Epirubitsin (Farmorubitsin ) v ad\"yuvantnoy khimioterapii raka molochnoy zhelezy

Abstract

Эпирубицин ( Фарморубицин ) - аналог доксорубицина , является антрациклином , часто используемым при лечении рака молочной железы ( РМЖ ) во всем мире. Исследования, направленные на улучшение результатов лечения раннего РМЖ, продолжаются. Перспективным направлением в этой области является использование комбинаций антрациклинов с новыми противоопухолевыми препаратами, в частности таксанами. Эпирубицин, безусловно, представляет собой один из наиболее привлекательных цитостатиков для включения в подобные режимы.

Full Text

Э п и р у б и ц и н ( Ф ар мор убицин ) - анало г доксорубицина , являетс я антрациклино м , част о используемым п р и леч е н и и рак а м о л о ч н о й ж елез ы ( Р МЖ ) в о все м мир е . П ре пара т э ф ф ективе н так ж е пр и рак е яичников , легкого , ж елудка , печени , поджелудочно й ж елез ы , моч евог о пузыря , а так ж е сар кома х и л и м ф о м е [1]. Ц итотоксически й э ф ф е к т антрациклинов , к котор ы м поми м о доксорубицин а и эпирубицин а относятс я так ж е даунору - б и ц и н и идарубицин , обусловлен , глав ны м образом , взаи мо действие м с топоизо м еразо й И [2]. С хи м и ч еско й точк и зре ния , э п и р у б и ц и н и доксорубици н явля ю тс я п р о с т р а н с т в е н н ы ми изомерами , различа ю щ имис я ориентацие й гидроксиль но й групп ы 4 ' - О Н [3]. М етаболиз м эпирубицин а происходи т путе м конъ ю гирова ни я с 4 ' -0-гл ю - куроново й кислотой , че м и объясняетс я ег о боле е в ы соки й п о сравнени ю с доксорубицино м клиренс : перио д полувыведе ни я составляе т 4 5 ч дл я доксорубицин а и 3 0 ч дл я эпирубици на . О с н о в н ы м и вида м и остро й токсич нос т и э п и р у б и ц и н а и доксорубицин а явля ю тс я ге м атологическа я ( ней тропе ния ) и гас - трои н тести нальна я ( м укозит ы , то ш но та/рвота) . О собенност и ф ар м акокинетик и обусловлива ю т отличи я в степен и в ы ра ж енност и п о б о ч н ы х реакций : соотно ш е н и е эквитоксически х до з дл я ф а р м о р у б и ц и н а и доксорубицин а составляе т 1,2:1 дл я ге м атологическо й и 1,5:1 дл я не ге м атологическо й токсич нос ти . Рис . 1 . Кардиотоксичност ь эпирубицин а и доксорубицина . Доксорубицин (4,018 pts) 0.20 Эпирубицин (9,144 400 600 800 1,000 Кумулятивная доза, мг/м 2 О д н и м и з клиническ и з н а ч и м ы х п о б о ч н ы х действи й а ь циклино в вооб щ е и э п и р у б и ц и н а в частност и являетс я диотоксичност ь [4]. Ре троспектив ны й анали з результат о чени я 914 4 больн ы х Р МЖ , получав ш и х эпирубицин , по к чт о вероятност ь развити я сердечно й недос таточ нос т и со» 2 ляе т 0 , 9 % п р и кумулятивно й доз е препарат а 55 0 м г/ м ; 1 , Таблиц а 1 . Антрациклинсодержащи е режим ы в сравнени и с CM F в адъювантно й химиотерапи и РМ Ж Автор ы Режим ы Числ о больны х Сро к наблюдения , ме с Улучшени е безрецидивно й выживаемост и п о сравнени ю с CMF* Улучшени е обще й выживаемос т по сравнени ю с CMF ChaitchikS, 1989 [9]* * CMFx 6 