Sravnitel'naya kharakteristika effektivnosti skhem CHOP i Mabtera + CHOP (R-CHOP) v lechenii bol'nykh diffuznoy krupnokletochnoy V-kletochnoy nekhodzhkinskoy limfomoy

Full Text

Д и ф ф у з н а я крупноклеточна я В -клеточ на я л и м ф о м а ( ДККЛ ) - наиболе е част о встреча ю щ ийс я вариан т не - ход ж кински х л и м ф о м ( НХ Л ) в ы соко й степен и злокаче ственности , н е о д н о р о д н ы й п о м о р ф о л о г и ч е с к и м харак теристика м , клинически м проявления м и чувствительност и к терапии . К мом ент у постановк и диагноз а ге нерали зова нну ю стади ю и м е ю т 2/ 3 больн ы х . Заболевани е характеризуетс я крайн е небла гоприят н ы м прогнозом : пятилетня я в ыжи вае мо ст ь в средне м 38 % , а м едиан а в ыжи вае мо ст и нелечены х больн ы х м ене е 1 год а [1]. Режи м CHO P ( циклофосфамид , доксорубицин , винкристин , преднизолон ) являетс я "з олот ы м стандарто м " лечени я больн ы х ДККЛ , н о полна я ремисси я достигаетс я тольк о в 50-55 % случаев, 3-летня я бессоб ы тий на я в ыжи вае мо ст ь и об щ а я в ыжи вае мо ст ь составля ю т 3 0 и о т 3 5 д о 40 % соответственн о [2]. П оп ы т к и повысит ь э ф ф ективност ь схе м ы CHO P путе м увеличени я до з ил и добавлени я други х цитостатически х агенто в сопря ж е н ы с повы ш ение м токсич нос ти , требу ю т адекватно й сопрово дительно й терапи и и н е мо гу т б ы т ь ш и р о к о рекомендован ы . В 199 7 г . нача т о внедрени е в практик у первы х монок лональ - н ы х антите л - ритуксима б ( м абтера) , проявив ш и х в доклини чески х исследования х противоопухолеву ю э ф ф ективност ь в сочетани и с безопасность ю п р и CD -2 0 п о з и т и в н ы х л и м ф о - п р о л и ф е р а т и в н ы х процессах . СД -2 0 являетс я пан-В-клеточ - н ы м антигено м и экспрессируетс я боле е че м в 90 % случае в В - клеточн ы х НХ Л , в то м числ е ДККЛ , котора я характеризуетс я в ы соко й плотность ю и постоянство м экспресси и н а поверх нос т и клето к мо леку л данног о антигена . Э т о послужил о осно вание м дл я вкл ю чени я м абтер ы в схе м у терапи и CHO P у боль н ы х ДКК Л с цель ю увеличени я е е э ф ф ективност и бе з возраста н и я токсич нос ти . В п ечатля ю щ и м и явля ю тс я результат ы первог о боль ш ог о м н о гоце н тровог о рандомизированног о исследовани я групп ы GELA, нача тог о в и ю л е 199 8 г., в которо е б ы л и вкл ю чен ы боль н ы е стар ш е 6 0 ле т с подтвержденным диагнозо м ДККЛ . Был о на гляд н о продемонстрировано , чт о добавлени е м абтер ы к схе м е CHO P достоверн о увеличил о э ф ф ективност ь "з олотог о стандарта " у п о ж и л ы х больн ы х НХ Л в ы соко й степен и злокаче ственности . С равнени е схе м ы R - CHO P и CHO P у 32 8 пациен то в показал о увеличени е п р и использовани и R - CHO P о б щ е й э ф ф ективност и д о 82 % п о сравнени ю с 66 % , частот ы п о л н ы х р е м и с с и й д