Mnozhestvennaya mieloma : dostizheniya lekarstvennogo lecheniya XX-XX I vekov

Abstract

Множественная миелома ( ММ ) - это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.С середины прошлого века в лечении ММ удалось достичь значительных успехов благодаря синтезу алкилирующих препаратов, новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств, бисфосфонатов, внедрению в клиническую практику ВДХ с трансплантацией аутологичных ГСК.

Full Text

М ножес тве нна я мн ело м а ( ММ ) - эт о злокачестве нно е л и м ф о п р о л и ф е р а т и в н о е заболева ние , характеризу ю щ еес я инфильтрацие й костног о мо зг а плазматически м и клетками , наличие м м о н о к лональног о иммуноглобулин а в с ы воротк е кров и и/ил и в моч е и остеолитическими пораже н и я м и костей . М М составляе т 1 % о т все х онкологически х забо левани й и н е м н о г и м боле е 10 % сред и все х ге моб ластозов . Д о середин ы про ш лог о век а лекарственн ы х средств , э фф ек тив ны х пр и ми ело м е , н е б ы ло . Д о появлени я алкилиру ющ и х агенто в средня я продолжительност ь ж и з н и больн ы х М М составлял а о т мом ент а первы х си мп то мо в 1 7 м ес , а о т начал а лечени я 7 м е с [1]. У спех и противоопухолево й терапи и М М историческ и связан ы с дву м я соб ы тия ми : во-перв ы х , с синтезо м в Росси и сарко - лизин а и одновременн о м ел ф алан а (ал керана ) - левовра щ а ю - щ ег о изомер а сарколизин а в Ан гли и в 195 3 г., во-втор ы х , цик - л о ф о с ф а н а в 195 8 г . [2-4] . П ерво е сооб щ ени е о б успе ш но м п р и м е н е н и и сарколизин а у нескольки х больн ы х м и ело мо й б ы л о сделан о группо й сотруд нико в Российско г о онкологическог о центр а в 195 8 г . [5]. В 196 2 г . О.Вещ 5а§е1 и соавт . сооб щ или , чт о м ел ф ала н мож е т в ы з ы ват ь ремисси и у трет и больн ы х М М [6]. С очетани е м ел ф алан а с преднизолоном , предложенно е 1сА1ехаш а п в 196 9 г., позволил о улуч ш ит ь результат ы лечени я М М [2]. Хими отерапи я м ел ф ала - но м и преднизолоно м ( М Р ) н а протяжени и 3 0 последу ющ и х ле т оставалас ь стандартно й терапие й ММ . Эфф ективност ь терапи и составляе т 50-60 % , м едиан а длительност и сохр ; ни я ответ а - приблизительн о 2 года , м едиан а в ыжи вае мо с ч 3-3 , 5 год а [7]. Тольк о в последни е год ы , когд а преиму щ еств о в ы сокод о • г о лечени я с аутологично й тра нсплан тацие й ге мопо этиче с стволов ы х клето к ( ГС К ) пере д использование м хи мио тер а в стандартн ы х доза х стал о очевидн ым , показани я дл я М Р- г ведени я М Р -терапи и изменились . В нас тоя щ е е вре м я леч е М Р в качеств е терапи и перво й л и н и и рекоменду ю т пожи , больн ы м ММ , котор ы м в ы сокодозно е лечени е н е мож е т б в ып олнен о [8]. С пуст я 5 0 ле т посл е синтез а м ел ф алан а это т I пара т остаетс я одни м и з основн ы х цитостатически х ере? дл я лечени я ММ , тепер ь у ж е пр и проведени и в ы сокодозног с чени я дл я этап е кондиционирования . В тор ы м ва жны м соб ы тие м в лечени и М М в середин е г ш лог о век а стал о создани е циклофосфана , второг о э ф ф е к но г о дл я лечени я М М алкилиру ющ ег о агента . П ерво е