vs. CMFx2-> AVbCMFx 4 202 48 Не отмечено Не отмечено Fisher В, 1990 [10, 11]* * ACx 4 vs. CMFx 6 vs. ACx4->CMF 2194 120 To же To же Moliterni А, 1991 [12] CMFx8-^Ax 4 vs. CMFx12 486 61 - " - f Carpenter JT, 1994 [13]* * CAFx6 vs. CMFx 6 528 60 Не оценено De Placidos, 1995 [14]* * CMFx 6 vs. CMF^EVx 3 220 48 Не отмечено Budd GT, 1995 [15] FAC-Mx4 vs. CMFVP (1 год) 531 59 Misset J-L, 1996 [16]* * AVCFx12 vs. CMFx12 248 192 p=0,006 p=0,01 Coombes RC, 1996 [17]* * FEC-50x6-8 vs. CMFx 6 759 54 Не отмечено Не отмечено Levine MN, 1998 [18]* * CEF-120x 6 vs. CMFx 6 710 59 p=0,009 p=0,03 Hutchins L, 1998 [19] CAFx6 vs. CMFx 6 (± тамоксифен) 2691 60 p=0,03 p=0,03 Mourisden HT, 1999 [20] FEC-60x9 vs. CMFx 9 (± памидронат) 1195 61 p=0,003 p=0,009 Galligioni E, 2000 [21] ЕС-120x 4 vs. CMFx 6 207 60 Не отмечено Не отмечено Piccart MJ, 2001 [22]* * CMFx 6 vs. EC-60/500x 8 vs. EC-100/830x 8 777 48 p<0,0 5 p<0,05 Fisher B, 2001 [23] ACx 4 vs. CMFx 4 (± тамоксифен) 1982 60 Не отмечено Не отмечено Примечание. *A - доксорубицин, С - циклофосфамид, F - фторурацил, M - метотрексат, V - винкристин, Vb - винбластин, Р - преднизон, Е - эпиру- бицин; ** - результаты исследований включены в метаанализ EBCTCG 1995 г. Рис . 2 . Значени е антрациклинсодержащи х режимо в в улучше ни и выживаемост и больны х ранни м РМ Ж (результат ы мета - анализ а ЕВСТСС). 100% 80 - 60 40 20 0 Антрациклинсодержащие режи м ы " ^ ^ ^ . . 7 1 . 5 % CMF ш 68.8% 2.7% SB 1.4 (log-rank 2р=О,02) 0 1 2 3 4 >5 Срок наблюдения, годы Таблиц а 2 . Токсичност ь комбинаци й CEF и CM F в исследовани и NCIC CTG МА. 5 Ви д токсичност и Больны е с данны м осложнением , % CEF-12 0 (n=351 ) CM F (п=359 ) Остра я токсичност ь Нейтропения степени Фебрильная нейтропения Тромбоцитопения степени Тошнота II степени и более Рвота II степени и более Диарея II степени и более Стоматит II степени и более Алопеция II степени и более Отсроченна я токсичност ь Сердечная недостаточность Острая лейкемия 94 60 9 1 9 4 51 25 42 18 9 11 47 16 98 40 1,1 0,3 1,4 0,3 2 70 0 м г/ м _ и 3 , 3 % 2 90 0 м г/ м . Н апо мним , чт о п р и использова сравнени и с C M F пр и проведени и адъ ю вантно й хи мио тег . п и и у больн ы х Р МЖ . Рассмо три м подробне е дизай н и полученны е результат ы ъ котор ы х наиболе е интересных , н а на ш взгляд , рабо т с учас т е м эпирубицина . М но гоце н трово е рандомизированно е откр ы то е исследо ] н и и доксорубицин а р и с к и развити я си мп то мо в сердечно й не достаточност и составля ю т 7 , 1 5 и 30 % п р и су мм арн ы х доза х 2 ни е III ф аз ы б ы л о проведен о L ev in M N и соавт . сов м естн с Группо й п о клинически м испытания м Н ациональног о о ш 550 , 60 0 и 70 0 м г/ м 2 доз е м ене е 45 0 м г/ м соответственно , и ли ш ь п р и су мм арно й рис к повреждени я миок ард а м и н и м але н логическог о институт а К анад ы ( N a ti ona l C ance r Institut e C anad a C li n i ca l Trial s G r ou p - NC I C - C T G ) [ 1, 18]. Ц ель ю иссле / п р и услови и отсутстви я сопутству ющ е й сердечно й патологи и ( рис . 