Sovremennaya khimioterapiya nemelkokletochnogo raka legkogo. Rol' taksotera (dotsetaksela)

Abstract

Таксотер (доцетаксел) - один из новых цитостатиков, проявивших высокую активность при ряде злокачественных опухолей в начале 90-х годов прошлого столетия. В монотерапии он оказался более эфф ективным для увеличения выживаемости и ликвидации симптомов болезни, чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC). При комбинаци и доцетаксела с платиносодержащими схемами было получено дальнейшее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Full Text

Т аксотер (доцетаксел) - один из новых цитостатиков, проявивш их высокую активност ь пр и ряде злокачественны х опухолей в начале 90-х годов прош лог о столетия. В монотерапии он оказался более э фф ективн ы м для увеличения выживаемости и ликвидации симптомо в болезни, чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC). П ри комбинаци и доцетаксела с платиносодержащ ими схемами было получено дальнейш ее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доцетаксел был оцене н в нескольких рандомизированн ы х исследованиях III ф азы (I лини я лечения) . В больш ом рандомизированно м исследовании ECOG 1594 [1] тин) [3]. Обе доцетакселсодержащ ие лекарственные комбинаци и лучше переносилис ь больным и и чащ е приводил и к улучш ени ю качества жи з н и по сравнению с группой винорельбин/цисплатин [3]. По окончани и исследования ТАХ-326 было отмечено, что доцетаксел-платиновые схемы обладают достаточ н о высокой э фф ективность ю и могут использоваться в I лини и терапии пациентов НМРЛ. На ASCO 2003 были представлены данн ы е III ф азы сравнитель ны х клинически х исследований комбинаци и доцетак- сел/карбоплатин и монотерапии доцетакселом еженедельно в качестве I лини и лечения больны х с диссе минированно й формо й НМРЛ. Первая группа пациентов получала доцетаксел в дозе 2 с вклю чением 1155 больны х с диссе минированно й ф ормо й 75 мг/ м + карбоплатин AUC-6 один раз в 3 нед, максимум 5 кур2 НМРЛ проведено сравнение трех различны х платиносодержа сов. Вторая группа больны х получала доцетаксел 35 мг/ м один щ и х схем хи мио терапи и (д оцетаксел/цисплатин, гемцита- бин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин), в контрольно й группе использовалась схема паклитаксел/цисплатин. В каждую из групп вош ли по 288-290 пациентов (табл. 1). О бъективны й э фф ек т (ОЭ) составил 17-22 %, а медиана выживаемости - 7,4-8,2 мес. П ри статистической обработке не было отмечено различий между четырьмя группа ми пациентов . В исследовании ТАХ-326 1218 больных НМРЛ были рандоми- зирова н ы в 3 группы: доцетаксел/цисплатин, доцетаксел/карбоплатин и винорельбин/цисплатин [2]. Схема доцетаксел/цисплатин была статистически достоверно эфф ективнее , чем схема винорельбин/цисплатин (31,6% против 24,5% соответственно, р = 0 , 029) , а э фф ективност ь схем ы доцетаксел/карбоплатин сходна с таковой в контрольной группе (винорельбин/циспла раз в нед в тече ние 6 нед с перерывом 2 нед, максимум 3 курса [4]. П ромежуточный анализ эфф ективност и лечения первых 150 пациентов показал преимущество первой схемы терапии над второй: уровень объективног о эфф екта составил 27 и 11 % соответственно, медиана выживаемости и время до прогрессирова - ния также были достоверно выше в первой группе. Эти данные подтверждают материалы Georgoulias и соавт, которы е указывают на большую эфф ективност ь комбинации доцетаксел/цисплатин по сравнению с терапие й доцетакселом в монорежим е [5]. Доцетаксе л в платиновы х и неплатиновы х комбинация х В последние годы обсуждается роль неплатиновых комбинаци й в качестве I лини и терапии НМРЛ. Во многих исследовани- Таблиц а 1 . Рандомизированно е исследовани е ECOG 159 4 (III фаза ) Схем а лечени я Числ о больны х Объективны й эффек т (%) Выживаемост ь (мес ) 1 -летня я выживаемост ь (%) 2 -летня я выживаемост ь (%) Врем я д о прогрессирования(мес ) Паклитаксел + цисплатин 288 21 7,8 31 10 3,5 Гемцитабин + цисплатин 288 22 8,1 36 13 4,5 Доцетаксел + цисплатин 289 17 7,4 31 11,5 3,6 Паклитаксел + карбоплатин 290 17 8,2 34 11,4 3,3 Всего... 