соо б ни е о б успе ш но м использовани и ц и к л о ф о с ф а н а пр и М М б сделан о Э . К огз ! в 196 4 г . [9]. П о свое й э ф ф ективност и цик л о с ф а н н е уступае т м ел ф алан у и поэтом у н а протяжени и неск ( ки х десятилети й используетс я дл я лечени я ми ело мы . В св я те м чт о ц и к л о ф о с ф а н м ене е ми елотоксичен , че м м ел ф алан . ча щ е применя ю т у больн ы х М М с лейко - и тро мбоци топе ь ми . Д л я лечени я первичны х больн ы х в последне е вре м я со ч ни е ц и к л о ф о с ф а н а с преднизолоно м рекоменду ю т в те х случа - I ях , когд а н е планируетс я в ы сокодозно е лечение , особенн о пож и л ы м больн ы м с цитопениями . Вы соки е доз ы ц и к л о ф о с ф а н а использу ю т дл я преодолени я лекарственно й резистентност и посл е полихимиотерапи и ( П Х Т ) п о схе м е VAD, а так ж е дл я мо билизаци и и сбор а ГСК пр и проведени и в ы сокодозно й хи мио терапии . С начал а 70- х годо в б ы л и нача т ы исследовани я п о оценк е э ф ф ективност и м н о гоко м п о н ентно й хи мио терапии . П редпола галось , чт о использовани е П Х Т позволи т преодолет ь первич ну ю резистентность , повысит ь непосредс те нну ю э фф ектив нос т ь и су щ ественн о увеличит ь в ыжи вае мо ст ь больн ы х ММ . Ра злич ны е программ ы хи м и о терапи и вкл ю чал и э ф ф ективн ы е пр и ми ело м е алкилиру ющ и е препарат ы (ал керан , циклофос - ф ан , препарат ы ниро зо моч евин ы ) , антрациклин ы , винкрис - ти н , гл ю кокортикоид ы . Н епосредственна я э ф ф ективност ь П Х Т оказалас ь в ыш е М Р и составил а 60-70 % . О днак о П ХТ, к со ж але ни ю , н е улуч ш ил а в ыжи вае мо ст ь больн ы х . В 199 8 г . опубликован ы данн ы е сравнительног о анализ а 2 7 рандомизированн ы х исследовани й п о сравнени ю э ф ф ф ектив - нос т и М Р -терапи и и П Х Т. В анали з б ы л о вкл ю чен о боле е 600 0 больн ы х ММ . Ре зультат ы этог о исследовани я показал и боле е в ы соку ю непосредс тве нну ю э ф ф ективност ь П Х Т - 60 % п о сравнени ю с 53 , 2 % п р и лечени и М Р и отсутстви е р а з н и ц ы в выжи вае мо ст и пр и использовани и эти х дву х м етодо в лечения . М едиан а в ыжи вае мо ст и в обеи х группа х составил а 2 9 м е с [ 10]. Значительн ы е успех и в лечени и ММ , достигнут ы е з а послед ни е 1 5 лет , связан ы с разработко й и введение м в клиническу ю практик у п р и н ц и п и а л ь н о ново г о м етод а лечени я - в ы сокодоз н о й терапи и с последу ющ е й тра нсплан тацие й аутологичн ы х ГКС. И сследования , проводимы е с середин ы 8 0 - х годов , свиде тельству ю т о в ы соко й э ф ф ективност и и безопасност и исполь сл е перво й ВДХ 21 % и 42 % посл е повторног о курс а хи мио тера пии . С е ми летня я бессоб ы тий на я в ыжи вае мо ст ь так ж е б ы л а вдво е в ыш е посл е повторно й ВД Х (20 % проти в 10 % ) [ 15]. И сследовани е п о сравнени ю э ф ф ективност и повторно й ВД Х с аутотрансплантацие й ГСК и стандартно й хи м и о терапие й ( исторически й контроль ) проведен ы исследовательско й группо й и з Арк анзаса . Ре зультат ы этог о исследовани я показали , чт о не зависи м о о т прогностически х ф акторо в об щ а я в ыжи вае мо ст ь больн ы х М М