Sovremennye predstavleniya o lechenii pervichnykh bol'nykh limfomoy Khodzhkina

Abstract

Всего за полвека в лечении лимфомы Ходжкина достигнуты огромные успехи. Обобщение богатого клинического опыта ведущих клиник мира и хорошая теоретическая база на рубеже XX и XXI веков стали основой для разработки новой стратегии лечения и создания новых терапевтических программ.

Full Text

Всег о з а полвек а в лечени и л и м ф о м ы Х од ж кин а достиг ну т ы огромн ы е успехи : 5-летня я в ыжи вае мо ст ь больн ы х с р а с п р о с т р а н е н н ы м и стадия м и с 5 % в 40- х года х достигл а к конц у век а 60 % , а 10 -лет ня я безрецидивна я в ыжи вае Рис . 1 . Прогностически е групп ы больны х лимфомо й Ходжкин а (п о M.Sieber) . Факторы риска* Стади мо ст ь п р и р а н н и х стадия х превысил а 90 % [ 1, 2] . Э т о позволил о признат ь л и м ф о м у Х од ж кин а потенциальн о и з л е ч и м ы м забо левание м . М но гочисле нны е клинически е исследовани я дву х последни х десятилети й в ы явил и наилуч ш и е к о м б и н а ц и и хи - миопр епарато в и оптимально е сочетани е лучево й и хи мио те р а п и и дл я лечени я эти х больн ы х . О б о б щ е н и е богатог о клини ческог о оп ы т а веду щ и х клини к мир а и хоро ш а я теоретическа я баз а н а рубе ж е X X и XX I веко в стал и осново й дл я разработк и н о в о й стратеги и лечени я и создани я новы х терапевтически х программ . поражение 3 областей и более повышени е СОЭ экстранодальное поражение массивное средостение * и Благоприятный прогноз Промежуточный прогноз Неблагоприятный прогноз IA, IB, НА ИВ III, IV Н ова я стратеги я лечени я базируетс я н а дву х положения х - | разделени и больн ы х в соответстви и с объемо м опухолево й м асс ы н а тр и прогностически е групп ы и в ы бор е объем а и ин - ' те нсивнос т и терапи и в зависи мо ст и о т опухолево й м асс ы . Ан али з отдаленн ы х результато в радикально й лучево й терапи и *Факторы риска расположены в порядке возрастания их значимости для выбора большего объема лечения. Рис . 2 . Выбо р терапи и больны х лимфомо й Ходжкин а п о схем е РОНЦ. 1 и к о м б и н и р о в а н н ы х хи мио лучев ы х програм м 70-80- х годо в показал , чт о дл я все х больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кин а кром е стади и заболева ни я и си мп то мо в интоксикаци и прогностическ и Факторы риска IA, IB, НА Стадии ИВ III, IV з н а ч и м ы м и явля ю тс я следу ющ и е ф актор ы : 1 ) м ассивно е поражени е средостени я ( М Т И >0 , 33) ; 2 ) экстранодально е поражени е в предела х стадии , обознача нет е мо й си м воло м " Е " ; ) поражени е тре х областе й ли м ф атически х узло в ил и более ; ) ускорени е СОЭ> 3 0 мм / ч п р и стади и Б и СОЭ> 5 0 мм / ч п р и стади и А ; ) м ассивно е поражени е селезенк и ( наличи е 5 очаго в и боле е ил и увеличени е орган а с ег о д и ф ф у з н о й инфильтрацией ) [2-4] . И з последни х рекомендаци й п о в ы делени ю прогностичес ки х груп п искл ю че н ф акто р риск а " м ассивно е поражени е селезенки " в связ и с крайне й редкость ю ситуаци и "II стади я с по ра ж ение м тольк о ли м ф атически х узло в н и ж е диа ф р а г м ы и м ассивн ы м поражение м селезенки" . О днак о эт о ф акто р обяза тель н о следуе т имет ь в вид у п р и в ы бор е лечени я дл я эти х редки х больн ы х . Выбо р интенсивност и лечени я тепер ь производитс я соот ветственн о объем у опухолево й м асс ы , котор ы й в сво ю очеред ь определяетс я п о совокупност и стади и заболева ния , си мп то мо в интоксикаци и и ф акторо в риска . В соответстви и с объе мо м опухолево й м асс ы больн ы е л и м ф о м о й Х од ж кин а б ы л и разделен ы н а т р и прогностически е групп ы - с благоприят н ы м , п р о м е ж у т о ч н ы м и н е б л а г о п р и я т н ы м п р о г н о з о м , а в ы бо р п р о г р а м м ы лечени я б ы л поставле н в пряму ю зависи мо ст ь о т объем а опухолево й м асс ы . М.51е Ьег и соавт . [5] предлага ю т схе м у ( рис . 