1155 Schiller J et al., 2002 . Таблиц а 2 . Результат ы исследовани я ТАХ-32 6 (III фаза ) у пациенто в с 11 IB-IV стадие й НМР Л Показател ь Доцетаксе л + цисплати н (ТС) Доцетаксе л + карбоплати н (ТСв) Винорельби н + цисплати н (VC) р Число больных 408 406 404 _ ОЭ (Т С УС), % 31, 6 - 24, 5 0,029 ОЭ (ТСВУ Б УС),% - 23, 9 24,5 0,87 Медиан а выживаемости (Т С УС), мес 11,3 - 10,1 0,044 Медиан а выживаемости (ТСв УБ УС), мес - 9,4 9,9 0,657 -летняя выживаемость, % 46 38 41 - -летняя выживаемость, % 21 18 14 - Таблиц а 3 . Сравнительна я оценк а платиновы х и неплатиновы х комбинаци й пр и НМР Л - кооперированно е рандомизированно е исследо вани е Программ а Обща я эффективност ь (%) Медиан а выживаемост и (мес ) 1 -летняя выживаемост ь (%) 2 -летня я выживаемост ь (%) Доцетаксел + цисплатин 33 10 41 13,4 Доцетаксел + гемцитабин 34 9,5 38 15,6 Паклитаксел + карбоплатин 28 10,4 44 26 Паклитаксел + гемцитабин 35 9,8 46 24 Kosmidis Р.А. et al., VIII CELCC, Vienna, 2002 . Таблиц а 4 . Сравнительна я оценк а комбинаци й гемцитабин/доцетаксе л и винорельбин/цисплати н пр и распространенно м НМРЛ : III фаз а клинически х исследовани й Программ а Числ о больны х Схем а лечени я 1 -летняя выживаемост ь Медиан а выживаемости , ме с Гемцитабин + доцетаксел 155 1000 мг/м 2 1 -й и 8-й дни 85 мг/м 2 1 раз в 3 нед 47 11,3(0=0,04 ) Винорельбин + цисплатин 156 30 мг/м 2 1, 8 и 15-й дни 43 9,8 100 мг/м 2 1 -й день 1 раз в 4 нед Всего... 311 Таблиц а 5 . Результат ы исследовани й п о проведени ю химиотерапи и у пожилы х пациенто в с диссеминированны м НМР Л Авто р исследовани я (год ) Схем а Числ о больны х О Э (%) Медиан а выживаемост и (мес ) 1 -летняя выживаемост ь (%) Gridelli (2003 ) Винорельбин 78 20 6,5 32р<0,0 5 BSC 76 4,97 14 Frasci (2000 ) Гемцитабин + винорельбин 76 22 8,3 30 Винорельбин 76 15 4,5 13 Gridelli (2003 ) Винорельбин 233 18 6,4 38 Гемцитабин 233 16 6,9 28 Гемцитабин + винорельбин 232 21 30 Hainsworth (2000 ) Доцетаксел (36 мг/м 2 /не д 6 раз 38 20 7,5 27 каждые 8 нед, 4 курса) McKay (2001 ) Доцетаксел (30 мг/м 2 1, 8 и 15-й дни) + гемцитабин (800 мг/м 2 1, 8 и 15-й дни) 59 27 Нет данных каждые 4 нед. Всего 6 курсов ях была отмечена довольно высокая активност ь и хоро ш ая переносимость различны х неплатиновых схем. Так, PAKosmidis на VIII кон ф еренци и по раку легкого в Вене (2002 г.) сооб щ ил о результатах сравнения доцетаксела и паклитаксела с цисплатином ( карбоплатином) и гемцитаби но м (табл. 3). Автор сделал вывод, что комбинаци и доцетаксела и паклитаксела с гемцитаби но м обладают такой же эфф ективность ю , как и комбинаци и этих препаратов с производными платины [6]. J.L.Pujol и соавт. на X М еждународной кон ф еренци и по раку легкого в Ванкувере (август 2003 г.) сооб щ ил и о результатах III ф азы клинических испытаний двух схем комбинированно й химиотерапии: доцетаксел /гемцитабин и винорельбин/циспла тин (табл. 4). Н еплатинова я комбинаци я доцетаксел/гемцитабин обладает некотор ы м превосходствохм над схемо й винорельбин/циспла ти н как по медиане, так и по 1-летней выживаемости. Таким образом, доцетаксел оказался активным компоненто м как платиновых схем, так и неплатиновых