посл е повторно й ВД Х с та ндемно й тра нс плантацие й ГСК з начи тель н о луч ш е , че м пр и использовани и хи м и о терапи и в стандартн ы х дозах . П р и двойно й в ы сокодоз но й терапи и с аутотрансплантацие й ГС К м едиан а об щ е й в ыжи вае мо ст и н е достигнут а посл е 9 ле т набл ю дени я в групп е боль ны х с благоприятн ы м прогнозо м и составил а 4 , 8 год а в групп е больн ы х с небла гоприят ным и прогностическими признаками . П р и использовани и стандартно й хи м и о терапи и м едиан а общ е й в ыжи вае мо ст и составил а 3,6 год а [ 16]. В нас тоя щ е е вре м я повторна я ВД Х с двойно й аутотрансплантацие й ГСК пр и М М н е рассматриваетс я в качеств е стандартно й терапи и первичны х больн ы х . О дн и автор ы рекоменду ю т использовани е этог о м етод а лечени я у первичны х больн ы х М М с интервало м м е ж д у курсам и ВД Х 3- 6 м ес . П о м н е н и ю других , повторну ю ВД Х с та ндемно й аутологично й тра нсплан тацие й ГСК следуе т проводит ь больн ым , х о р о ш о ответив ш и м н а пер ву ю ВДХ, в то м случае , есл и рециди в нас тупи л чере з 2 год а и более . О днак о сбо р ГСК рекомендуетс я в ып олнят ь у все х больн ы х ММ , котор ы м планируетс я ВДХ, дл я дву х тра нсплан таций , есл и эт о воз можн о [8]. Вы сокодозно е лечени е пр и М М вс е ж е н е предотвра щ ае т раз вити е рецидивов . С цель ю контрол я м и н и м ально й остаточно й болезн и дл я поддержани я ремисси и посл е ВД Х на з начае тс я ин тер ф ерон-с х ( ИФН -а) . О . С и п ш ^ п а т и соавт . показали , чт о на2 зова ни я в ы соки х до з м ел ф алан а ( 14 0 м г/ м 2 ил и 20 0 м г/ м ) с 2 з начени е ИФН - а в доз е 3 м л н М Е / м 3 раз а в недел ю удлиняе т последу ющ е й тра нсплан тацие й аутологичн ы х периферичес ки х стволов ы х клето к кров и ил и костног о мо зга . И спользова ни е в ы сокодозно й хи м и о терапи и ( ВДХ ) м ел ф алано м позволя е т получит ь полны е ремисси и у 24-75 % первичны х больн ы х ММ , м едиан а в ыжи вае мо ст и составляе т 4 - 5 лет , а токсическа я с м ертност ь пр и это м н е превы ш ае т 5 % [8]. П реиму щ еств о ВД Х м ел ф алано м с тра нсплан тацие й аутоло гич ны х ГСК пере д стандартно й П Х Т ( VM CP / V BAP ) б ы л о пока за н о ф ранцузско й группо й учен ы х в рандомизированно м исследовани и (I F M 90 ) . П р и ВД Х частот а дости ж ени я п о л н ы х и и с т и н н ы х п о л н ы х ремисси й б ы л а з начи тель н о в ыш е (38 % ) , че м п р и использовани и стандартно й П Х Т ( 14 % ) . Д лительно е набл ю дени е з а больн ым и показало , чт о в ы сокодозно е лечени е улуч ш ае т и отдаленн ы е результат ы . С е ми летня я об щ а я в ыжи ва е мо ст ь оказалас ь в ыш е (43 % проти в 25 % ) п р и ВДХ, ка к и м едиа н а в ыжи вае мо ст и (5 7 м е с проти в 4 4 м ес) . Вы сокодозно е лече ни е улуч ш ил о и бессоб ы тий ну ю в ыжи вае мо сть . С е ми летня я бессоб ы тий на я в ыжи вае мо ст ь составил а 16 % посл е ВД Х про ти в 8 % в контрольно й группе , а м едиан а бессоб ы тий но й в ыжи вае мо ст и 2 8 м е с п о сравнени ю с 1 8 м е с соответственн о [ 11]. В тре х крупн ы х исследования х п о сравнени ю результато в в ы сокодозно й и стандартно й ( исторически й контроль ) химио терапи и б ы л о подтверждено , чт о в ы сокодозно е лечени е с аутотрансплантацие й ГСК улуч ш ае т отдаленн ы е результат ы , увеличивае т м едиан у об щ е й в ыжи вае мо ст и н а 1 4 м е с и боле е [ 12 - 14] . С овременн ы е подход ы в лечени и М М предполага ю т ранне е использовани е ВД Х м ел ф алано м с последу ющ е й аутотранс плантацие й периферически х ГСК. ВД Х о б ы ч н о рекоменду ю т дл я лечени я первичны х больн ы х мо ло ж е 6 0 - 6 5 ле т [8]. П р и планировани и ВД Х и н д у к ц и о н н ы й эта п начинае тс я с проведе ни я 3- 4 курсо в П Х Т п о схе м е VAD. Зате м проводитс я моби лиза ци я и сбо р периферически х ГСК. Э т о осу щ ествляетс я путе м 2 м едиан у в ыжи вае мо сти , свободно й о т прогрессировани я д о 4 2 м е с п о сравнени ю с 2 7 м е с в контрольно й групп е бе з лечени я [ 17]. В . Вр гк^гапс ! и соавт . в ретроспективно м анализ е б ы л о показано , чт о на з начени е ИФН - а посл е ВД Х н е тольк о удлиняе т в ыжи вае мо сть , свободну ю о т прогрессирования , н а 9 м ес , н о и увеличивае т почт и н а 2 , 5 год а об щ у ю в ыжи вае мо ст ь [ 18]. С 198 3 г . дл я лечени я М М применяетс я ВД Х с аллогенно й тра нсплан тацие й костног о мо зг а (Т К М ) . Д вадцатилетни й ми рово й оп ы т применени я ВД Х с аллогенно й Т К М свидетельству е т о в ы соко й э ф ф ективност и м етода , позволя ющ ег о получит ь полны е ремисси и у 30-60 % больн ы х М М [ 19, 20] . П р и в ып олне н и и аллогенно й Т К М в начально й стади и ми ело м ы у одно й тре т и пациентов , достиг ш и х полно й ремиссии , отсутству ю т при з нак и прогрессировани я болезн и посл е 6 ле т набл ю дени я [21]. О днак о воз можно ст и в ып олнени я аллогенно й Т К М ограниче ны , он а в ып олняетс я тольк о пациента м мо ло ж е 5 0 лет , име ю щ и м Н Ь А идентичног о сиблинга . Реальн о е е удаетс я произвес т и ли ш ь у 5-10 % больн ы х ми ело мой . См ертност ь остаетс я очен ь в ы соко й (20-30 % ) , глав ны м образо м из-з а инфекцион ны х осло ж н ени й и развити я болезн и тра нсплан та т проти в хозяи н а [8]. Бл агодар я з начи тель ны м успеха м в ф унда м ентальн ы х иссле дованиях , посвя щ енн ы х биологи и ММ , н а рубе ж е XX I век а появилис ь новы е э ф ф ективн ы е лекарственн ы е препараты . Ц ел ы й ря д лекарственн ы х средст в разработа н н а основ е воздействи я н а целенаправленные м еханиз мы , посредство м котор ы х регулируетс я рос т м и ело м н ы х клето к и и х апоптотическа я с м ерть , состояни е микроокр у ж ени я костног о мо зга , м е ж клеточна я передач а сигнало в в ми ело м н ы е клетки . К наиболе е перспектив н ы м лекарственн ы м препаратам , проходя щ и м клинически е испытани я пр и ММ , относятся : талидо ми д , велькад е ( бортезо - ми д ) и тризе нокс . Талидо ми д б ы л разработа н в начал е 50- х годо в про ш лог о вевнутривенног о введени я ц и к л о ф о с ф а н а в доз е 4 - 6 г/ м с по к а ка к седативно е средство , в 196 1 г . препара т б ы л запре щ е н дл я следу ющ и м на з начение м колониестимулиру ющ и х ф акторо в ( G - C S F ил и GM - C SF ) . П осл е сбор а С 034 + -клето к м етодо м повторн ы х цитаферезо