Rasshirenie spektra terapevticheskikh vozmozhnostey oksaliplatina

Abstract

В последние несколько лет в химиотерапии солидных опухолей значительно повысился интерес к новому платиновому производному оксалиплатину (элоксатин). В предклинических исследованиях элоксатин продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности, синергизм и аддитивный эффект с другими противоопухолевыми препаратами.

Full Text

Последние несколько лет в хи мио терапи и солидн ы х ны результаты 3-летнего наблю дения, показавш и е сни ж ени е опухоле й з начи тель н о повысилс я интере с к новому пла- риск а рецидив а во второ й группе на 23 % [28]. К ß ти новому производному оксалиплатину (эл оксатин). Значительн ы е перспектив ы прослеживаю тс я и пр и исполь - П репара т представляе т собор! цис-( оксалато(транс-Ь-1 , 2 - зова ни и элоксатина в терапии рака яичников . С равнительное ДАЦГ) платину и является водораствори мы м комплексн ы м исследование J. Misset показал о одинакову ю э фф ективност ь соединение м платины, содер ж а щ и м оксалатны й лиганд как стандартной хи мио терапи и 1-й лини и цисплатино м и цикло - активну ю группу и 1 , 2-диаминоциклогексановы й носи тел ь ф ос ф ано м (67%) и оксалиплатином и циклофосфано м (64%) [1]. пр и м ень ш е й токсич нос т и последнег о ре жим а [29]. М онотера - В предклинических исследования х элоксатин продемонст - пи я элоксатино м в качестве 2-й лини и э фф ективн а у 26% боль- рирова л ш ироки й спект р противоопухолевой активности, си- ны х [30]; пр и резистентност и к цисплатину он э фф ективе н так нер гиз м и аддитивн ы й э фф ек т с други м и противоопухолев ы- же, как и таксол ( 16 и 17% соответственно) [31] ил и топотека н ми препаратами [2], а также отсутствие перекрестно й резис - (11,4 и 8,9% соответственно) [32]. те н т нос т и к цисплатину , карбоплатину , 5- фторурацилу [3]. В связи с полученными достаточно в ы соки м и результатами Х оро ш а я переносимост ь препарат а ( у лечен ы х больн ы х чрезв ы чайн о перспективна разработка новых комбинирован- токсич нос т ь 3-4- й степени составила: ней тропе ни я - 3,9%, ны х ре жим ов , особенн о в качестве 1-й лини и лечения , учиты - тро мбоци топе ни я - 5,2%, то ш но т а - 21,8%, рвот а - 19,2%, диа- вая м еньш ую токсич нос т ь и синергический э фф ек т со многи- ре я - 11,6%; алопеция (л ю бо й степени) - 23%, сенсорна я ней - ми препаратами. К омбинаци и 2-й лини и хи мио терапи и про ропати я - 23%), а такж е удобство ре жим а его использования - де мон стрировал и очен ь в ы соки е результаты: 2 2 -часoвая инфузи я в доз е 85-13 0 м г/ м 1 ра з в 2- 3 нед, созда- • элоксатин + паклитаксе л - 87 % [33]; ло предпосылк и для изучения различн ы х лекарственн ы х ком- • элоксатин + ге мци табин - 84% [34]. бинаци й с элоксатино м . В последне е время представле н ряд новых комбинаций , изу- В сери и исследований [4- 6] показано преиму щ еств о комби - чаем ы х пр и рак е яичников : таксол + элоксатин + цисплатин наци и элоксатин + 5-ФУ/ЛВ по сравнению с 5-ФУ/ЛВ и кампт о [35]; элоксатин + 5-ФУ/ЛВ [36]; элоксатин + таксотер + гемцита- + 5-ФУ/ЛВ (в ре жим е еж енедельног о введения) [7], что послу- би н [37]; элоксатин + топотека н [38] и др. жи л о основание м для утверж дения комбинаци и с элоксати- Д овольн о б ы стр о рас ш иряетс я спект р злокачестве нны х но м в качестве 1-й лини и хи мио терапи и колоректальног о ра- опухолей, пр и котор ы х исследуется элоксатин. О соб ы й инте - ка и сти м улировал о разработку и изучение новых ре жим ов . pe c в это м отно ш ени и представляю т воз можно ст и препарат а 2 С очетание оксалиплатина 130 м г/ м 2 в 1 день с капецитабино м пр и немелкоклеточ но м рак е легког о (НМРЛ). П редклиничес по 2000 мг/м /сут в 1 -14 -й день каждые 3 нед оказалось э ф - ким обоснование м этог о служит противоопухолева я активф ективн ы м у 31-55 % больн ы х в 1-й лини и хи мио терапи и нос т ь in vitro и in vivo пр и рак е легких, синергиз м и аддитив- [8- 13] и у 22-26 % - во 2-й лини и посл е лечени я 5-ФУ [8] ил и ны й э фф ек т с иринотеканом, ге мци таби ном , паклитакселом, кампт о и 5-ФУ [14]. Эфф ективност ь комбинаци и оксалиплати- отсутствие перекрестной резистентност и с другим и препара - 2 на 130 мг/ м 2 и томудекса 3 м г/ м ( каждые 3 нед), по данн ы м тами, ни зка я токсич нос ть . различн ы х авторов, колеблется от 28 до 61 , 9 % в 1-й лини и М онотерапия элоксатино м пр и НМРЛ э фф ективн а у 15% [ 15 - 17] и составляет 7 % во 2-й лини и лечения [18]. Активно больны х [39]. П ервы е исследования комбинированн ы х режи - изучается сочетание оксалиплатина с иринотекано м в различ- мо в показываю т следующ ие результаты э фф ективности: с на- ны х дозов ы х режим ах. П о предварительн ым данн ым , объек- вельбино м - 35 % [40]; с ге мци таби но м - 26-36 % [41]; с доце - тив ны й э фф ек т достигается у 30-51 % нелеченых больн ы х [7, такселом - 19%; с паклитакселом - 25 % [42]. 