1 ) дл я разделени я больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кин а п о прогностически м группа м . П р и использовани и это й схе м ы прогностическа я группа , к которо й относитс я конкретн ы й больной , определяетс я в точ к е пересечени я горизо н таль но й линии , проведенно й о т наи боле е з начимо г о и з ф акторо в риск а с вертикально й линией , проведенно й о т стади и заболева ния . Н апри м ер , больног о с о П В стадией , поражение м 2 областе й ли м ф атически х коллекто ро в и ускорение м СО Э боле е 3 0 мм / ч следуе т отнест и к проме ж уточно й прогностическо й группе . С огласн о схе м е М.81е Ьег больн ы е с 1 В и И В стадия м и бе з ф ак торо в риск а дол жн ы получат ь миним альну ю программ у лече ния , однак о адекватност ь таког о объем а лечени я дл я эти х больн ы х в условия х Росси и представляетс я со мни тель ной , о с о б е н н о дл я клини к с о слабо й диагностическо й базой . Так ж е дискутабельн ы м представляетс я лечени е больн ы х с о П А стадие й и м ассивн ы м поражение м средостени я п о программа м промежуточно й групп ы . П оводо м дл я этог о обсу ж дени я явля етс я работ а Н . Е . К ондратьево й ( РО НЦ ) , в которо й б ы л прове де н анали з э ф ф ективност и к о м б и н и р о в а н н о й п р о г р а м м ы ле - Благоприятный прогноз Промежуточный прогноз Неблагоприятный прогноз поражение 3 областей и более повышени е СОЭ экстранодальное поражение массивно е средостени е чени я ( З СУР Р + лучева я терапи я + З СУРР ) у 12 1 больног о с 1 -П стадия м и л и м ф о м ы Х од ж кин а и поражение м средостения . Э то т анали з показал , чт о тольк о в групп е больн ы х с неболь ш и м и размерам и средостени я частот а п о л н ы х р е м и с с и й посл е 3 цикло в СУР Р и лучево й терапи и б ы л а достаточно й - 94 % . П р и тако м ж е объем е лечени я в групп е больн ы х с м ассивн ы м и раз м ера м и средостени я ( М Т И >0 , 33 ) частот а п о л н ы х р е м и с с и й н а это м этап е лечени я составил а 54 % , а в подгрупп е больн ы х с очен ь боль ш им и размерам и средостени я ( М Т И >0 , 45 ) оказа лас ь ли ш ь 6 % [6]! П оэтом у и н т е н с и ф и ц и р о в а н н ые п р о г р а м м ы лечени я дл я дву х последни х груп п больн ы х представля ю тс я боле е адекватн ыми . С хе м а в ы бор а терапи и дл я больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кина , используема я в РО Н Ц представлен а н а рис . 2 . Ан али з э ф ф ективност и терапевтически х п р о г р а м м послед ни х десятилети й показа л преиму щ еств о сочетани я в одно й программ е дву х м етодо в лечени я - хи м и о т е р а п и и и лучевог о воздействи я пере д использование м тольк о одног о терапевти ческог о м етод а ( полихимиотерапи и ил и радикально й лучево й терапии ) п р и л ю б ы х стадия х л и м ф о м ы Х од ж кина . Хими отера пи я завоевал а сво е м ест о п р и л е ч е н и и р а н н и х стадий , а лучева я терапия , потеря в м о н о п о л и ю н а лечени е р а н н и х стадий , на ш л а сво е м ест о п р и лечени и р а с п р о с т р а н е н н ы х стадий . В н а с т о я щ е е в р е м я к о м б и н и р о в а н н о е х и м и о л у ч с в о е леч е н и е с т а л о о с н о в н ы м м е т о д о м т е р а п и и в с е х с т а д и й л и м ф о м ы Х о д ж к и н а . Н ес мо тр я н а т о чт о е щ е в 60- х года х Н . К ар1а п обоснова л адекватн ы е су мм арн ы е доз ы н а ка ж до е лучево е пол е п р и ради кально й лучево й терапи и у больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кин а ( п о 4 0 Г р н а ка ж ду ю пораженну ю зо н у и 3 0 Г р н а ка ж ду ю зо н у про фи лактическог о облучени я [71), д о последнег о вре м ен и про дол ж алс я спо р о целесообразност и превы ш ени я эти х доз . Анали з э ф ф ективност и су мм арн ы х очагов ы х до з лучево й терапи и дл я эти х больн ы х проводилс я е щ е три ж д ы [2-4, 8]. Н . Впп ске г и Б - В етге п п р и анализ е все х опубликованн ы х с 196 0 п о 199 0 г . исследовани й показали , чт о у 95 % больн ы х п р и проведени и одно й тольк о радикально й лучево й терапи и рецидив ы л и м ф о - так ж е проведен о р а н д о м и з и р о в а н н о е исследовани е п о л е м ы Х од ж кин а в зо на х с л и м ф атически м и узла м и размеро м м е - н и ю это й групп ы больн ы х (8 5 человек ) . С равнивал и комб и не е 6 с м н е развива ю тс я у ж е пр и су мм арно й очагово й доз е рованну ю терапи ю ( 4 цикл а C V P P + облучени е зо н исход и ( СОД ) 26 , 5 Гр, а дл я ли м ф а