комбинаци й (с гемцитаби ном). П ри сравнительной оценке двухкомпонентн ы х и трехко мпо - нентны х комбинаци й с использование м доцетаксела отмечена высокая активност ь трехко мпонентно й схемы доцетаксел/цисплатин/иринотека н ( общая э фф ективност ь - 57%, медиана выживаемости - 16,3 мес, 1-летняя выживаемость - 62,4%), однако здесь получен вы сокий уровень токсических реакций: 3-4- я степень ней тропе ни и - у 92%, септическая ней тропе ни я - у 45,2% больны х [7]. Доцетаксе л в комбинированно й химиотерапи и у пожилы х больны х П оказано, что в основно й массе исследований проведение химиотерапии способствует увеличению выживаемости и улучшени ю качества жи з н и по сравнению с наилучшей поддерживающ е й терапие й у пациенто в с диссе миниро ванно й ф ормо й НМРЛ. В основно м эти работ ы были проведены в возрастной группе от 58 до 60 лет. И сторически сложилось, что более пожилые пациент ы с распространенной ф ормо й НМРЛ, как правило, не подвергаются никакому лечению, несмотря на тот факт, что около 40% всех больных находятся в возраст е 70 лет и старш е [8]. П ожилые пациент ы с НМРЛ представляют собой особую проблему для онкологов. Для ни х характерно наличие множества сопутствующих заболева ний и определенны х социальн ы х проблем. Был о ре ш ен о и этой группе больны х попробоват ь провести хи миотерапи ю . С этой целью начато изучение эффективности и переносимост и трех новых препаратов - доцетаксела, паклитаксела и винорельбина у пожилых пациентов с НМРЛ, а также их сравнение с результатами наилучшей поддерживающ ей терапии (табл. 5) [ 9-11]. В двух исследованиях H ainsworth и McKay и соавт. проведено изучение э фф ективност и доцетаксела в еженедельном режим е пр и лечении пожилых пациентов с НМРЛ как в монотерапии, так и в комбинаци и с гемцитаби ном. Уровень ответа был достаточ н о высоким - 20-27 %, 1-летняя выживаемость составила 27% пр и проведении монотерапии доцетакселом. Следует отметит ь хоро ш ую переносимост ь лечения, невысокий уровень миелосу- прессии [12, 13]. Недавно пр и проведении ретроспективног о анализ а было показано, что пожилые пациент ы с диссеминированно й ф ормо й заболева ния достаточно хоро ш о перенося т платиносодержащ ие схемы хи миотерапии, что также относитс я и к комбинаци и доцетаксела с платиной. В исследовании TAX 326 [2], о котором мы уже упоминали, проведе н поданализ эфф ективност и лечения и выживаемости среди пожилых пациентов старш е 65 лет (табл. 6). В этой работ е проводилос ь сравнение следующих схем химиотерапии: винорельбин/цисплатин, доцетаксел /цисплатин и доцетаксел/карбоплатин. Следует отметить, что медиана выживаемости, 1-й 2-летняя выживаемость у пациентов старш е 65 лет была приблизительно одинаковой с аналогичн ым и параметрами больных моложе 65 лет. Таким образом, мы видим, что пожи- Таблиц а 6 . Рандомизированно е исследовани е III фазы : TAX 326 : поданали з эффективност и у пожилы х пациенто в Параметр ы Доцетаксе л + цисплати н Доцетакс л + карбоплати н Винорельби н + цисплати н <6 5 >6 5 <6 5 >6 5 <6 5 >6 5 Число больных 288 118 259 149 270 134 Медиана выживаемости (мес) 9,7 9,0 11,0 12,6 10,1 9,9 1-летняя выживаемости (%) 37 38 44 52 41 41 2-летняя выживаемости (%) 17 19 19 24 13 17 лые пациент ы с распространенны м НМРЛ только выигрывают от проведения системного лечения, в том числе и доцетакселом, которы й является одним из наиболе е активных препаратов в терапи и этого заболевания. Химиотерапи я НМР Л и качеств о жизн и пациенто в Известно, что уровень выживаемости и качество жи зн и имею т прямую зависимость, и эта взаимосвязь является важным моментом. Эти положения можн о