1 ). М етаанали з результато в различн ы х исследовани й с участие м эпирубицин а и доксорубицин а показал , чт о соотно ш ени е эквивалентн ы х п о кардиотоксичност и до з составляе т дл я эти х препарато в 1,8:1 соответственн о [5]. У больн ы х диссе м и н и р о ванн ы м Р М Ж р е ж и м ы с вкл ю чени е м эпирубицин а и доксорубицин а в экви м о лярн ы х доза х обвани я б ы л а сравнительна я оценк а показателе й безрецидив н и об щ е й в ыжи вае мо сти , а так ж е частот ы и степен и в ы ра ж с нос т и п о б о ч н ы х реакци й п р и адъ ю вантно м использова н стандартно й к о м б и н а ц и и C M F и ре жим а CE F у больн ы х РМ> пре - и постменопауз е с м етастаза м и в п о д м ы ш ечн ы х л и м ф о лах . И з 71 0 больн ы х , п р и н я в ш и х участи е в исследовании , 3 5 1 : 2 лада ю т равно й э фф ективность ю , пр и это м к о м б и н а ц и и с эпи циентк а получал а ре ж и м CE F ( ц и к л о ф о с ф а н 7 5 м г/ м 2 pe r р у б и ц и н о м м ене е токсич ны . Э т и обстоятельств а обусловил и 1 - 14 - й день , э п и р у б и ц и н 6 0 м г/ м 2 внутривенн о 1 и 8- й д н и интере с к использовани ю эпирубицин а в адъ ю вантн ы х целя х ф торураци л 50 0 м г/ м внутривенн о 1 и 8- й дни ) и 35 9 - к с 2 [6]. С ледуе т подчеркнуть , чт о показани я к проведени ю адъ ю б и н а ц и ю C M F ( ц и к л о ф о с ф а н 10 0 м г/ м 2 p e r o s 1 - 14 - й день , ] вантно й хи м и о т е р а п и и постепенн о рас ш иря ю тся , охват ы ва я тотрекса т 4 0 м г/ м 2 внутривенн о 1 и 8- й дни , 5- ф торураци л ( вс е боль ш и е контингент ы больн ы х , в то м числ е пожилог о возм г/ м внутривенн о 1 и 8- й дни) . П ланируе мы й объе м лече ! раста . Вм ест е с те м ре жи м CMF, вкл ю ча ю щ и й ц и к л о ф о с ф а н , м етотрексат , 5- ф торураци л и долго е вре м я считав ш ийс я стандарто м адъ ю вантно й хи мио терапии , постепенн о утрачивае т сво и п о з и ц и и [7]. С огласн о данн ы м анализ а EBC T C G ( E arly B reas t C ance r Trialists' C o ll abora tiv e G r oup ) , проведенног о в 199 5 г., использовани е антрациклинов ы х ре ж и м о в сни ж ае т е ж егодн ы й рис к рецидиво в н а 12 % ( р = 0 , 00б ) и летальн ы х ис ходо в н а 11 % ( р = 0 , 02) , чт о в абсол ю т ны х ц и ф р а х составляе т 3,2 и 2 , 7 % соответственн о ( рис . 2 ) [8]. Э т и в ы вод ы на ш л и под твер ж дени е и пр и анализ е боле е поздни х исследований , про веденно м EBC T C G в 200 0 г . В табл . 1 су ммиро ван ы результат ы р а н д о м и з и р о в а н н ы х исследований , в котор ы х оценивал и з начени е антрациклинсо дер ж а щ и х ре жим ов , в то м числ е с участие м эпирубицина , в в обеи х группа х предполага л проведени е 6 курсо в с инте р ло м 2 8 дней . Д оз ы ц и к л о ф о с ф а н а и 5- ф торурацил а в комб и ц и и CE F б ы л и исходн о редуцирован ы в связ и с в ы соко й ку р 2 во й дозо й э п и р у б и ц и н а ( 12 0 м г/ м ) , та к чт о полученны е б с н ы м и относительн ы е средни е доз ы препарато в б ы л и в э : групп е су щ ественн о ( р = 0 , 0001 ) ниже . С у мм арна я доз а эп и бицин а п р и