т и ч е с к и х узло в боле е 6 с м дл я дости - поражения , СО Д 3 6 Гр ) и радикальну ю лучеву ю т е р а п и ю i ж ени я таког о ж е э ф ф ект а достаточн о СО Д 32 , 5 Г р [8]. Д альней - классическо м варианте . Ш естилетня я FF T F составил а 8 8 и ( ш ег о нарас та ни я э ф ф ективност и п р и п р е в ы ш е н и и эти х СО Д соответственн о ( р<0 , 01 ) п р и одинаково й O S (96%). н е происходит . Э т и данн ы е б ы л и подтвержден ы клинически м Ан алогичн ы е результат ы опубликовал а М анчестерска я г р исследование м M .Loeffler и соавт . ( 1997 ) . А втор ы оценивал и п а ( 12 5 больн ы х) : п р и 7-летне й м едиан е прослеженност г СО Д в 20 , 3 0 и 4 0 Г р н а зо н ы исходн о п о р а ж е н н ы х ли мф атиче - летня я в ыжи вае мо ст ь д о прогрессировани я в групп е комб и ски х узло в ( н а боль ш и е м ассив ы СО Д всегд а достигал а 4 0 Гр ) в р о в а н н о г о л е ч е н и я достигл а 93 % п о с р а в н е н и ю с i рамка х к о м б и н и р о в а н н о й хи мио лучево й терапии . Н е б ы л о ( р = 0 , 0002 ) в группе , получав ш е й тольк о лучеву ю т е р а п и ю р в ы явлен о различи я в отдаленн ы х результата х лечени я в зави - ш и р е н н ы м и полям и [ 11]. П рограмм а М анчестерско й гру г си мо ст и о т су мм арн ы х очагов ы х доз : 4-летня я в ыжи вае мо сть , интересн а те м , чт о он а очен ь коротка , состои т и з 4 не д п о 2 свободна я о т неуда ч лечени я ( FF T F - fr eedo m fr o m tr ea t m en t хи м и о т е р а п и и п о схе м е V APEC- B (в инкристи н 1,4 м г/ м 2 в 8 fa ilu re) , составил а 86 , 8 0 и 90 % дл я больн ы х , получив ш и х СО Д в 22- й день , адрибласти н 3 5 м г/ м в 1-й и 15 - й день , предн и 20 , 3 0 и 4 0 Гр, а об щ а я в ыжи вае мо ст ь ( O S - ove ral l s u rvival ) - 93 , ло н 50 м г внутр ь с 1-го п о 28- й ден ь е ж едневно , этопози д 2 9 4 и 88 % соответственн о ( р = 0 , 5 ) [2]. Э т и работ ы стал и осново й м г/ м дл я с н и ж е н и я СО Д в р а м к а х к о м б и н и р о в а н н ы х х и м и о л у - 1 0 м г/ м внутривенн о с 15 -г о п о 19 - й ден ь е ж едневно , блеоми г 2 в 8- й и 22- й день ) и посл е двухнедельног о и н т е р в ч е в ы х п р о г р а м м д о СО Д 2 0 - 3 0 Гр. следуе т лучева я терапи я н а з о н ы исходног о п о р а ж е н и я в С Д лительн ый , 30-летни й спо р о преиму щ еств е о д н о й и з схе м 36-4 0 Г р [2, 11]. П олность ю программ а в ып олняетс я всег с перво й л и н и и M OP P ил и AB V D б ы л р е ш е н в последне е десяти - 1 0 не д в отличи е о т 12 -2 0 не д п р и использовани и сх е лети е в польз у п р о г р а м м ы AB V D н е с к о л ь к и м и б о л ь ш и м и р а н - AB V D . В н а с т о я щ е е в р е м я п р и о р и т е т н ы м и д л я э т д о м и з и р о в а н н ы м и и с с л е д о в а н и я м и . Э т и и с с л е д о в а н и я пока - г р у п п ы б о л ь н ы х п р и з н а н ы п р о г р а м м ы , в к л ю ч а ю т зал и статистическ и з н а ч и м о е п р е и м у щ еств о к о м б и н и р о в а н - 2 - 4 ц и к л а п о л и х и м и о т е р а п и и п о с х е м е AB V D + о б л у н ы х п р о г р а м м , в к о т о р ы х использовалас ь п о л и х и м и о т е р а п и я н и е з о н и с х о д н о г о п о р а ж е н и я в СО Д п р е и м у щ е с т в е н п о схе м е AB V D ( а д р и а м и ц и н 2 5 м г/ м 2 2 , б л е о м и ц и н 1 0 м г/ м 2 2 . 3 6 Г р и п р о г р а м м а V APEC - B с а н а л о г и ч н ы м о б ъ е м о м винбласти н 6 м г/ м , дакарбази н 37 5 м г/ м , вс е препарат ы вво - лучения . О днак о н е о б х о д и м о помнить , чт о лечени е п о та * дятс я в 1-й и 15 - й ден ь с интервало м в 2 нед ) п о с р а в н е н и ю с программа м требуе т обязательног о наличи я совре м енно й п р о г р а м м а м и с о схе мо й M OP P в р а з л и ч н ы х прогностически х агностическо й баз ы и в ы п олнени я все х диагностически х п группах . В исследовани и EOR T C ( 199 7 г.) пр и одинаково й 10 - цедур , вкл ю ча я трепа н о б и о п с и ю подвздо ш но й кост и и к летне й O S ( больн ы е с I- II стадия м и и н е б л а гоприят н ы м про - пь ю тер ну ю т о м о г р а ф и ю груд но й клетки , г но зо м , 6 цикло в п о л и х и м и о т е р а п и и + лучева я терапия ) рис к Д альней ш е е направлени е поиск а оптимально й терапевт