о 76 % проти в 63 % ( р = 0 , 005) , 2-летне й в ыжи вае мо с т и д о 70 % в сравнени е с 57 % в групп е CHO P ( р = 0 , 007) . К ром е того , добавлени е м абтер ы к стандартно й х и м и о т е р а п и и CHO P су щ ественн о снизил о рис к неудач и терапи и и с м ерт и (у ровн и риск а 0 , 5 8 и 0 , 6 4 соответственно) . Э т и результат ы б ы л и полу чен ы бе з су щ ественног о увеличени я клиническ и з н а ч и м ы х токсически х проявлени й [3]. М а т е р и а л ы и метод ы В нас тоя щ е е исследование , в ы п олненно е в отделени и хим и о т е р а п и и ге моб ластозо в Г У Р О Н Ц им . Н . Н . Бло хин а РА МН , з а перио д с 199 9 п о 200 3 г., б ы л и вкл ю чен ы 5 9 ране е нелечены х больн ы х ДККЛ , установленно й в соответстви е с класси фи ка цие й REAL ( 199 4 г.) и ВО З (200 1 г.) н а о с н о в а н и и гистологиче ског о и и м м у н о м о р ф о л о г и ч е с к о г о исследования . Л ечени е осу щ ествлял и с использование м стандартно й схе м ы CHO P (3 3 больн ы х ) ил и с добавление м к схе м е CHO P м абтер ы - R - CHO P (2 6 больн ы х) . Во зрас т больн ы х варьирова л о т 1 6 д о 8 7 лет , составля я в средне м 51 , 5 года . М едиан а набл ю дени я составил а 1 5 м ес . И сследовани е ретроспективное , нерандоми зирова нное ; сравнивае мы е групп ы сбалансирован ы п о все м показателям. Характеристик а больны х В групп е I лечени е п о схе м е C H O P проведен о 3 3 больн ым : 2 1 ( 63 , 6 % ) м у ж чин е и 1 2 (3 6 , 4 % ) ж ен щ инам . Во зрас т больн ы х варьирова л о т 1 7 д о 8 5 лет , составля я в средне м 5 1 год . I-II стади я заболева ни я б ы л а диагностирован а у 9 (27 % ) больн ы х , пациенто в с III стадие й н е б ы ло , I V стади я зарегистрирова н а у по давля ющ ег о числ а пациенто в - 2 4 (73 % ) . Н аиболе е част ы м клинически м проявление м заболева ни я б ы л о поражени е п е р и ф е р и ч е с к и х ли м ф а т и ч е с к и х узло в ( в боль ш инств е случае в ш ейно-надкл ю чичн ы х ) - у 2 2 ( 67 % ) пациентов . В н утрибр ю ш н ы е и з а б р ю ш и н н ы е ли м ф о узл ы б ы л и в о в л е ч е н ы в опухолев ы й п р о ц е с с п р и г е н е р а л и з о в а н н о й (III- IV ) стади и заболева ни я у 1 1 (33 % ) больн ы х . С пецифичес ко е изменени е ли мфо узло в средостени я так ж е б ы л о в ы явлен о у 1 1 (33 % ) пациентов . О пухолевы е очаг и в селезенк е обнару ж е н ы в 2 ( 6 % ) случаях . И з экстранодальн ы х проявлени й ДКК Л са мы м част ы м б ы л о вовлечени е косте й - у 1 3 (3 9 % ) больн ы х . Н а второ м м ест е п о частот е б ы л о появлени е специ ф и ч е с к и х очаго в в легочно й тка н и - в 9 (27 % ) случаях . И з м енени я ко ж и и мя гки х тка не й констатирован ы у 8 (24 % ) больн ы х , пораже ни е яиче к - у 5 ( 15 % ) больн ы х , ж елудка , печен и и поджелудоч н о й ж елез ы в ы явлен о у равног о числ а пациенто в - п о 3 ( 9 % ) случая . Во