19, 20] и у 32,2% пациенто в посл е применени я 5-ФУ [21]. П ред- Э локсатин изучается в качестве 2-й лини и хи мио терапи и клинические данн ы е о синергиз м е противоопухолевой актив- пр и раке мо лочно й железы: его э фф ективност ь в доз е 130 2 нос т и оксалиплатина с иринотекано м и 5-ФУ послужил и осно - мг/ м каждый 21 день у 14 больны х посл е предш ествующ ей вание м для исследования в 1-й лини и терапи и комбинирован- хи мио терапи и антрациклина м и составила 21 % пр и м едиане но г о режима, вклю чающ его все 3 препарата . П редварительны е об щ е й выживаемости 12 мес, 3-4- й степени токсич нос т и не результаты свидетельствуют об э фф ективност и трехко мпо - отмечено [43]. нен т но й схем ы у 60-79 % больн ы х [22-24] . О собенн о привлекателе н ре жи м элоксатина с 5- ф торураци- Режим FOLFOX 4 (введе ние каждые 2 нед элоксатина в доз е лом. Он был изучен у 65 больн ы х распространенн ы м процес - 2 85 мг/ м 2 в 1 день, лейковорина 200 мг/ м 2 2 -часoвoй инфузие й сом с предш ествующ ей хи мио терапие й антрациклина м и ил и 2 и 5-ФУ400 мг/ м внутривенно струйно и далее 5-ФУ 600 м г/ м такса нам и [44]. М етастазы в печен и б ы л и у 70 % больны х, в косинфузие й 22 ч в 1 и 2-й день ) изучается в сравнени и с комби - тях - у 47%, в легких - у 34 % . Устойчив ы к такса на м б ы л и 53 % , нацие й FOLFOX 4 + бевацизума б (аваст ин) - хи м ерическо е мо - к антрациклина м - 34 % больных. Э локсатин вводили в дозе 2 ноклонально е антитело, связы вающ ее VEGF и ингибирующ е е 130 мг/ м 2 в 1-й день, 5-ФУ 1 г/ м /день в виде непрерывно й ин ангиогенез . В нас тоя щ е е врем я оценен а только токсич нос т ь ф узи и в 1 -4-й день. Эфф ективност ь составила 27%, у устойчи- комбинаци и [2 5]. вых к такса на м - 26%, к антрациклина м - 36 % , к такса на м и ан- О собенн о успе ш ны м явилос ь использование комбинаци и трацикли на м - 40%. М едиана выживаемости составила 11,9 элоксатин + 5-ФУ/ЛВ у больн ы х с неоперабельными метаста- мес, вре м ен и до прогрессирования - 4,8 мес. за м и колоректальног о рака в печень . Из 151 больног о 77 паци - S. Delaloge и соавт. [45] сооб щ ил и данн ы е сравнительног о 2 ента м в ып олнены операци и после хи мио терапии, 5 8 и з кото- исследования элоксатина/5- Ф У ( 13 0 м г/ м /де нь ; 750 2 р ы х произведено полно е удаление метастазов. М едиана выжи - м г/ м /де н ь в тече ни е 5 дне й непрерывно й инфузией ) - 2 ваемо сти у эти х больн ы х составила 48 мес, 5-летняя выживае- OXA/FU и ре жим а 5-ФУ ( 750 м г/ м /день в тече ни е 5 дне й не - 2 мо сть - 50%, 7-летняя в ыжи ваемо ст ь - 30% [26]. прерывно й инфузией ) и навельбина (25 мг/ м в 1 и 5-й день) - По данн ы м RAdam и соавт. [27], 5-летняя выжи ваемость FUN, у 99 больн ы х с предш ествующ ей хи мио терапие й таксана- больны х, оперированн ы х посл е хи мио терапии , сравни м а с ми. Эфф ективност ь ре жим о в оказалась одинаково й (табл. 1). выживаемостью первично операбельны х больн ы х (3 4 и 39% О днак о гем атологическа я токсич нос т ь была выше пр и ре- соответственно) , жим е FUN (табл. 2). Д альней ш и м этапом изучения ре жим а FOLFOX стало рандо - П ерспективны другие сочетания препарата : с капецитаби- ми зирова нно е исследование , вклю чивш ее 2246 больны х в 20 ном, ге мци таби ном . странах, котор ы е получали в качестве адъ ю вантной хи мио те - Э локсатин проявил себя как активн ы й препара т и пр и раке рапи и либ о 5-ФУ/ЛВ, либ о элоксатин + 5-ФУ/ЛВ. О публикова - моч евог о пузыря. Он бы л изучен S.Culine и соавт. (in press) в Таблица 1 . Эффективност ь 2 режимов : элоксати н + 5-ФУ и FUN пр и рак е молочно й желез ы (49 8 курсов , 9 9 больных ) Эффективност ь Элоксати н +-5-ФУ FUN Общая, % 31 44 Стабилизация, % 35 31 Медиана ВДП, мес 3,4 5,3 Примечание. ВДП - время до прогрессирования. Таблица 2. Токсичност ь (в %) 2 режимов : элоксати н + 5-ФУ и FUN пр и раке молочно й желез ы Ш ироки й терапевтический профил ь с миним ально й токсичность ю создает предпосылк и для разработки множества э фф ективн ы х лекарственн ы х комбинаци й с вкл ю чение м элоксатина .