Zometa v lechenii bol'nykh rasprostranennym rakom predstatel'noy zhelezy (rezul'taty Rossiyskogo mnogotsentrovogo issledovaniya)

Full Text

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее распространенных заболеваний у мужчин пожилого возраста. В настоящее время в США приблизительно у 1,5 млн мужчин диагностирован РПЖ и у 10% этих больных зарегистрирована распространенная стадия заболевания. В течение ближайших 5 лет во всем мире ожидается около 2,5 млн больных [1]. В настоящее время РПЖ занимает 1-2-е место как причина смерти среди всех злокачественных опухолей у мужчин [1]. В России в 2001 г. заболеваемость РПЖ на 100 тыс. населения составила 14,9%. К сожалению, в нашей стране 61,2% больных диагностируются в 3-4-й стадии заболевания [2]. При такой распространенности процесса частота костного метастазирования составляет 65-80%. Поражение костей является одним из негативных факторов, определяющих плохой прогноз и качество жизни таких пациентов. При появлении костных метастазов нарушается баланс между формированием и резорбцией костной ткани. Злокачественные клетки предстательной железы оказывают влияние на остеокласты, активизируя выработку различных факторов роста и цитокинов, вызывающих разрушение костного матрикса. В свою очередь разрушающаяся костная ткань выделяет активные факторы, воздействующие на остеобласты. В результате начинает формироваться замещенная неполноценная костная ткань. Основными осложнениями костного метастазирования являются: патологические переломы, компрессия спинного мозга, необходимость использования хирургического вмешательства, применение лучевой терапии. В арсенале урологов и онкологов имеется ряд методов для лечения проявлений и осложнений костных метастазов у пациентов этой патологии. К ним относится дистанционная лучевая терапия, хирургическое лечение, гормональная терапия, химиотерапия, внутривенное введение радионуклидов Sr-89 и Sm-153, обезболивание, бисфосфонаты. Лечение в большинстве случаев носит паллиативный характер. В последние годы значительно возрос интерес к бисфосфонатам в комбинированной терапии РПЖ. Бисфосфонаты - это аналоги эндогенного пирофосфата, в котором центральный атом кислорода заменен атомом углерода. Гидроксильный остаток у бисфосфонатов обеспечивает высокое сродство к кристаллам кальция и минеральному веществу костной ткани. До недавнего времени бисфосфонаты не демонстрировали высокой клинической эффективности у больных РПЖ. Это было обусловлено отсутствием единых рекомендаций по их использованию у пациентов с таким заболеванием. С появлением золендроновой кислоты (Зомета®) и полученными первыми клиническими результатами были проведены целенаправленные исследования эффективности этого препарата у больных РПЖ с метастазами в кости. Зомета снижает резорбцию кости путем ингибирования гиперактивности остеокластов. Этот механизм действия основан на цитостатическом и цитолитическом эффекте по отношению к остеокластам, а также на блокировании связывания остеокластов с костной тканью. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бисфосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции. Зомета, имеющая в циклической боковой цепи два атома азота, на сегодняшний день является самым мощным бисфосфонатом для внутривенного введения [3]. Для изучения эффективности зометы в лечении костных метастазов РПЖ проведено рандомизированное двойное слепое, международное, многоцентровое исследование N039. В нем принимали участие 136 центров из разных стран Европы и Америки. Срок наблюдения в исследовании составил не менее 15 мес. Всего были включены 422 больных раком простаты с метастазами в кости и признаками опухолевой прогрессии после проведения как минимум 1 линии гормональной терапии, из них 214 пациентам проведено внутривенное введение зометы, а у 208 использовали плацебо. Зомету вводили в дозе 4 мг (1 ампула) в течение 15 мин 1 раз в 4 нед. Сравнение результатов показало, что число пациентов с костными осложнениями было ниже в группе зометы (33%) по сравнению с плацебо (44%), причем эти различия были статистически достоверны - р=0,21. В группе больных, получавших зомету, время до появления первого костного осложнения увеличилось более чем на 5 мес и уменьшало риск развития осложнений. Большое внимание уделялось динамике болевого синдрома, так как у многих пациентов использование традиционной обезболивающей терапии было малоэффективно. Проведенный анализ данных показал, что в течение первых 3 мес лечения зомета полностью купировала болевой синдром. Кроме того, на протяжении всего периода лечения интенсивность болей была значительно ниже у пациентов, получавших терапию зометой. Таким образом, на большом материале в рандомизированном исследовании было показано, что зомета - первый бисфосфонат, эффективный в лечении костных метастазов РПЖ [4]. Для России накопленный зарубежный опыт имеет большое практическое значение. Как уже отмечено, в 2001 г. 3-4-я стадии РПЖ зарегистрированы у 61,2% больных. Летальность на первом году с момента установления диагноза в 2001 г. составила 23,9%. Это наиболее тяжелые пациенты, которым в большинстве случаев невозможно