в осу щ ествляетс я собственн о эта п в ы со - кодозног о лечения . Д руго й подход , позволив ш и й увеличит ь частот у полны х реми сси й пр и ММ , закл ю чаетс я в проведени и п о в т о р н ы х курсо в ВД Х с тра нсплан тацие й аутологичн ы х ГСК посл е ка ж дог о курс а хи м и о терапи и (та ндемна я тра нсплан тация) . В рандомизированно м исследовани и (I F M 94 ) , проведенно м в о Ф ранции , б ы л о установлено , чт о повторна я ВД Х с та ндем - н о й аутотрансплантацие й ГСК улуч ш ае т и отдаленн ы е резуль тат ы лечения . С е ми летня я об щ а я в ыжи вае мо ст ь составил а поклиническог о использовани я из-з а в ы ра ж енног о тератоге нно го действия . 8 . 8и^па 1 и соавт . в 199 9 г . вперв ы е опубликовал и данн ы е о б э ф ф ективност и талидо ми д а у ре ф рактерн ы х боль н ы х М М [22]. К нас тоя щ е м у вре м ен и проведен о нескольк о исследовани й I I ф аз ы клинически х испытаний , подтвердив ш и х в ы соку ю э ф ф ективност ь талидо ми д а у больн ы х ре ф рактерно й ми ело мо й и пр и развити и рецидивов . У становлено , чт о препара т мож е т выз ы ват ь частичну ю ремисси ю приблизительн о у трет и больн ы х . Вр е м я дости ж ени я ответ а коротко е и составляе т приблизи тель н о 2 м ес . М едиан а в ыжи вае мо ст и н е м ене е 1 года . Д оз ы талидо ми да , использованные в исследованиях , б ы л и в предела х o т 20 0 д о 80 0 мг, в боль ш инств е испытани й э фф ек т нас тупа л Бл агодар я дости ж ения м в противоопухолево й терапии , в н пр и на з начени и доз ы в предела х 40 0 м г [23]. В исследования х I N рени ю новы х м едицински х тех ноло гий , удалос ь увели ч VITRO б ы л показа н синергиз м декса м егазон а и талидо ми да . В не - продолжительност ь жи з н и больн ы х ми ело мо й с 1 7 м е с д о ¿ скольки х европейски х исследования х подтвержден а э фф ек - лет . О днак о заболева ни е остаетс я неи злечи мым . П оэтом у в тив нос т ь сочетани я талидо ми д а с декса м етазоно м . Сн ижени е н о использовани е лекарственн ы х средств , улуч ш а ющ и х к а уровн я парапротеин а н а 50 % и боле е отмечен о у половин ы ств о ж и з н и больн ы х и , прежд е всего , направленны х н а пре д больн ы х ре ф рактерно й ми ело мо й ил и в рецидиве . П р и это м вра щ ени е и лечени е костн ы х осло жн ений . Значительн ы е у с м едиан а об щ е й в ыжи вае мо ст и составил а 2 7 м ес , а м едиан а в ы - х и в лечени и костн ы х осло жн ени й пр и ми ело м е достигну жи вае мо ст и свободно й о т прогрессировани я - 1 2 м е с [23]. В благодар я синтез у и внедрени ю в ш ироку ю практик у бис ф нас тоя щ е е вре м я проводятс я исследовани я п о оценк е э фф ек - ф онатов , облада ющ и х способность ю подавлят ь костну ю тив нос т и талидо ми д а и декса м етазон а с различн ы м и хи мио - зорбци ю , индуцированну ю опухоль ю . А дсорбируяс ь н а м и препаратами . П р и использовани и сочетани я эти х препарато в у рально м костно м м атриксе , б и с ф о с ф онат ы препятству ю т больн ы х с ре ф рактерн ы м тече ние м болезн и ил и пр и развити и резорбци и остекластами . К ром е того , эт и препарат ы непос р рецидиво в частот а дости ж ени я частичн ы х ремисси й составля - ственн о ингибиру ю т остеолитическу ю активност ь остео ю : е т приблизительн о 60 % , а м едиан а об щ е й в ыжи вае мо ст и - 1 8 то в и у м ень ш а ю т и х в ыжи вае мо сть . П оэтом у бис ф ос ф онат ы м е с [ 2 3]. ля ю тс я препаратам и в ы бор а дл я лечени я гиперкальцие мии , В последни е год ы опубликован ы результат ы применени я та - зва нно й литически м поражени и косте й пр и опухоля х [28]. лидо ми д а с декса м етазоно м у первичны х больн ы х ММ , свиде - Эфф ективност ь памидронат а (а редиа ) - а мино -бис ф о а тельсту ющ и е о в ы соко й э фф ективност и этог о лечения . П оказа - на т а I I поколени я - б ы л а оценен а в рандомизированно м д в но , чт о сочетани е талидо ми д а с декса м етазоно м э ф ф е к т и в н о у но м слепо м исследовани и [29]. В групп е больн ы х ММ , полу ^ 60-70 % первичны х больн ы х . О тсутстви е ми елосупрессивног о ш и х памидронат , з начи тель н о ре ж е возникал и оссалги и и i воздействи я талидо ми д а позволяе т б ы стр о и э ф ф е к т и в н о пр и бовалис ь анальгетики , вдво е ре ж е развивалис ь костн ы е о с л использовани и тольк о G - CSF провест и сбо р аутологичн ы х ГСК нения , вкл ю ча я перелом ы косте й и гиперкальцие мию . Н азг а [24]. ни е памидронат а су щ ественн о удлинял о интерва л д о разв и И з п о б о ч н ы х э ф ф екто в талидо ми д а следуе т обратит ь вни м а - первог о костног о осло жн ения , ни е н а сонливость , нейро токсич нос ть , отеки , запор ы , слабость , И з н ы н е су щ еству ющ и х бис ф ос ф онато в наиболе е в ы со ] головокру ж ения , тро мбо з ы глубоки х ве н [7]. активность ю в отно ш ени и ингибировани я костно й РЕЗОРБ 1 М еханиз м действи я талидо ми д а пр и М М д о конц а н е ясен . обладае т бис ф ос ф она т III поколени я - золедро на т (з ом е И звест но , чт о это т препара т оказ ы вае т антиангиогенно е дейст - [30]. Ре зультат ы клинически х испытани й свидетельству ю вие , сни ж а я продукци ю ф акторо в рост а сосудистог о эндотели - равно й э ф ф ективност и памидронат а и золедро на т а в возде в я ( V E G F ) и основног о ф актор а рост а фи бробласто в (b F G F ) , сти - ви и н а частот у развити я костн ы х осло жн ени й [24]. В лече ! м улиру ющ и х неоваскуляри заци ю костног о мо зга . Талидо ми д опухолево й гиперкальцие ми и золедро на т показа л досто ь непосредс тве нн о ингибируе т рос т и в ыжи вае мо ст ь ми ело м - но е преиму щ еств о пере д памидронато м [28]. С учето м дан ь ны х клеток , ингибируе т секреци ю IL-6, IL- 10 и T N F -a , сни ж ае т рандомизированн ы х исследований , накопленно г о оп ы т а č экспресси ю мо леку л адгези и ми ело мным и клеткам и и клетка - ф ос ф онат ы рекоменду ю тс я все м больн ы м ми ело мо й с лит г м и стро м ы костног о мо зга , индуцируе т апопто з м и ело м н ы х ски м и поражениям и косте й [8]. клеток . К ром е того , препара т сти м улируе т п р о л и ф е р а ц и ю ци - Таки м образом , с середин ы про ш лог о век а в лечени и М М л тотоксич ны х Т-клето к и индуцируе т секреци ю эти м и клеткам и лос ь достич ь з начи тель ны х успехо в благодар я синтез у алк и интерферона- у и И Л -2 , а так ж е активируе т NK -клетки , т.