проиллю стрироват ь на пример е исследования TAX-326 [2, 3]. Здесь было показано, что у пациентов, пролеченных доцетакселом, качество жи зн и в целом выше, чем у больных из группы винорельбин/цисплатин: во-первых, отмечено значительно меньшее сни ж ение массы тела, во-вторых, не выявлено значительной задержки жидкости, в третьих, показано улучшение общ его состояния пациента, что было определено пр и помо щ и шкалы Карновского. Отдельно следует отметит ь схему доцетаксел/цисплатин, которая способствует значительно большему ум еньш ению болевог о синдрома, чем пр и лечении схемой винорельбин/цисплатин. На сегодняш ний день не во Дизай н Европейског о рандомизированног о исследовани я у пациенто в с III стадие й НМР Л ПР - полная регрессия; 4P - частичная регрессия НМРЛ стадии IIIA (N2), IIIB Индукционная XT, каждые 3 нед, 2 курса Доцетаксел 85 мг/м 2 в 1 -й день + цисплатин 40 мг/м 2 в 1 -й и 2-й дни Стабилизация, ПР, 4P Рандомизация Группа А ^ Группа В Доцетаксел: 20 мг/м 2 /не д 6 нед всех исследованиях правильно и квалифицированно проводят оценку качества жизни, возможно , это связано с утерей или неправильным сбором информации . Однако последние исследоЛТ: РОД-2 Гр, 5 фракций в неделю 6 нед ЛТ: РОД - 2 Гр, 5 фракций в неделю 6 нед вания III фазы достаточно четко продемонстрировал и значительный паллиативный э фф ек т и улучшение качества жи зн и пациентов с НМРЛ пр и лечении доцетакселом, как во II, так и в I лини и терапии. Результаты исследований указывают на то, что в будущем внедрение оценк и качества жи зн и в ежедневную онкологическую практику будет способствоват ь улучшению терапии злокачестве нных опухолей. По всей видимости, необходимо провест и дополнительн ы е исследования, чтобы правильна я оценка качества жи зн и стала неотъемлемой частью лечения онкологических больных. Лечени е II I стади и НМРЛ . Неоадъювантна я химиотерапи я Другой проблемой, стоящей перед онкологами, является проблема лечения пациентов с III стадией НМРЛ, так как до сих по р не определен оптимальный режим терапии. В ранни х клинических исследованиях проводилос ь изучение нескольких новых препаратов (доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, винорельбин) и их комбинаций с препаратами платины в качестве нео- адъювантной терапии. Схемы на основе доцетаксела представляют особый интерес. В I ф азе исследования выполнялось 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме доцетаксел/карбоплатин, далее следовало одновременно е облучение на ф он е еженедельног о введения доцетаксела и карбоплатина , потом у 32 пациентов с III стадией НМРЛ был проведен хирургический этап лечения [14]. Уровень ответа на индукционну ю хи миотерапию и химиолучевое лечение составил 13 и 39 % соответственно, при этом понижени е стадии заболева ния констатировано после выполнения операции в 57% случаев. Медиана выживаемости равна 12 мес, уровень 1- и 2- летней выживаемости составил 56 и 34% соответственно. Недавно Spanish Lung Cancer G roup опубликовали результаты II ф азы исследования, в котором неоадъювантная терапия у 102 пациентов с IIIA(N2) и T4(N 0) стадиями НМРЛ представлена в виде 3 курсов хи миотерапии по схеме гемцитабин/цисплати н/доце- таксел [15]. Уровень эфф ективност и равен 51%, пр и этом среди больных, которым был проведен хирургический этап лечения, уровень полных регрессий составил 74%, медиана выживаемости среди 84 оцененн ы х пациентов - 15 мес. Эта схема лечения хоро ш о переносима , уровень 3-4- й степени токсич ности низок. У пациентов с нерезектабель ной III стадией заболева ния существуют две основны е проблемы: во-первых, появление отдаленных метастазов