрамустин, является усиление симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, хотя кардиотоксичность препарата выражена меньше, чем при терапии эстрогенами [25]. Так как в основе развития этих нарушений лежат сдвиги свертывающей системы крови, для профилактики осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы во время терапии эстрамустином назначают антикоагулянты, аспирин, диуретики [48]. Одним из нередких побочных эффектов лечения Эстрацитом является гинекомастия, как правило, легкой и средней степени. В биохимических анализах может быть отмечено нарушение функции печени, проявляющееся в повышении уровня трансаминаз. В редких случаях наблюдаются обратимая тромбоцитопения и лейкопения. Крайне редко в настоящее время регистрируются такие осложнения, как вторичный миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз [49]. В заключение следует отметить, что лечение ГРРПЖ является сложным и многоэтапным процессом. = Эстрацит, сочетая в своем механизме действия цитостатический противоопухолевый эффект и гормональный эффект, с успехом может применяться на всех этапах терапии ГРРПЖ, общий объективный ответ на лечение составляет 40-50%. Благодаря незначительной миелосупрессивной токсичности и синергизму с различными противоопухолевыми агентами эстрамустин является базисным препаратом для проведения различных схем полихимиотерапии. Таким образом, терапия Эстрацитом и комбинированная терапия с его применением являются методами выбора лечения ГРРПЖ.