влечени е кольц а В альдейра , центрально й н е р в н о й систе мы , поче к и костног о мо зг а ( п о данн ы м трепа нобиоп - сии ) так ж е зарегистрирова н о с одинаково й частото й - п о 2 ( 6 % ) пациента , а надпочечников , сл ю н н ы х ж еле з и м о л о ч н о й ж елез ы - в единичн ы х случая х ( п о 1 больном у - 3 %). Распрос т р а н е н и е опухолевог о процесс а н а перикард , п о д а н н ы м ультразвуково й компь ю тер но й т о м о г р а ф и и ( УЗК Т) , отмечен о у 3 ( 9 % ) больн ы х , в о все х случая х о н о сочеталос ь с м ассивн ы м опухолев ы м к о м п о н е н т о м в средостени и с распространение м н а легочну ю тка нь . Таки м образом , у боль ш инств а больн ы х б ы л и в ы явлен ы экс - тра нодальны е проявлени я заболева ни я (2 3 пациент а - 69 , 7 % ) , приче м вовлечени е боле е одно й зо н ы изначальн о диагности рован о у п о л о в и н ы больн ы х ( 1 7 пациенто в - 51 , 5 % ) . П о в ы ш е н и е уровн я ЛДГ> 45 0 ЕД / л (д о 248 1 ЕД /л ) отмечен о у 2 5 (75,7 % ) больн ы х . О б щ е е состояни е соответствовал о 3- 4 п о ш кал е E C O G y 1 4 (42,4 % ) больн ы х . Таки м образом , в соответстви и с м е ж дународн ы м прогнос тически м индексо м (I P I ) пациент ы распределилис ь следу ю щ и м образом : н и з к и й рис к - 7 (2 1 , 22 % ) больн ы х , ни зкий/про м е ж уточн ы й - 6 ( 18 , 18 % ) больн ы х , промежуточный/высоки й рис к - 8 (24,24 % ) больн ы х , в ы соки й рис к - 1 2 (3 6 , 36 % ) боль ных , т.е. боле е п о л о в и н ы случае в отнесен ы к крайн е небла го приятном у прогнозу . К р о м е п е р е ч и с л е н н ы х о с н о в н ы х ф акторов , входя щ и х в м е ж дународн ы й п р о г н о с т и ч е с к и й индекс , б ы л и о т м е ч е н ы си м п то м ы интоксикаци и и ане мия . В -си мп то м ы присутство вал и у 9 (27,3 % ) больн ы х . С н ижени е уровн я ге мо глоби н а н и ж е 12 0 г/ л б ы л о за ф и к с и р о в а н о у 1 5 (45,5 % ) пациентов . С а мы й н и зки й уровен ь Н в состави л 7 2 г/л, у 4 больн ы х о н находилс я в диапазон е о т 7 2 д о 10 0 г/л, у остальн ы х 1 1 пациенто в - о т 10 0 д о 12 0 г/л. С н ижени е об щ ег о белк а ( <6 6 г/л ) б ы л о зарегистри р о в а н о у 6 ( 18 , 2 % ) пациентов , са мы й н и з к и й показател ь соста ви л 53 , 5 г/л. С н ижени е уровн я альбу мин а с ы воротк и кров и ни ж е н о р м ы (д о 27 , 5 г/л ) отмечен о в 7 (2 1 , 2 % ) случаях . О бъе м опухол и боле е 1 0 с м ("b u lky" ) б ы л за ф и ксирова н у 2/ 3 больн ы х (2 1 пациен т - 63 , 6 % ) . Ч а щ е всег о эт о б ы л о м ассивно е поражени е ли м ф а т и ч е с к и х узло в средостени я - у 7 (2 1 % ) больн ы х , н а второ м м ест е - вовлечени е косте й с переходо м н а окру ж а ющ и е мя гки е тка н и в 5 ( 15 % ) случаях , боль ш и е конгло - Таблиц а 1 . Характеристик а больны х 33 26 абс . % абс . 