а неудач и лечени я к 1 0 года м состави л 24 % дл я больн ы х , полу - ско й п р о г р а м м ы дл я это й групп ы больн ы х л и м ф о м о й Х од ж чав ш и х х и м и о т е р а п и ю M OPP , и 12 % дл я больн ы х , получав ш и х н а связан о с в ы явление м м и н и м альног о объем а хи мио т е х и м и о т е р а п и ю AB V D ( р<0 , 01) . В исследовани и CALGB ( C ance r пи и и м и н и м а л ь н о й су мм арно й очагово й доз ы лучевог о Е an d L euke m i a grou p В , 199 2 г.) в ы явлен о преиму щ еств о н е действи я (2 0 Г р ил и 3 0 Гр ) в рамка х комбинированног о л е тольк о в 7-летне й FF T F (8 1 % проти в 63 % , p<0 , 03) , н о и в 7-лет - ния . не й O S (77 % проти в 68 % , р<0,02) [2]. В исследовани и М илан ско й групп ы ( 198 7 г.) э ф ф ективност ь схе м ы AB V D б ы л а в ыш е Л е ч е н и е б о л ь н ы х п р о м е ж у т о ч н о й э ф ф е к т и в н о с т и схе м ы M OP P ка к п о непосредс тве н н ы м ре - прогностическо й г р у п п ы зультата м лечени я ( полны е р е м и с с и и 9 2 и 82 % соответствен - Э т а групп а мно гочисле нная , и п р и н ц и п и а л ь н о е преиму ] но , р<0 , 02) , та к и п о отдаленн ы м (7-лет ня я в ыжи вае мо ст ь д о ств о к о м б и н и р о в а н н о й терапи и дл я эти х больн ы х б ы л о д с прогрессировани я 63 и 9 1 % ( р<0 , 02) , a O S 6 8 и 77 % ( р<0 , 003 ) за н о е щ е к начал у 90- х годов . В р а н д о м и з и р о в а н н о м иссл е соответственно . Германска я групп а п о изучени ю л и м ф о м ы вани и EOR T C ( 1977 - 1982 ) 15 -лет ня я O S оказалас ь одинако ] Х од ж кин а ( GH S H ) так ж е подтвердил а преиму щ еств о п р о - - 69 % , н о рис к рецидив а н а это т сро к сред и больн ы х , полу - гра мм ы AB V D пере д п р о г р а м м о й СОРР . К ром е того , у схе м ы ш и х радикальну ю лучеву ю терапи ю , состави л 35 % п о сра в M OP P оказалас ь боль ш е й ка к непосредс тве нна я токсич нос т ь н и ю с 16 % в групп е комбинированног о лечени я (/Х 0 ,0 ( ( ми елогенна я и э м етогенная) , та к и отдаленна я - в ы сока я ча - П реиму щ еств о к о м б и н и р о в а н н о й терапи и б ы л о в ы явле н стот а вторичн ы х , остр ы х м и елоидн ы х лейкозо в и бесплодия , п р и сравнени и е е с полихимиотерапией . О публикован ! а так ж е длительной , н е м о т и в и р о в а н н о й слабост и и гипоте н - AP ret i и соавт . результат ы рандомизированног о исследова ! зи и [2, 9 , Ю ] . П оэтом у н а V М е ж дународно м си мпо зиу м е п о ( 10 4 больн ы х ) показал и преиму щ еств о к о м б и н и р о в а н н о й л и м ф о м е Х од ж кин а в 200 2 г . с х е м а AB V D б ы л а п р и з н а н а р а п и и ка к п о 7-летне й O S (84 % проти в 66 % , / Х 0 , 01) , та к и п р и о р и т е т н о й д л я л е ч е н и я п е р в и ч н ы х б о л ь н ы х л и м - б е з р е ц и д и в н о й в ы ж и вае м о ст и (75 % п р о т и в 34 % , / Х 0 , 001 ) ф о м о й Х о д ж к и н а . Таки е ж е результат ы б ы л и получен ы п р и аналогично м р а н Таки м образом , дл я п е р в и ч н ы х больн ы х л и м ф о м о й Х од ж ки - м и зирова н н о м исследовани и в РО НЦ . Ш естилетня я O S в г р н а глав но й идеологие й терапи и стал о положение : " О бъе м ле - па х больн ы х с промежуточны м прогнозом , получав ш и х п о чени я соответствуе т объем у поражения " . Ра зделе ни е больн ы х х и м и о т е р а п и ю ( 6 цикло в п о схе м е C V PP ) , радикальну ю л у н а тр и прогностически е групп ы облегчил о в ы бо р адекватно й ву ю терапи ю и к о м б и н и р о в а н н о е лечени е ( 6 цикло в C V P п р о г р а м м ы лечения , а к о м б и н и р о в а н н о е хи мио лучево е лече - облучени е л и м ф а т и ч е с к и х коллекторо в в ы ш е д и а ф р а п ни е п р о ч н о за нял о лидиру ю щ е е положени е в лечени и все х СО Д 3 6 Гр ) составил а 88 , 7 7 и 94 % соответственн о ( р<0 , 0 1 п е р в и ч н ы х больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кина . безрецидивна я в ыжи вае мо ст ь - 46 , 6 0 и 87 % (р<0,01). О дна ! лечени и это й групп ы больн ы х д о последнег о вре м ен и о с Л е ч е н и е б о л ь н ы х л и м ф о м о й Х о д ж к и н а валс я откр ы т ы м вопро с о б объем е лучево й терапии : облу ч с б л а г о п р и я т н ы м п р о г н о з о м тольк о