провести радикальное лечение. При наличии костных метастазов, а также при развитии резистентности к гормональной терапии, вероятность осложнений со стороны скелета возрастает. В связи с актуальностью проблемы в 2002 г. было решено провести Российское многоцентровое исследование по оценке эффективности зометы у больных РПЖ с костными метастазами. В исследовании участвовало 9 исследовательских центров. Материалы и методы Период набора пациентов длился 1 год, всего в исследование включены 97 больных РПЖ с метастазами в кости. Основными целями данного исследования являлись: оценка эффективности зометы в предотвращении и/или снижении частоты развития костных осложнений, динамика болевого синдрома и качество жизни пациентов в процессе проводимого лечения. Средний возраст больных, вошедших в исследование, составил 64 года (от 19 до 78 лет). Все пациенты продолжали получать специфическое лечение по поводу распространенного РПЖ. Уровень PSA варьировал от 0,56 до 964,2 нг/мл и в среднем составил 176,4 нг/мл. Зомету вводили внутривенно 1 раз в 3-4 нед в дозе 4 мг. Период наблюдения составил от 6 мес до года, оценка результатов проводилась после 6 курсов терапии зометой. Результаты исследования Эффект лечения оценен у 87 больных. Следует отметить, что на момент начала исследования у 72% пациентов был выявлен гормонорефрактерный рак и лишь у 28% - гормоночувствительный. В процессе исследования для количественной оценки распространенности костных метастазов использовали классификацию, предложенную M.Soloway [5]. Динамику активности пациентов на фоне лечения зометой оценивали по шкале ECOG-ВОЗ. Как видно из представленных данных, практически у всех больных отмечены существенные изменения в пользу улучшения физической активности, т.е. большая часть пациентов (75%) соответствовала показателям 0-1, что, по классификации ECOG-ВОЗ, означает, что больной способен вести обычный образ жизни без каких-то ограничений. Это важный показатель, характеризующий качество жизни пациентов, имеющих распространенную стадию заболевания. До применения зометы у данных пациентов были использованы различные методы лечения, которые приносили временное облегчение, но не позволяли вести более активный образ жизни. Следует подчеркнуть, что полученные различия высокодостоверны (р<0,00001). Статус активности пациентов тесно связан с выраженностью болевого синдрома. При оценке всей группы в целом, учитывая больных с выраженным болевым синдромом (2-3-я степень по шкале ВОЗ) в начале терапии, к концу исследования у 47% больных наблюдали полное купирование болевого синдрома. Более того, противоболевой эффект достигнут у подавляющего числа пациентов (в той или иной степени). Полученные различия в терапии болевого синдрома до и после проведенного лечения также высокодостоверны (р<0,00001). Отсутствие каких-либо костных осложнений на период лечения является основным критерием эффективности использования зометы. Патологические переломы были зарегистрированы лишь у 14% пациентов, хотя практически у половины больных (47%), по данным сцинтиграфии, наблюдали множественные опухолевые очаги в костях скелета. У 86% больных не зарегистрировано ни одного костного осложнения. У 24% из них отмечена частичная репарация костных метастазов в процессе лечения зометой на фоне проводимого противоопухолевого лечения (по данным рентгенологического исследования). Таким образом, данные, полученные отечественными исследователями, подтвердили высокую эффективность зометы в лечении больных распространенным РПЖ с метастазами в кости. В 2002 г. в Париже состоялась III Международная консультационная комиссия по проблемам терапии РПЖ. На данном совещании был выработан алгоритм использования зометы у больных РПЖ [6]. Группа экспертов ASCO, основываясь на заключении данного международного совещания, также рекомендовала зомету как единственный внутривенный бисфосфонат для лечения больных РПЖ [7]. Таким образом, у больных распространенным РПЖ часто развиваются метастазы, которые вызывают боли и различные скелетные осложнения. Эти нарушения в ряде случаев снижают продолжительность и значительно ухудшают качество жизни больных. Урологи, онкологи в настоящее время имеют в своем арсенале эффективный препарат "Зомета", который позволяет длительное время стабилизировать состояние костной системы и снижать число патологических осложнений со стороны скелета. Опыт отечественных и зарубежных исследователей полностью подтверждает эти факты. Зомета одобрена Фармкомитетом МЗ РФ для лечения больных с литическими, бластическими и смешанными метастазами в кости. Кроме того, это единственный из бисфосфонатов для внутривенного введения, одобренный Комитетом и управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения больных с костными метастазами РПЖ. Все указанное подтверждает необходимость широкого использования зометы в лечении больных РПЖ.

About the authors

B P Matveev

O B Karyakin

V B Matveev

Yu G Alyaev

I G Rusakov

A Z Vinarov

B V Bukharkin

L V Shaplygin

B Ya Alekseev

V A Biryukov

S V Galanin

V P Izgeym

A V Lykov

Yu N Khrizman

K Sh Gantsev

P A Karnaukh

References

Supplementary files