проведени и 6 курсо в лечени я составил а 72 0 м г . С равниваем ы е групп ы б ы л и сбалансирован ы п о ОСНОВ Е клинико-анамнестически м характеристика м больн ы х ( в 4 Í нос ти , п о размера м опухоли , количеств у п о р а ж е н н ы х под ! ш ечн ы х ли мфо узлов , р е ц е п т о р н о м у статусу, объем у хиру р ческог о в м е ш ательства) . П р и м едиан е вре м ен и набл ю дени я 5 9 м е с показател и 5-J не й безрецидивно й в ыжи вае мо ст и составил и 63 % дл я r py i CE F и 53 % дл я групп ы C M F ( р = 0 , 009) . И спользовани е комбина ц и и CE F обеспечил о относительно е сни ж ени е риск а рециди - вировани я н а 29 % . Ан алогична я зако номернос т ь в ы явлен а и п р и анализ е показателе й 5-летне й об щ е й в ыжи вае мо сти , кото ра я составил а 77 % в групп е CE F и 70 % в групп е C M F ( р = 0 , 03) . О т носи тель но е сни ж ени е риск а с м ерт и з а сче т использовани я ре жим а CE F составил о 19 %. Режи м CE F в цело м оказалс я токсич не е стандартног о C M F п о показателя м ка к ге м атологической , та к и не ге м атологическо й токсич нос т и (та бл . 2) . Н ес мо тр я н а в ы соку ю частот у ней тропе ний , сопрово ж дав ш ихс я у част и больн ы х ф е б р и л ь н ы м и состояния ми , н и одн а больна я н е погибл а о т этог о осло жн ения . У 5 больн ы х , получав ш и х к о м б и н а ц и ю CEF, развилис ь остр ы е лейкоз ы ( 4 случа я ми елоидног о лейкоз а и 1 случа й л и м ф о - идног о лейкоза ) в срок и о т 1 5 д о 4 1 м е с посл е начал а терапии ; 4 больн ы х погибл и о т прогрессировани я лейке мии . В групп е C M F име л м ест о 1 случа й острог о ми елолейкоза . Бол ьн ы е , получав ш и е антрациклинсодер ж а щ и й ре жим , чащ е испытывал и осло ж н ени я с о с т о р о н ы ж елудочно-ки ш ечно г о тракта , проявляв ш иес я в вид е то ш н о т ы и/ил и рвот ы , сто м а тита , ре ж е - диареи . О днак о следуе т пояснить , чт о данно е исследовани е проводилос ь д о ш ироког о внедрени я в клиничес ку ю практик у в ы сокоэ ф ф ективн ы х антиэ м етико в и з групп ы антагонисто в с е р о т о н и н а (5- H T^) . К линически е с и м п т о м ы сердечно й недос таточ нос т и набл ю дал и у 4 больн ы х , получав ш и х ре жи м CEF, и у 1 пациентк и и з групп ы C M F ( 1 , 1 и 0 , 3 % соответственно) . С ледуе т отметить , чт о м ани ф естаци я токсическо й кардиомиопати и б ы л а отсро чен а п о вре м ен и и в ы явлен а в срок и о т 2 д о 5 ле т посл е лече ния . Н апо мним , чт о су мм арна я доз а э п и р у б и ц и н а составил а у 2 эти х больн ы х 72 0 м г/ м . У част и больн ы х (27 0 человек ) с п о м о щ ь ю специальн о раз работанног о опросник а п р о а н а л и з и р о в а н о качеств о ж и з н и в перио д лечени я и последу ющ ег о набл ю дения . О казалось , чт о оценк а больн ым и качеств а ж и з н и в групп е C M F сни ж алас ь д о м и н и м а л ь н о й величин ы к 5- му м есяц у лечения , а в групп е CE F - в тече ни е 1-го м есяц а о т начал а терапии . Д але е в обеи х группа х отмече н п о с т е п е н н ы й подъе м уровн я оценки , и