и, во-вторых, развитие местных рецидивов. П ри комбинации хи миотерапии и лучевой терапии в лечении таких больных химиотерапия может играть роль цитотоксическог о агента, который способствует уничто ж ению микрометастазов, а также может играть роль радиосенсибилизатора , которы й усиливает эфф ективност ь местных методов терапии. Появилось предположение , что одновременно е химиолучевое лечение может быть лучше последовательног о подхода в вопроса х долгосрочной выживаемости в плане снижения уровня местных рецидивов и отдаленног о метастазирования. Можно сделать вывод, что комбинация одновременног о химиолучевого лечения с индукционной или консолидирующ ей (закрепляющей) химиотерапие й в полных дозах представляет особы й интере с [16 -18]. Не так давно было начато проведение II фазы рандомизированног о исследования у ране е не леченн ы х пациентов с неоперабельной IIIA (с множественным поражение м N 2 лимф атических узлов) или ШВ (с плевритом, перикардитом или инвазие й сосудисто-нервных пучков) стадией НМРЛ [19]. Индукционна я химиотерапия состояла из двух курсов с интервалом в 3 нед по схе2 2 ме доцетаксел (85 мг/м в 1-й день) и цисплатин (40 мг/м в 1-й и 2-й дни) . Далее проводилась рандомизация больных с объективным эфф ектом или стабилизацие й заболева ния в группу А с одновременным облучением (РОД - 2 Гр 5 ф ракций в неделю, СОД 2 - 60 Гр) на ф он е химиотерапии доцетакселом в дозе 20 мг/м или в группу В, где выполнялось только облучение до СОД 60 Гр в течение 6 нед (см. схему). Всего в работу были включены 108 больных, после проведения индукционног о лечения уровень ответа составил 44%. В 46% случаев была выявлена нейтропе ни я 3-4- й степени, однако уровень ф ебрильн ы х нейтропе ни й составил 4%. Среди 89 пациентов, рандомизированны х для проведения локальног о лечения [п=43 (группа А) и п=4 б (группа В)], наиболе е высокий уровень ответа - 53% - был получен в группе А, в группе В - 46%. О сновн ы м проявлением токсич ности стала ли мфоцитопе ни я 3-4- й степени (80% - в группе А и 20% - в группе В), развитие инфекционных осложнений выявлено в 5% случаев (группа А). Основываясь на результатах перечисленных исследований, можн о сказать, что у пациентов с нерезектабель ными стадиями ША-В НМРЛ проведение химиолучевог о лечения с еженедельным введением доцетаксела после индукционно й терапии является допустимым методом лечения. Отмечена достаточно высокая эффективность, выявленные токсические реакции хоро ш о подвергаются медикам ентозной коррекции. Консолидирующа я химиотерапи я В 2002 г. были опубликованы предварительн ые результаты рандомизированног о исследования II ф азы многомодельног о протокола (LAMP), выполненног о пр и местно-распространен- Таблиц а 7 . Сравнени е результато в исследовани й SWOG 950 4 и S W O G 901 9 Парамет р SWOG 950 4 SWOG 901 9 позид. П ромежуточные результаты указывают на большую медиану безрецидивной и 3-летней общ ей выживаемости в хирургической группе (14 мес и 29%) по сравнению с химиолучевой группой (11,7 мес и 19%). Однако общая выживаемость значительно не различается (медиана 22,1 и 21,7 мес соответственно) . Медиана выживаемости (мес) 26 -летняя выживыживаемость (%) 76 -летняя выживаемость (%) 54 -летняя выживаемость (%) 37 15 Для дальнейшего изучения предоперационных методов тера58 34 пии у этой группы пациентов, а также для изоляции эфф ектов 17 лучевой терапи и Lung Intergroup планируе т проведение S0332/R 0333 HI ф азы рандомизированног о исследования по сравнению предоперационног о химиолучевог о лечения и инТаблиц а 8 . Таргетны е препараты , изучаемы е в комбинаци и с таксотеро м в I фаз е исследовани