зо н ы исходног о поражени я ил и н е о б х о д и м о испол ь Э т а групп а больн ы х м алочисленн а и требуе т наимень ш ег о ват ь ш ирокопольно е облучени е н а вс е ли м ф атически е кол л объем а лечения . В о все х исследования х длительна я ( 10 -лет ня я т о р ы в ыш е диа ф рагм ы . Ре зультат ы дву х крупн ы х р а н д о м и и более ) O S в это й групп е очен ь в ы сока я и достигае т 96-100 % . р о в а н н ы х исследовани й показал и нецелесообра з нос т ь ш и З а последни е дв а десятилети я нескольким и крупн ым и рандо - копольног о облучени я в рамка х к о м б и н и р о в а н н о й тера п м и з и р о в а н н ы м и исследованиями б ы л о доказан о преиму щ ест - Ф ранцузска я кооперированна я групп а ( 198 5 г., 21 8 боль ш в о к о м б и н и р о в а н н о й терапи и дл я эти х больн ы х . В исследова - н е в ы явил а различи я в 6 -лет не м безрецидивно м тече ни и г н и и EOR T C 6 -лет ня я FF T F в групп е комбинированног о лече - облучени и тольк о зо н исходног о поражени я п о сравнени ; ни я составил а 90 % , в т о вре м я ка к в группе , получав ш е й ради - м етодико й р а с ш и р е н н ы х поле й (87 % проти в 93%, р=0,15 кальну ю лучеву ю терапи ю , ли ш ь 8 1 % ( р<0 , 019 ) [2]. В рандоми - рамка х комбинированног о хи мио лучевог о лечени я [ 12] . А зирова н н о м исследовани и GH S H п р и сравнени и к о м б и н и р о - логичн ы е данн ы е б ы л и представлен ы J- U . R uffer ( G S HG ) . Б ь ванно й терапи и ( 2 цикл а п о схе м е AB V D и последу ющ е е облу - р а н д о м и з и р о в а н ы 106 8 больн ы х , частот а п о л н ы х р е м и а чени е р а с ш и р е н н ы м и полями , СО Д 36-4 0 Гр ) с лечение м п о оказалас ь одинаково й ( 9 7 и 98 % ) , а 2-летня я FF T F достигл а радикально й лучево й программ е получен ы аналогичн ы е ре - и 94 % , п р и одинаково й O S - 97 % в обеи х группа х [ 13]. В Р О зультат ы : 2-летня я FF T F составил а 9 6 и 87 % соответственн о д о 198 9 г . эт и больн ы е получал и к о м б и н и р о в а н н о е лечен г (/ Х 0 , 05 ) [2]. С 197 8 п о 198 8 г . в Р О Н Ц им . Н . Н . Бло хин а РА М Н циклам и C V P P и облучени е все х ли м ф атически х коллекто ] в ы ш е д и а ф р а г м ы в доз е 36 Гр , а с 199 0 по 200 0 г. объе м облуче - Успех лечения зиждется на трех "китах": адекват- н и я б ы л с о к р а щ е н д о зо н исходног о п о р а ж е н и я в то й ж е су м - наяразовая доза, интенсивность дозы (строгое соблю- м а р н о й очагово й дозе . М едиан а набл ю дени я составил а 80 и дение интервалов между введениями) и полная суммар- 43 м е с соответственно , частот а п о л н ы х р е м и с с и й - 9 3 и 98 % , 6 - ная курсовая доза. летня я O S достигл а 9 4 и 97 % , a FF T F оказалас ь одинаково й в Н а о с н о в а н и и эти х теоретически х разработо к в начал е 90- х обеи х группа х - 8 1 % . годо в групп ы исследователе й и з С т э н ф о р д а и Германи и К а к видн о и з все х эти х исследований , дл я больн ы х л и м ф о - ( GH S G ) не зависи м о дру г о т друг а предложил и нову ю концеп м о й Х од ж кин а промежуточно й прогностическо й групп ы со - ц и ю дл я лечени я эти х больн ы х и новы е п р о г р а м м ы лечения , кра щ ени е объем а лучево й терапи и в рамка х к о м б и н и р о в а н н о - С тэ нфордска я групп а предложил а программ у S t an f o r d V , а г о хи мио лучевог о лечени я д о облучени я тольк о зо н исходно - GH S G - ВЕАСОРР -базов ы й и ВЕАСОРР -эскалирова нный . О б е г о поражени я н е сни ж ае т н и непосредс тве нных , н и отдален - программ ы вкл ю чал и лучеву ю терапи ю в доз е 30-3 6 Г р н а зо - н ы х результато в лечения . Таким образом, рекомендуемый н ы исходн о боль ш и х м ассиво в и/ил и остаточн ы е опухолев ы е объем лечения для больных промежуточной прогности- м асс ы . П о я в л е н и ю эти х п р о г р а м м способствовал о внедрени е ческой группы состоит из 4-6 циклов полихимиотера- в лечебну ю практик у гра н у л о ц и тар н ы х колониестимулиру ю - пии по схеме ABVD и облучения зон исходного пораже- щ и х ф а к т о р о в ( G - C SF ) , чт о позволял о проводит ь вс ю програм - ния в СОД, не превышающей 36 Гр. О днако , ка к и в преды - м у лечени я бе з су щ ественног о удлинени я интервало