спуст я 6 м е с о т начал а лечени я м е ж д у группа м и у ж е н е набл ю дал и сущ ественног о различи я в оценк е качеств а жи з ни . Таки м образом , результат ы этог о исследовани я показал и преиму щ еств а к о м б и н а ц и и CE F пере д р е ж и м о м C M F в улуч ш е н и и безрецидивно й и об щ е й в ыжи вае мо ст и больн ы х Р М Ж с м етастаза м и в подмы ш ечн ы е ли мфо узл ы . Х от я комбинаци я CE F в цело м оказалас ь боле е токсич ной , серьезн ы е п о б о ч н ы е реакци и поддавалис ь контрол ю , чт о позволил о подавля ющ е м у боль ш инств у пациенто к получит ь лечени е в п о л н о м объеме . К ачеств о ж и з н и больн ы х обеи х груп п су щ ественн о н е разли чалось . Д изай н другог о исследования , проведенног о Д атско й объе д и н е н н о й группо й п о изучени ю рак а м о л о ч н о й ж елез ы ( D an ish B reas t C ance r C oope rativ e G r ou p - DBCCG ) и показав ш ег о преиму щ еств а антрациклинсодер ж а щ ег о ре жим а с вкл ю чени е м эпирубицина , предполага л сравнени е ег о э ф ф ективност и с о стандартн ы м р е ж и м о м C M F у пременопаузальн ых больн ы х с отрицательн ы м и ли мфо узла м и и И - Ш степень ю д и ф ф е р е н - цировк и опухолев ы х клето к (г рупп а А , п=343 ) , положительным и п о д м ы ш е ч н ы м и ли мфо узла м и (г рупп а В , п=531 ) , а так ж е у больн ы х в м енопауз е с положительным и п о д м ы ш е ч н ы м и ли м ф о у з л а м и и р е ц е п т о р о н е г а т и в н ы м и опухолям и (г рупп а С , п=321 ) [20]. О б е схе м ы лечени я предполагал и однократно е внутривенно е введени е все х препарато в ка ж д ы е 3 нед , плани ровал и проведени е 9 курсов . Д оз ы составлял и 600/40/60 0 Н ес мо тр я н а боль ш у ю токсич нос т ь ре жим а CEF, почт и вс е 2 м г/ м 2 дл я ре жим а C M F и 600/60/60 0 м г/ м дл я ре жим а FEC. больн ы е это й групп ы , та к ж е ка к и групп ы C M F ( 9 6 и 97 % соот ветственно) , полность ю завер ш ил и запла н и р о в а н н ы й объе м лечения . П ланируе м а я кумулятивна я доз а эпирубицин а составил а 54 0 2 м г/ м . П о л н ы й объе м лечени я удалос ь завер ш ит ь у 95 % боль н ы х в групп е C M F и 96 % больн ы х в групп е FEC. П р и м едиан е м г/ м 2 / не д соответственно ) в группа х FEC -5 0 и FEC - 10 0 ра з Таблиц а 3 . Токсичност ь режимо в FEC-50 и FEC-10 0 Остра я токсичност ь III-IV степен и Нейтропения* 24,8 10,7 Фебрильная нейтропения или 2,6 0 инфекция Анемия 0,8 0 Тромбоцитопения 0 0 Алопеция 75,6 19,3 Тошнота/рвота* 34,2 22,1 Стоматит 3,8 0 Отсроченна я токсичност ь Сердечная недостаточность 1,1 0,4 Вторичные лейкозы 0,4 0,4 Относительно е числ о больных, % FEC-10 0 (n=266 ) FEC-50 (п=280 ) Примечание. * - без применения колониестимулирующих факторов и антагонистов 5НТ 3 . вре м ен и набл ю дени я 6 1 м е с 6-летня я в ыжи вае мо ст ь составил а пр и использовани и ре ж и м о в C M F и FE C 8 3 и 93 % соответст венн о ( р<0 , 01 ) в групп е А, 60 и 66% ( р = 0 , 2 ) в групп е В и 48 и 50 % ( р = 0 , 3 ) в групп е С . С равнени е отдаленн ы х результато в лечени я в объединенно