51 (17-85% ) 51,5(16-87 % 28 (85%) 20 (77%) Полная ремиссия 13 39, 4 19 7 5 (15%) 6 (23%) Р< 21 (63,6%) 10(38,5% ) Частичная ремиссия 10 30,3 3 1 Прогрессирование 10 30,3 4 1 9 (27%) 3(11,5% ) Смерть "без прогрессирования" 1 3 2 7 0 1 (3,5%) Показател ь CHOP R-CHOP Всего больных Средний возраст <65 лет >65 лет Мужчины Стадия I-II III IV 24 (73%) 22 (85%) Общее состояние 3- 4 по шкале ECOG 14 (42,4%) 10 (38,5%) В-симптомы 9 (27,3%) 5(19,2% ) Наличие экстранодальных проявлений 23 (69,7%) 23 (88,5%) более одной экстранодальной зоны 17(51,5% ) 11 (42,3%) Поражение костного мозга 2 (6%) 2 (7,7%) Повышение уровня ЛДГ 25 (75,7%) 17(65,4% ) Наличие анемии (<120г/л) 15(45,5% ) 12(46,2% ) Минимальный уровень 72 г/л 74 г/л < 100 г/л 4(12% ) 3(11,5% ) 100-120 г/л 11 (33%) 9 (34,6%) Снижение уровня общего 6(18,2% ) 3 (11,5%) белка (<66 г/л) Минимальный уровень 53, 5 г/л 63 г/л Снижение уровня альбумина (<35 г/л) 7 (21,2%) 3 (11,5%) Минимальный уровень 27,5 г/л 26,1 г/л Таблиц а 2 . Эффективност ь комбинаци й CHO P и R-CHOP Показател ь CHOP ( п =33 ) R-CHOP (п = Примечание. * - достоверность наблюдаемых различий (значение £ ределяли с помощью точного критерия Фишер а (двусторонний варь ант). м е ж уточн ы й - 5 ( 19 , 23 % ) больн ы х , промежуточный/выс ( р и с к - 9 (34, 62%) больн ы х , в ы соки й р и с к - 7 (26,92%) бол ь В групп е 2 так ж е боле е п о л о в и н ы пациенто в б ы л и отнес е крайн е небла гоприят ном у прогнозу . С имптом ы интоксикаци и присутствовал и у 5 ( 19 , 2 % ) с" ных . Уро вен ь ге мо глоби н а ниж е 12 0 г/ л б ы л з а ф и к с и р о ! 1 2 (46,2%) пациентов . С а мы й н и з к и й уровен ь Н в состав и г/л, у 3 больн ы х о н находилс я в диапазон е о т 7 4 д о 100 г/л, таль ны х 9 пациенто в - о т 100 д о 12 0 г/л. С н ижени е o6 i белк а (<66 г/л ) б ы л о зарегистрирова н о у 3 ( 11 , 5 % ) пацие ! Наличие "bulky" ip i Ir l 21 (63,6%) 20 (76,9%) са мы й н и з к и й показател ь состави л 6 3 г/л. С н ижени е ур< 1 альбу мин а с ы воротк и кров и н и ж е 3 5 г/ л (д о 26 , 1 г/л ) отме М Примечание. * - исследуемые группы являются статистически однородными (р>0,05 ) по всем показателям. м ерат ы п е р и ф е р и ч е с к и х ли м ф а т и ч е с к и х узло в имел и м ест о у 3 ( 9 % ) больн ы х . Во влечени е ж елудк а и яичек , сопрово ж да ющ е ес я м ассивн ы м опухолев ы м поражение м р е г и о н а р н ы х ли мфо узло в и окру ж а ю щ и х тка ней , в ы явлен о у 4 больн ы х ( п о 2 случа я - 6 % ) . Бол ь ш и е конгломерат ы з а б р ю ш и н н ы х ли мфо узло в и м о л о ч н о й ж елез ы диагностирован ы в 2 случая х ( п о 1 паци ент у - 3 %). В групп е 2 лечени е п о схе м е К - СНО Р проведен о 2 6 пациен та м - 1 0 (38,5 % ) м у ж чина м и 1 6 ( 61 , 5 % ) ж ен щ и н а м . С редни й возрас т пациенто в состави л 51 , 5 год а ( о т 1 6 д о 8 7 лет) . 