в и сни ж е - ду щ е й группе , в ы п олнени е тако й п р о г р а м м ы лечени я требуе т ни я доз . В нас тоя щ е е вре м я наиболь ш е е распространени е в х о р о ш е й диагностическо й баз ы и т щ ательног о в ы п олнени я мир е получил а программ а ВЕАСОРР . все й п р о г р а м м ы обследования . П роанализирова в пред ш ествовав ш и е п р о г р а м м ы лечени я в К а к и в групп е больн ы х с благоприятн ы м прогнозом , новы е групп е и з 70 6 больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кин а с III B -I V стадия - исследовани я направлен ы н а поис к м и н и м а л ь н о й су мм арно й ми , исследовател и и з GH S G предложил и использоват ь вс е тр и очагово й доз ы лучевог о воздействи я (20 Гр ? ЗОГр?) в рамка х п р и н ц и п а и н т е н с и ф и к а ц и и лечени я в одно й программе . З а комбинированног о лечения . GH S G начал а рандомизирован - основ у б ы л и взят ы схе м ы СОР Р и AB V D . Э скалироват ь в пер - но е исследовани е п о в ы явлени ю преиму щ еств а 4 цикло в BEA- ву ю очеред ь м о ж н о б ы л о ми елотоксичн ы е препараты , та к ка к СОР Р пере д 4 циклам и AB V D и дл я больн ы х л и м ф о м о й Х од ж - п р и м е н е н и е G - C S F сни м ал о проблем у удлинени я интервало в у кин а с промежуточны м прогнозом . боль ш инств а больн ы х . П о это й ж е п р и ч и н е вс е ми елотоксич ны е препарат ы мо гл и вводитьс я тольк о в первы е д н и цикла , Л е ч е н и е б о л ь н ы х н е б л а г о п р и я т н о й та к ка к введени е ц и к л о ф о с ф а н а н а 8- й ден ь попадал о н а вре м я прогностическо й г р у п п ы начал а сни ж ени я лейкоцитов . В цик л б ы л добавле н этопози д Д лительно е вре м я основн ы м м етодо м лечени я эти х боль - ка к препарат , х о р о ш о зареко м ендовав ш и й себ я в м о н о р е ж и м е н ы х б ы л а полихимиотерапия . Н епосредственна я э ф ф ектив - пр и лечени и рецидиво в л и м ф о м ы Х од ж кина , о с н о в н ы м ток - нос т ь лечени я достигал а 60-80 % п о л н ы х ремиссий , н о 5-лет - сически м действие м которог о п р и эскалаци и доз ы являетс я ня я O S редк о превы ш ал а 60 % , a FF T F достигал а ли ш ь 40 % [2-4] . ми елосупрессия . Б азово й схе мо й стал а схе м а СОРР , в которо й В 80- х года х про ш лог о век а дл я улуч ш ени я результато в лече - б ы л оставле н прокарбазин , поэтом у дакарбази н б ы л изъя т ка к ни я б ы л о предложен о объединит ь в одно й программ е дв е наи - дублиру ющ и й препарат . Таки м образом , в первы е 3 дн я цикл а боле е э ф ф ективн ы е и н е облада ющ и е перекрестно й резис - вводятс я наиболе е ми елотоксичн ы е препарат ы (ад рибластин , те н т нос ть ю схе м ы п о л и х и м и о т е р а п и и перво й л и н и и M OP P и ц и к л о ф о с ф а н и этопозид) , а винкристи н и б л е о м и ц и н вводят - AB V D . В 80- х - начал е 90- х годо в 9 крупн ы х исследовательски х с я н а 8- й день , когд а зака нчивае тс я прие м прокарбазина , и н а груп п провел и м н о гоце н тров ы е р а н д о м и з и р о в а н н ы е исследо - 9-10- й ден ь м о ж н о начина т ь планово е введени е G-CSF. П о - вания , пытаяс ь доказат ь преиму щ еств о 7 - 8 - к о м п о н е н т н о й по - этапно е повы ш ени е до з адрибластина , ц и к л о ф о с ф а н а и это - л и х и м и о т е р а п и и пере д 4-ко мпон ентной , н о эт о преиму щ ест - позида , начина я о т базовог о уровня , позволил о установит ь до - в о оказалос ь не з начи тель ны м и б ы л о в ы явлен о п о безреци - з ы эскалированног о цикл а ВЕАСОРР . Ц ик л возобновляетс я н а дивно й в ыжи вае мо ст и ли ш ь в 3 и з 9 исследований , остальн ы е 21-22- й день , че м достигаетс я и н т е н с и ф и к а ц и я до з хи мио исследовани й н е в ы явил и никаки х различи й [2, 14] . В это й ж е препаратов . сери и исследовани й б ы л о показан о преиму щ еств о програм м Ан али з э ф ф ективност и програм м хи м и о т е р а п и и 80-90- х AB V D и M OPP / AB V -h i b ri d ( 7 дне й проводитс я п р о г р а м м а годо в показал , чт о у больн ы х с р а с п р о с т р а н е н н ы м и стадия м и M OPP , а н а 8- й ден ь вводятс я препарат ы п о схе м е ABV ) пере д заболева ни я полна я ремисси я посл е 6-г о цикл а полихимиоте - ч е р е д о в а н и