й групп е больн ы х пременопаузальног о возрас т а (г рупп ы А + В ) так ж е в ы явил о преиму щ еств о антрациклин - содер ж а щ ег о ре жим а - 6 9 и 76 % ( р = 0 , 01) . Гема тологическа я токсич н о с т ь б ы л а п р и м е р н о о д и н а к о в о й в сравнивае м ы х группах , и м ене е 2 % цикло в в обеи х группа х б ы л и отло ж ен ы п о п р и ч и н е лейкотро мбоп ении ; в т о ж е вре м я алопеци я и а м ено ре я ча щ е развивалис ь у больн ы х , получав ш и х ре ж и м FE C (8 7 и 7%, 8 0 и 60 % соответственно) . О развити и сердечно й недос та точ нос т и и вторичн ы х лейкозо в н е сооб щ ается . Таки м обра зо м , в это м исследовани и показан ы преиму щ еств а комбина ц и и FE C пере д C M F в улуч ш ени и в ыжи вае мо ст и пременопау - заль ны х больн ы х с промежуточны м и в ы соки м риско м реци дивирования , пр и это м различи й дл я постменопаузально й возрастно й групп ы в ы явлен о н е б ы ло . О б а ре жим а обладал и приемлемо й токсич нос ть ю . Н а си мпо зиу м е п о Р МЖ , проходив ш е м в С ан- Ан то ни о в 200 0 г., б ы л и доло ж ен ы 5-летни е результат ы проспективног о рандо м и зирова нно г о исследовани я с участие м 20 7 больн ы х преме нопау заль но г о возраст а с 4 положительным и п о д м ы ш е ч н ы м и ли мфо узла м и и более . Д изай н протокол а предполага л сравне ни е э ф ф ективност и 6 курсо в C M F с 4 курсам и Е С ( 120 /60 0 2 м г/ м , ка ж д ы е 3 нед ) в качеств е адъ ю вантно й хи мио терапии . Н ес мо тр я н а явну ю те нденци ю к улуч ш ени ю показателе й безрецидивно й (5, 5 и 4 , 2 года ) и об щ е й (8, 3 и 6 , 8 лет ) в ыжи вае мо ст и в польз у ре жим а ЕС, разниц а н е достигл а статистическо й з начимос т и [21]. В м н о г о ц е н т р о в о м исследовани и III ф аз ы , п р о в е д е н н о м J . Bonn e t err e сов м естн о с Ф ранцузско й группо й адъ ю вантн ы х исследовани й ( F re nc h Ad j uvan t S t ud y G r ou p - FASG ), в отличи е о т работ , упо мян ут ы х в ыш е , н е проводил и сравнени я антра - циклинсодержа щ е й схе м ы с комбинацие й C M F [24]. Значени е это й работ ы закл ю чаетс я в изучени и влияни я дозово й интен сивност и введени я препарато в н а результат ы адъ ю вантно й химио терапии . А втора м и проведен о сравнени е э ф ф ективност и и токсич нос т и дву х ре ж и м о в с вкл ю чение м э п и р у б и ц и н а чалас ь вдвое ; интенсивност ь до з циклофосфамид а и 5- ф т с рацил а б ы л а одинаково й в обеи х группа х и составлял а К 2 м г/ м / нед . В исследовани и принял и участи е 56 5 ж е н щ и н пре - и п с м енопаузальног о возраст а с положительным и подмы ш еч : м и ли мфо узла ми . Групп ы больн ы х б ы л и сбалансирован ы исходны м характеристика м болезн и и о с н о в н ы м ана мн е с чески м данн ым . П одавля ющ е е боль ш инств о больн ы х в о б группа х ( 9 4 и 95 % ) полность ю завер ш ил и планируемы й об ' лечения . П р и м едиан е продолжительност и набл ю дени я 5 ле т ре з FEC - 10 0 обеспечи л статистическ и з начимо е улуч ш ени е бе : цидивно й ( 6 5 и 52 % соответственно , р = 0 , 007 ) и об щ е й ( 7 65 % соответственно , ^ = 0 , 007 ) в ыжи вае мо ст и п о сравнен и р е ж и м о м FEC -50 , снизи в относительн ы й рис к рецидивир с ни я н а 32 % и с м ерт и н а 31 % . К а к и следовал о о жи дать , токсич нос т ь ре жим а FEC - 10 0 б нескольк о в ыш е (та бл . 