е. ока - ру ющ и х препаратов , новы х э фф ективн ы х противоопухоле ] з ы вае т иммуномодулиру ющ и й э ф ф е к т [7]. лекарственн ы х средств , бис ф ос ф онатов , внедрени ю в кл и В елькад е ( бортезомид , PS -34 1 ) являетс я втор ы м перспектив - ческу ю практик у ВДХ с тра нсплан тацие й аутологичн ы х ГСЬ ны м препарато м дл я лечени я М М [8]. В елькад е относитс я к ин - гибитора м протеосом . П ротеосом ы представля ю т собо й КО М плек с ф ер м ентов , регулиру ющ и х деградаци ю внутриклеточ ны х белков , вовлеченн ы х в г различн ы е клеточн ы е процессы : КОНТРОЛЬ к л е т о ч н о г о ц и к л а , в ы ж и в а е м о с т ь к л е т о к , О п у х о л е в ы й 5. B рост , ангиогенез , экспресси я мо леку л адгезии , продукци я цито - КИНОВ, прежд е всег о И Л -6 . В елькад е связ ы ваетс я С протеосома - ми ии н г и б и р у е т их ф у н к ц и ю , п р е р ы в а е т р а з л и ч н ы е пути, к о - ^ тор ы е веду т к рост у и п р о л и ф е р а ц и и м и е л о м н ы х клето к и в ы з ы вае т их а п о п т о т и ч е с к у ю y гибел ь вО 2 ф а з е к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и и Ь е л ь к а д е уООЛЬНЫХ Ср е ц и д и в а м и и р е ф р а к т е р н о й MM п о к а з а н а э ф ф е к т и в н о с т ь п р е - fo парата . У 35 % пациенто в получе н э фф ек т ( миним альн ы й э ф ф ек т + полна я ремисси я + частична я ремиссия ) и в 59 % случае в достигнут а стабилизация . В исследовани е во ш л и 20 2 больн ы х , в средне м получив ш и х 6 програм м хи мио терапии . М едиан а л в ы ж и в а е м о с т и б е з п р о г р е с с и р о в а н и я с о с т а в и л а 1 2 м е с , м е д и а на о б щ е й в ы ж и в а е м о с т и -16 м е с , ПО СРАВНЕНИЮ Си с т о р и ч е с - 1 ки м контроле м в аналогично й групп е - 6- 9 м е с П ереноси м о с т ь п р е п а р а т а б ы л а у д о в л е т в о р и т е л ь н о й . Н а и б о л е е ч а с т ы м и ! j побочным и э фф екта м и б ы л и уто м ляе мо сть , то ш но та , диарея , тро мбоци топе ния , периферическа я нейропа тия , запор ы , лихо - Тризе нок с (т риокси д мыш ьяка ) - противоопухолево е СРЕД - СТВО С уникальн ы м м еханиз мо м действия . Тризе нок с ингибиру ет а н г и о г е н е з , а к т и в и р у е т к л е т к и к и л л е р ы , в ы з ы в а е т а п о п т о з AкD ми ело м н ы х клеток . Апоп тотически й э ф ф е к т тризе нокса , ка к б ы л о п о к а з а н о в и с с л е д о в а н и я х IN VITRO, м о ж е т б ы т ь у с и л е н п р и 2 добавлени и аскорбиново й кислот ы , сни ж а ю щ е й уровен ь гл ю - татио н а [27]. В I ф аз е клиничеки х испытани й пр и использовани и триок сипя мкттттьякя vбопьных ММ п р т о г т р н т н к т х кх и м и о т е т п и и и 2 сид а мыш ьяк а у РОЛЬ Н Ы Х ММ , резистентн ы х к хи мио терапи и и рецидивам и объективн ы й отве т б ы л получе н в 30 % случаев , стабилизаци я болезн и достигнут а у 14 -68 % больн ы х . Л ечени е переносилос ь удовлетворительно , основн ы м проявление м ток - с и ч н о с т и б ы л а л е й к о п е н и я и н е й т р о п е н и я . С о ч е т а н и е т р и о к - 3 сид а мыш ьяк а с аскорбиново й кислото й повысил о э фф ектив нос т ь д о 48 % , у 38 % больн ы х получен а стабилизаци я [8].