е м в о д н о й п р о г р а м м е схе м M OP P и AB V D р а п и и достигаетс я ли ш ь у 50-60 % больн ы х , поэтом у числ о ( M OPP / AB V D -a lt erna ti ng ) . Во сь ми летня я FF T F составил а 64 % цикло в б ы л о увеличен о д о 8 , и , следовательно , б ы л и увеличен ы проти в 54 % ( р = 0 , 01) , а 8-летня я O S - 79 % проти в 7 1 % ( р = 0 , 01 ) су мм арн ы е курсов ы е доз ы . соответственн о [2, 14]. Таки м образом , п р и создани и это й п р о г р а м м ы б ы л и собл ю - О бъяснени е это м у ф акт у дае т м ате м атическа я мо дел ь разви - ден ы вс е тр и услови я повы ш ени я э ф ф ективност и хи мио тера - ти я резистентност и опухолево й клетк и в случае , когд а исполь - пии : разова я доза , интенсивност ь доз ы , су мм арна я курсова я зу ю тс я дв а н е облада ющ и х перекрестно й резистентность ю ле - доза . Л учева я терапи я в это й программ е применяетс я у боль - карственн ы х препарата . М одел ь G o l d i e- C o l d m a n показывает , ны х н а зо н ы остаточн ы х опухолев ы х м ас с и/ил и исходн о чт о пр и удлинени и интервал а м е ж д у п о в т о р н ы м и введения м и боль ш и х м ассиво в в СО Д 30-3 6 Гр. наиболе е активн ы х хи м и о п р епарато в с 2 0 д о 4 0 дне й развива - GH S G представил а наиболе е убедительн ы е доказательств а етс я резистентност ь опухолев ы х клето к [ 15, 16]. С н ижени е до - преиму щ еств а ново г о п р и н ц и п а лечени я в рандомизирован - з ы одног о и з препарато в н а 50 % оказ ы вае т дополнительно е но м мно гоце н трово м исследовании . Был о проведен о сравне - 2 влияни е н а развити е резистентности . Н а основани и это й мо - ни е 8 цикло в ВЕАСОРР -базовог о ( циклофосфа н 65 0 м г/ м в 1-й 2 дел и б ы л о сделан о предположение , чт о преодолет ь резистент - день , адрибласти н 2 5 м г/ м 2 в 1-й день , вепези д 10 0 м г/ м 2 в 1 -3 нос т ь опухол и воз можн о ка к п р и сокра щ е н и и интервало в й день , прокарбази н 10 0 м г/ м 2 в 1 -7- й день , преднизоло н 4 0 2 м е ж д у введения м и д о 2 0 дне й ил и м енее , та к и п р и увеличени и м г/ м в 1 -8- й день , блеомици н 1 0 м г/ м 2 в 8- й ден ь и винкрис доз ы лекарственн ы х препаратов . Э т а м ате м атическа я мо дел ь ти н 1,4 м г/ м в 8- й день , кур с возобновляетс я н а 22- й день) , 8 легк о объясняе т неудач у использовани я п р о г р а м м ы с череду - цикло в ВЕАСОРР -эскалирова нно г о ( п о доза м адрибластин а - 2 2 ю щ и м и с я циклам и M OP P и AB V D , та к ка к п р и использовани и 3 5 м г/ м , вепезид а - 20 0 м г/ м 2 и циклофосфан а - 125 0 м г/ м ) и этог о ре жим а введени я наиболе е активн ы е цитотоксически е стандартно й полихимиотерапи и COPP / AB V D ( 4 двойн ы х цик - препарат ы - алкилиру ющ и е агент ы и антрациклин ы - вводят - ла) . О блучени е зо н исходн о боль ш и х м ассиво в и/ил и остаточ - с я с боль ш и м перерывом : повторно е введени е алкилиру ющ и х ны х опухолев ы х м ас с проводил и в о все х тре х сравнивае мы х препарато в осу щ ествляетс я н а 57- й ден ь (в м ест о 21-го) , а программах . В сег о в исследовани е б ы л и вкл ю чен ы 118 0 боль - кром е того , доксорубици н вводитс я с боль ш и м отставание м - ных . Ч астот а полны х ремисси й составил а 83 , 8 8 и 95 % в группа х н а 29- й ден ь лечени я и повторяетс я ли ш ь н а 43- й день . В т о больн ы х , получав ш и х полихимиотерапи ю COPP / AB V D , ВЕА- вре м я ка к в программ е M OPP / AB V -h i b ri d переры в м е ж д у введе - СОРР -базов ы й и ВЕАСОРР -эскалирова нны й соответственно , н и я м и алкилиру ю щ ег о агент а и а н т р а ц и к л и н а составляе т С татистическ и з начим о боль ш е б ы л о больн ы х с прогрессиро - ли ш ь 8 дне й и в ы дер жи ваетс я 3-недельна я (2 1 день ) ритмич - вание м заболева ни я в группе , получав ш е й COPP / AB V D - 12 % п о нос т ь введения . сравнени ю с 8 и 2 % соответственн о в группах , получав ш и х ВЕА- Третьи м условие м успе ш но г о лечени я являетс я дости ж ени е СОРР -базов ы й и ВЕАСОРР -эскалирова нный , чт о и обеспечил о полно й су мм арно й курсово й доз ы ка ж дог о и з хи миопр епара - луч ш у ю 3-летн ю ю FF TF в группах , получав ш и х ВЕАСОРР : 70 , 79 , тов . 