3) , однак о п о б о ч н ы е реакци и н е н е л и ф атальног о характера , поддавалис ь контрол ю и , ка к указ ы валось , н е стал и п р и ч и н о й досрочног о прекра щ ени я чения . Таки м образом , увеличени е доз ы э п и р у б и ц и н а вдво е н е г вел о к су щ ественно м у усилени ю токсич нос т и лечения , н о i волил о з начи тель н о улуч ш ит ь безрецидивну ю и об щ у ю в ы вае мо ст ь больн ы х , снизи в н а трет ь риск и п р о г р е с с и р о в а в с м ерти . Э т и данн ы е в известно й степен и мо гу т объяснит ь отс у ви е з начимо й р а з н и ц ы в результата х лечени я м е ж д у KO M 6 I ц и я м и C M F и CEF / FEC / E C в исследования х с использова н неболь ш и х до з эпирубицина , например , в работ е C o o m b соавт . [ 17]. Ан ализиру я данн ы е п о адъ ю вантно й хи м и о т е р а п и и в це ; н е о б х о д и м о е щ е ра з подчеркнут ь то т ф акт , чт о антрацикл р в ы е ре ж и м ы п р и з н а н ы сегодн я оптимальн ы м варианто м ; ю в а н т н о й х и м и о т е р а п и и дл я подавля ю щ ег о боль ш ий * больн ы х р а н н и м Р МЖ , та к ка к позволя ю т су щ ественн о у ш ит ь результат ы лечения . М ы н е располагае м д а н н ы м и пр ; г о сравнени я к о м б и н а ц и й с вкл ю чение м э п и р у б и ц и н а и ксорубицин а у это й категори и пациенток , а проведени е о ветству ющ ег о м етаанализ а нево з можн о из-з а различног о зай н а исследований . Вм ест е с те м р е ж и м ы с вкл ю чение м : рубицин а в боль ш инств е приведенны х в ыш е рабо т обесп» вал и боле е в ы соки е показател и безрецидивно й и об щ е й в ь вае мо ст и п о сравнени ю с р е ж и м о м C M F (с м . табл . 1 ) и су ш венн о сни ж ал и рис к развити я рецидиво в и с м ерт и о т про г сировани я болезни , внес я су щ ественн ы й вкла д в о б щ и е , н ы е м етаанализ а EBC T C G 199 5 г . (та бл . 4) . П оло жи тель ны й э ф ф е к т э п и р у б и ц и н а отмече н в разли ч подгруппа х больн ы х , вкл ю ча я пациенто к в пре - и постме н узе , с наличие м ил и отсутствие м м етастазо в в подмы ш е ч ли мфо узлах , а так ж е различн ы м р е ц е п т о р н ы м статусо м холи . Режим ы с вкл ю чение м э п и р у б и ц и н а в цело м облада ю т р о ш е й переносимость ю ; возника ю щ и е си м п то м ы остро й сичност и подда ю тс я контрол ю и , ка к правило , н е препят с ю т продолжени ю лечения , а частот а эпизодо в отсроче ь токсич нос т и миним альна . Д анн ы е исследовани й NC I C C T G [ 1, 18] и FASG [24, 25] п с 2 2 FEC -5 0 (500/50/50 0 м г/ м ) и FEC - 10 0 (500/ 100 /50 0 м г/ м ) . В с е препарат ы вводил и внутривенно , интерва л м е ж д у курсам и составля л 3 нед . В обеи х группа х предполагал и проведени е 6 курсо в хи мио терапии , та к чт о су мм арна я доз а э п и р у б и ц