1 -Й стади я заболева ни я б ы л а установлен а у 3 ( 11 , 5 % ) больн ы х , III стади я - у 1 (3,5 % ) пациента , 1Ус тади я - у 22 (85 % ) пациентов . П о р а ж е н и е п е р и ф е р и ч е с к и х л и м ф а т и ч е с к и х узло в б ы л о в ы явлен о у 1 7 ( 65 % ) больн ы х . Во влечени е в н у т р и б р ю ш и н н ы х и з а б р ю ш и н н ы х ли мфо узло в определялос ь в 1 3 (50 % ) случаях . С пецифическо е изменени е ли мфо узло в средостени я б ы л о выявлен о у 9 (35 % ) пациентов . П о д а н н ы м УЗКТ, в селезенк е реги стрировалис ь опухолев ы е очаг и в 2 (8 % ) случаях . И з экстрано дальн ы х проявлени й ДКК Л са мы м част ы м в отличи е о т групп ы 1 б ы л о появлени е очагов ы х образовани й в легки х - в 1 0 (38 % ) случаях . Н а второ м м ест е п о частот е б ы л о вовлечени е косте й - у 8 (3 1 % ) больн ы х . С пецифически е изменени я ко ж и и мя гки х тка не й б ы л и констатирован ы у 4 ( 15 % ) пациентов . И з органо в ж елудочно-ки ш ечног о тракт а наиболе е част ы м б ы л о пораже ни е ж елудк а - у 3 ( 11 % ) больн ы х , у 1 (4 % ) пациент а б ы л а вовле чен а толста я ки ш ка . Распрос тра нени е опухолевог о процесс а н а перикар д отмечен о у 2 (8 % ) больн ы х , в о б о и х случая х о н о сочеталос ь с м ассивн ы м опухолев ы м к о м п о н е н т о м в средос те нии , с тако й ж е частото й б ы л о в ы явлен о поражени е кольц а В альдейр а и костног о мо зг а ( п о д а н н ы м трепа нобиопсии ) . У равног о числ а пациенто в б ы л и констатирован ы специ фи чес ки е изменени я надпочечнико в и яичк а ( п о 3 случа я - 11 % ) . П ечень , почки , щ итовидна я и сл ю н н ы е ж елез ы б ы л и вовлечен ы в единичн ы х случая х ( п о 1 больном у - 4 % ) . Таки м образом , экстранодальн ы е проявлени я заболева ни я отмечен ы в подавля ющ е м боль ш инств е случае в (2 3 пациент а - 88 , 5 % ) , п р и это м поражени е боле е одно й зо н ы б ы л о обнару ж е н о у 1 1 больн ы х (42,3 % ) . Уро вен ь ЛД Г в ыш е 45 0 ЕД / л (д о 244 3 ЕД /л ) б ы л за фи ксиро ва н у 1 7 ( 65 , 4 % ) больн ы х . О б щ е е состояни е соответствовал о 3- 4 п о ш кал е Е С О О у 1 0 (38,5 % ) больн ы х . Таки м образом , в соответстви и с м е ж дународн ы м прогнос тически м индексо м (1Р1) пациент ы распределилис ь следу ю щ и м образом : н и з к и й рис к - 5 ( 19 , 23 % ) больн ы х , н и зкий/про - 0- 1 7(21,22% ) 5(19,23% ) в 3 ( 11 , 5 % ) случаях . 2 6(18,18% ) 5(19,23% ) О бъе м опухол и бo больн ы х (20 пациен опухолев ы й м асси в 3 8 (24,24%) 9 (34,62%) 7 4- 5 12 (36,36%) (26,92%) едиана наблюдения 14 мес 15 мес 1 ле е 1 0 с м ("b u lky" ) б ы л за фи ксирован т oв - 76 ,9 %). Ч а щ е всег о эт о б ы л бол ь в средостени и - у 8 (3 1 % ) больн ы х , н а р о м м ест е - вовлечени е косте й с переходо м н а окру ж а к мя гки е тка н и - в 4 ( 15 % ) случаях , боль ш и е конгломерат ! б р ю ш и н н ы х ли м ф атически х узло в имел и м ест о у 3 (1 1 больн ы х , п о 2 (8 % ) пациент а - в случа е специ ф и ческог о и нени я п е р и ф е р и ч е с к и х ли м ф а т и ч е с к и х узло в и ж елудк а провожда ющ егос я м ассивн ы м поражение м регионарн ы х . ф оузлов . Во влечени е яичк а с распространение м н а окру з щ и е тка н и б ы л о в ы явлен о у 1 (4%) больного . Х арактери с больн ы х представлен а в табл . 