й Клас с препарат а Препара т дукционно й химиотерапии. Таким образом, использование консолидирующ его эфф екта доцетаксела является довольно интересной и привлекательной тактикой ведения пациенто в с неоперабельно й III стадией Протеосомальный ингибитор 1а-антисенс протеиновых киназ СОК ингибиторы Ингибиторы тирозинкиназ эпидермального фактора роста Антиангиогенезные препараты Антагонисты Р-гликопротеинов Ингибиторы фарнезилтрансферазы Бортезомиб (Велкаде, PS-341) GEM 231 Флавопиридол (альвоцидиб) Эрлотониб (OSI-774 , тарцева), Гефитиниб (ZD 1839, пресса), Цетуксимаб (IMC-C225 , эрбитукс) Талидомид MS-209 SCH66336 НМРЛ, поэтому сейчас проводится ряд клинических исследовани й по изучению консолидирующ ей эфф ективност и химиотерапии пр и м естно-распространенном НМРЛ. Результаты ожидаются. Таргетна я терапи я О сновно й вопрос, которы й пытаются реш ить онкологи, - это преодоление резистентност и клеток, развивающ ейся на ф он е проводимог о лечения. П оявление препаратов с принципиально новым м еханизмо м действия способствует ре ш ени ю этой проном НМРЛ, где проводилос ь сравнение последовательног о хи- миолучевог о лечения (1-я группа) , одновременног о химиолуче- вого лечения с индукционно й X T (2-я группа) и одновременного химиолучевог о лечения (3-я группа) с консолидирующ ей X T [20]. Данные указывают на то, что наличие индукционно й химиотерапии способствует ум еньш ению продолжительност и одновременного химиолучевог о лечения, выживаемости по сравнени ю с 3-й группой, где после химиолучевой терапии была выполнена консолидирующ ая XT. Таким образом, было начато проведение серии работ по изучению эфф ективност и консолидирующ ей терапии, в частност и доцетакселом. Так, в исследовании Southwest Oncology G roup (SWOG 9504 ) после одновременног о химиолучевог о лечения на основ е схемы цисплатин/этопозид проводилас ь консолидирующая хи миотерапия доцетакселом [18]. О снование м для проведения этой работ ы послужило предыдущее исследование SWOG 9019 , где аналогичной популяции пациентов проводилос ь идентич но е химиолучевое лечение , но в качестве консолидации проведено 2 курса хи миотерапии по схеме цисплатин/этопозид (табл. 7). Очевидно, что уровень всех сравниваемых параметров выше в исследовании SWOG 9504. Следует отметить, что это сравнение не является рандомизированн ым , поэтому необходимо проведение прямог о сравнения аналогичн ых методов лечения. Hoosier Oncology G roup (HOG) была.начата III фаза исследования, где изучается эфф ективност ь консолидирующ ей терапии доцетакселом пр и нерезектабель ной III стадии НМРЛ путем сравнения двух вариантов лечения: одновременно й химиолучевой терапии на основе схемы цисплатин/этопозид и метода лечения, примененног о в SWOG 9504 - одновременно й химиолучевой терапии на основе схемы цисплатин/этопозид с консолидирующ ей терапие й доцетакселом [21]. Результаты ожидаются. Продолжается международное исследование S0023, в котором участвуют группы SWOG, N orth Central Cancer Treatment G roup (NCCTG) и National Cancer Institute of Canada (NCIC), в котором оценивается новый ингибитор эпидер мальног о ф актора роста ZD 1839 ( иресса) в качестве консолидирующ ей терапии после проведения химиолучевог о лечения, аналогичног о исследовани ю SWOG 9504 . В эту работу также входят биологические корреляционн ы е исследования, которы е должны помоч ь определить, насколько на молекулярном уровне можн о идентифицировать подгруппы пациентов, выигрывающ их или проигрывающ их от проведения такого лечения [21]. Следует отметит ь еще одно исследование Intergroup 0139 , результаты которог о были представлены Albani и соавт. на