и н а (30 0 2 ж и л и основание м дл я утвер ж дени я F D A ( Foo d an d D r u g A d istr a ti on ) эпирубицин а ( Ф ар мор убицина ® ) ка к препарат а бор а дл я проведени я адъ ю вантно й хи м и о т е р а п и и п р и pa r Р МЖ . П риводи м использованные в эти х исследования х p i и 60 0 м г/ м соответственно ) и интенсивност ь доз ы ( 16 , 7 и 33 , 3 мы : Таблиц а 4 . Рол ь комбинаци й н а основ е эпирубицин а в улучшени и отдаленны х результато в лечени я больны х ранни м РМ Ж [6] Исследовани е Числ о больны х Популяци я больны х Режи м Снижени е риска , % рецидив а смерт и NCICCTG [18] 710 N+, пременопауза CEF*-120 vs. CMF 1 раз в 4 нед. 29 19 DBCCG [20] 1195 N+/N-, пре- и постменопауза CEF vs. CMF 1 раз в 3 нед. 27 23 ICCG [17] 399 N+, пременопауза FEC-50 vs. CMF 1 раз в 4 нед. 32 46 FAS G [25] 565 N+, пре- и постменопауза FEC-100 FEC-50 1 раз в 3 нед. 27 35 ICCG [26] 604 Постменопауза Е + Tam vs. Tarn 28 12 Примечание. *С - циклофосфамид, Е - эпирубицин, F - фторурацил, M - метотрексат, Tam - тамоксифен. CEF -120 : 2 ц и к л о ф о с ф а м и д 7 5 м г/ м 2 внутр ь 1 - 14 - й ден ь cer patients with tamoxifen-nonresponsive tumor: results from the National S\ gical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15- C lassic Paper and C urrent C on ments. 2001; 5: 644-57- (Author update). эпирубици н 6 0 м г/ м ф торураци л 50 0 м г/ м внутривенн о 1 и 8- й дн и 2 внутривенн о 1 и 8- й дни . MoliterniA, Bonadonna C, Valagussa P et al. Cyclophosphamide, methotrez andfluorouracil with or without doxorubicin in the adjuvant treatment of И н терва л м е ж д у курсам и - 4 нед . FEC-100 : 2 resectable breast cancer with one to three positive axillary nodes.] C lin Oncol 1991; 9:1124-30. CarpenterJT, Velez-G arcia E,Aron BS et al. Five-year results of a randomiz ф торураци л 50 0 м г/ м 2 э п и р у б и ц и н 10 0 м г/ м внутривенн о 1-й день ; внутривенн о 1-й день ; 2 comparison of cyclophosphamide, doxorubicin andfluorouracil (C AF) vs. cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil (C MF) for node positive bre cancer. Proc ASCO 1994; 13: 66 (abst68). циклофосфами д 50 0 м г/ м внутривенн о 1-й день . 14- De Placido S, P erroné F, Carlomagno C et al. CMF vs. alternating CMF/EVi? И н терва л м е ж д у курсам и 3 нед . И сследования , н а п р а в л е н н ы е н а улуч ш ени е результато в лечени я раннег о Р МЖ , продолжа ю тся . П ерспективн ы м направ ление м в это й област и являетс я использовани е комбинаци й антрациклино в с н о в ы м и противоопухолевыми препаратами , в частност и такса нами . Эпи рубицин , безусловно , представляе т собо й оди н и з наиболе е привлекательных цитостатико в дл я вкл ю чени я в п о д о б н ы е ре жимы . В нас тоя щ е е вре м я различн ы м и исследовательски ми группа м и и н и ц и и р о в а н ы боле е 1 0 рандомизированн ы х исследовани й с участие м эпирубицин а и такса нов . Ре зультат ы эти х рабо т буду т доступн ы п о про ш ест ви и достаточног о срок а набл ю дени я и , несомненно , стану т предмето м отдельног о рассмотрения .