1 . Таки м образом , сравнительно е изучени е э ф ф е к т и в н дву х схе м проведен о в группах , статистическ и н е разня щ п о все м основн ы м параметрам . П одавля ющ е е боль ш инств а циенто в имел и I V стади ю заболева ния . О б щ е е состояни е пациенто в расценивалос ь ка к тя ж елое , соответству ющ е е 3 степен и п о ECO G . У 2/3 больн ы х б ы л и в ы явлен ы экстрано ^ ны е зо н ы поражения , приче м вовлечени е боле е одно й экс нодально й зо н ы б ы л о обнару ж ен о у половин ы больн ы х . Е ш о й объе м опухол и ( > 1 0 с м ) н а мом ен т начал а лечени я бь г явле н у 2/3 больн ы х , та к ж е ка к и повы ш ени е уровн я ЛДГ. ] г но з заболева ни я в цело м б ы л небла гоприят ный , та к ка к t ш инств о пациенто в относилис ь к промежуточному/высо : и в ы соко м у риск у раннег о прогрессировани я п о IPI. Лечени е Л ечени е осу щ ествлялос ь в I групп е п о схе м е C H O P (цгз 2 ф о с ф а м и д 75 0 м г/ м внутривенн о в 1 - й день , д о к с о р у б и щ 2 2 м г/ м внутривенн о в 1 - й день , винкристи н 1,4 м г/ м ( н е б 2 2 м г ) внутривенн о в 1 - й день , преднизоло н 4 0 м г/ м в н 1 -5- е дни ; курс ы повторялис ь ка ж д ы е 3 нед ) , а в о I I груп г схе м е R - CHO P (д ополнительн о к схе м е CHO P ИСПОЛЬЗОЕ 2 ритуксима б в доз е 37 5 м г/ м внутривенн о в 1 - й ден ь ка ж цикла ; курс ы повторялис ь ка ж д ы е 3 нед ) . В групп е 1 всег о б ы л о проведен о 16 9 курсо в CHOP , п о сть ю запла нированна я программ а лечени я ( 6- 8 курсов ) ( в ып олнен а 1 9 (57 % ) больн ым , средне е количеств о курсо в пациент а составил о 5 . У 1 0 (30 % ) пациенто в лечени е б ы л о рван о в связ и с прогрессирование м заболева ни я в о вре м р а п и и ( у 1 пациент а посл е 1 -го курса , у 6 больн ы х посл е курс а и у 3 больн ы х посл е 4- 5 курс а CHOP ) . С ледуе т о т м с чт о ли ш ь 1 и з эти х пациенто в ответи л н а I I л и н и ю химио 1 п и и ( ВАЕ М ) , остальн ы е 9 больн ы х б ы л и р е ф р а к т е р н ы к п с ду ющ е м у лечени ю . В о I I групп е б ы л о проведен о 13 0 курс< CHOP , 6- 8 курсо в терапи и получил и 1 8 (69%) пациент е ка ж дог о больног о в средне м так ж е п р и ш лос ь п о 5 курсов . ] грессирова ни е заболева ни я в о вре м я лечени я отмечен о i в 4 ( 15 % ) случая х ( у 3 больн ы х посл е 3 курсов , у 1 - посл е 5 со в R - CHOP ) . В о все х 4 случая х больн ы е б ы л и ре ф ракте р последу ющ и м л и н и я м терапии .

About the authors

I V Poddubnaya

D Sh Osmanov

L G Babicheva

N A Falaleeva

A G Borodkina

E N Unukova

Supplementary files