89 % соответственн о COPP / AB V D , ВЕАСОРР -базов ы й и ВЕА- СОРР -эскалирова нны й ( р<0 , 0 5 м е ж д у все м и группа ми ) . О б щ а я в ыжи вае мо ст ь так ж е имел а те нденци ю к п о в ы ш е н и ю в группа х больн ы х , лечив ш ихс я п о программ е ВЕАСОРР , 86 , 91 , 92 % соот ветственно , различи я статистическ и з начим ы в польз у про гра м м ВЕАСОРР -базов ы й и ВЕАСОРР -эскалирова нный . См ерт нос т ь в процесс е лечени я о т осло жн ени й терапи и б ы л а одина ково й - 3 , 1 и 2%. О днак о в групп е больн ы х , получав ш и х ВЕАСОРР -эскалирова нный , б ы л о боль ш е ми елоидн ы х лейкозов , в т о вре м я ка к в группах , получав ш и х COPP / AB V D и ВЕАСОРР-базов ый , - неходжкински х л и м ф о м [ 17]. В Р О Н Ц с декабр я 199 8 г . зако нчил и лечени е п о программ е ВЕАСОРР -базов ы й + лучева я терапи я н а исходн о боль ш и е опухолев ы е м асс ы и/ил и остаточн ы е ли м ф атически е узл ы , про сле ж ен ы в тече ни е н е м ене е 3 м е с посл е о к о н ч а н и я лечени я и о ц е н е н ы к декабр ю 200 2 г . 4 2 больн ы х л и м ф о м о й Х од ж кин а с небла гоприят ны м прогнозом . М едиан а набл ю дени я составил а 2 4 м ес . Групп у сравнени я составил и 6 9 больн ы х ( историчес ки й контроль ) с III-I V стадия ми , получав ш и х лечени е п о про гра мм е 6 - 8 цикло в C V P P + облучени е остаточн ы х ли мф атиче ски х узлов , м едиан а набл ю дени я 6 1 м ес . Ре зультат ы лечени я о ц е н е н ы н а 2-летни й сро к набл ю дени я в обеи х группах . П ол ны е р е м и с с и и достигнут ы у 86 % больн ы х , получав ш и х ВЕАСОРР , и у 74 % больн ы х , получав ш и х CV PP. В тече ни е первы х 2 ле т посл е о к о н ч а н и я лечени я рецидив ы л и м ф о м ы Х од ж кин а ре ж е развивалис ь у больн ы х , получав ш и х лечени е п о програм м е ВЕАСОР Р - 11 % проти в 23 % в группе , получав ш е й CV PP, раз личи е статистическ и з н а ч и м о ( р<0 , 05) . Д вухлетня я безреци дивна я в ыжи вае мо сть , FF T F и бессоб ы тий на я в ыжи вае мо ст ь ( EFS - even t fre e s u rvival ) так ж е оказалис ь статистическ и зна ч и м о луч ш е в группе , получав ш е й ВЕАСОРР , че м у лечив ш ихс я п о программ е C V PP : 88 % проти в 65 % ( р<0 , 05) , 75 % проти в 54 % ( р<0 , 05) , 72 % проти в 54 % ( р<0 , 05 ) соответственно . Ра зличи я в O S н а 2-летни й сро к набл ю дени я в ы явлен о н е б ы л о ( р = 0 , 0б) , хот я в группе , получав ш е й ВЕАСОРР , об щ а я в ыжи вае мо ст ь оказалас ь нескольк о ниже , 8 8 проти в 98 % соответственно . Бол е е ни зка я об щ а я в ыжи вае мо ст ь в группе , получав ш е й ВЕАСОРР , объясняетс я те м , чт о 1 больна я у м ерл а в п о л н о й р е м и с с и и л и м ф о м ы Х од ж кин а о т острог о нелимфоблас т но г о лейкоз а М 4 , чт о оказал о влияни е н а сни ж ени е об щ е й в ыжи вае мо ст и в неболь ш о й п о численност и групп е больн ы х . В стационар е проведен о ли ш ь 20 % о т об щ ег о числ а циклов , чт о свидетельст вуе т о х о р о ш е й переносимост и программы . С ред и дальней ш и х разработо к и н т е н с и ф и ц и р о в а н н ых г гра м м лечени я дл я это й групп ы больн ы х н а и б о л ь ш и й инт с представляе т 14 -д невны й ВЕАСОРР , в которо м использу к базов ы е доз ы препаратов , н о цик л возобновляетс я н а 1 день . Л ечени е проводитс я п р и обязательно й планово й i дер ж к е G-CSF. В м н о гоце н т р о в о м исследовани и э ф ф е к нос т ь это й п р о г р а м м ы оказалас ь а н а л о г и ч н о й прогр а ВЕАСОРР -эскалирова нны й п р и м ень ш и х су мм арн ы х курс о доза х хи миопр епаратов . П р и м едиан е набл ю дени я 2 4 м е с I составил а 89 % , a O S - 9 1 % [ 18] . С ледуе т отметить , чт о и н т е н с и ф и ц и р о в а н н ые програ ? лечени я име ю т е щ е и т о преиму щ ество , чт о проводятс я в б с коротки е сроки : 8 цикло в ВЕАСОРР -2 1 -д невны й проводят с 2 4 нед , 8 цикло в ВЕАСОРР - 14 -д невны й - ли ш ь з а 1 6 нед , вре м я ка к 8 цикло в AB V D ( ил и череду ющ иес я AB V D / COP P н и м а ю т 3 2 нед . В настоящее время для группы больных с неблагоь ятным прогнозом приоритетными становятся инп сированные программы лечения типа ВЕАСОРР с по< дующей лучевой терапией на зоны остаточных ощ левых масс и/или исходно больших массивов.