ASCO 2003 г [22], в котором проводилос ь прямо е сравнение результатов предоперационног о химиолучевог о лечения + операция с только химиолучевой терапие й у пациентов с IIIA(N2) стадией НМРЛ. В одну группу вошли больные, которы м было проведено химиолучевое лечение на основ е схемы цисплатин/этопозид и хирургическа я резекция, во вторую группу вош ли пациенты, котор ы м после проведения химиолучевой терапии было проведено 2 курса консолидирующ ей терапии по схеме цисплатин/этоблемы. Сейчас в процесс е изучения находится несколько новых таргетных препаратов: герцепти н, иресса, генасенс, алимта и др. На преклинических стадиях исследования многие из ни х продемонстрировали наличие синергизма с таксотеро м. Начата I фаза исследований, в которы х изучаются комбинаци и таксотера с новыми таргетными препаратами (табл. 8). Уже идут некотор ы е исследования II фазы. Н апри мер, у ранее леченн ы х пациентов применяетс я комбинация доцетаксела с моноклональн ым и антителами эпидер мальног о ф актора роста цетуксимабом (эрбитукс), пр и этом частична я регрессия получена у 13 из 47 больных (28%), у 8 (17%) выявлена стабилизация заболева ния [23]. Было показано, что комбинация доцетаксела с другим ингибитором эпидермальног о ф актора роста - ZD 1839 обладает клинической эфф ективность ю , пр и этом токсические реакции поддаются медикаментозной коррекции [24, 25]. П роведено три исследования по изучению комбинаци и доцетаксела с ингибитором циклооксигеназы- 2 - целекоксибом, при этом уровень ответа в одном из ни х составил 4,5%, в двух других не превышал 11%, однако пр и этой схехме отмече н неожи данно высокий уровень ф ебрильн ы х ней тропе ни й [26]. У ранее леченн ы х пациентов с НМРЛ проводятся работ ы по исследованию комбинаций доцетаксела с ингибитором тирози нкиназы сосудистог о эндотелиальнолг о ф актора роста - ZD 6474 , с ингибитором протеосом - велкаде, ингибиторо м протеина Bel-2. По данн ы м работам пока еще выводы не сделаны. Генасенс является 18 - м ерф осф оротиотом олигонуклеотида , имеющ его сродство к Bel-2-последователь ности в мРНК, таким образом он блокирует продукцию белка-мишени Bel-2 [27]. Это наруш ение регуляции Bel-2 усиливает процесс ы апоптоз а в опухолевых клетках. На клеточных линия х НМРЛ было показано, что генасенс способствует сни ж ению уровня Bel-2, уменьш ению процессов клеточной пролиферации, снижает жизнеспособность клетки и повышает количество спонтанн ы х апоптозов [28]. Более того, генасенс способе н усиливат ь противоопухоле вый э фф ек т некотор ы х препаратов, включая доцетаксел, пакли- таксел, карбоплатин, винорельбин и ритуксима б [29]. Продолжается рандомизированно е открытое многоце н тровое исследование, где изучается эфф ективност ь монотерапии доцетакселом или его комбинации с генасенсом у ране е леченн ы х пациентов с HIB или IV стадией НМРЛ [30]. В 1-й группе назначалась комбинация генасенса в дозе 7 мг/кг в день 1-7-й дни с введением доцетаксела на 5-й день цикла каждые 3 нед, всего 8 курсов пр и отсутствии прогрессирования или нежелательных токсических реакций. Во 2-й группе проводилас ь монотерапия доцетакселом в 1 -й день цикла каждые 3 нед до 8 курсов пр и соблю дении аналогичн ы х условий. Результаты ранни х клинических исследований демонстрируют безопасност ь и достаточно хоро ш ую переносимост ь схем лечения с включением генасенса. П обочн ы е эфф екты , связанные с лечением, как правило, имеют легкую или средню ю степень вы раж енност и и проявляются в виде лихорадки, бы строй утомляемости, приливов, миалгий, тра н зитор но й тро мбоцито- пении и тра н зитор но го повыш ения тра нсамина з и тош ноты.