Perspektiva razvitiya khimioterapii s izucheniem etnicheskogo i individual'nogo polimorfizma sistemy tsitokhromov R-450 v Respublike Sakha (Yakutiya)

Abstract

Впервые в нашей стране будет произведен сравнительный анализ стандартных режимов химиотерапии и новых лекарств или новых режимов комбинированной химиотерапии у больных раком легкого, молочной железы, яичников,толстой и прямой кишки в РОНЦ РАМН и в Республике Саха, у якутского и русского населения с целью выявления этнических и географических различий в переносимости и эффективности химиотерапии.

Full Text

В структур е заболевае мо ст и злокачестве нным и опухолям и в боль ш инств е развит ы х стран , в то м числ е и в России , н а перво м м ест е стои т ра к легкого , а у ж ен щ и н - ра к мо лоч но й ж елез ы . В нас тоя щ е е вре м я в о все м мир е одн у трет ь все х с м ерте й о т рак а составляе т с м ерт ь о т рак а легкого . Ра к легког о в ыш е л н а перво е м ест о в структур е заболевае мо ст и злокачест венн ым и новообра зова ниям и сред и населени я ССС Р в 198 5 г . ( В . ВД войрин , 1988 ) . В последни е десятилети я отмече н рос т заболевае мо ст и рако м толсто й ки ш ки . О дно й и з наиболе е труд н о диагностируе мы х опухоле й у ж ен щ и н остаетс я н а протяжени и десятилети й ра к яичнико в нам и в ы бран ы дл я клиническог о исследовани я имен н о эт и локализаци и злокачестве нны х опухолей . В связ и с откр ы тие м , разработко й и внедрение м в клиничес ку ю практик у новы х противоопухолев ых лекарств , таки х ка к так - сан ы ( паклитаксел , доцетаксел) , ингибитор ы топоизо м ераз ы I ( иринотекан , топотека н ) , винкаалкалоид ы (в инорельбин ) и др., произо ш л и су щ ественн ы е изменени я в воз можно стя х хи мио те рапи и эти х опухолей . Так, благодар я такса на м достигну т з начи тель ны й прогрес с в воз можно ст и дости ж ени я ремисси й пр и не - м елкоклеточно м и м елкоклеточно м рак е легкого , рак е мо лочно й ж елез ы , яичников . В I л и н и ю хи мио терапи и рак а толсто й ки ш к и в последни е год ы во ш л и дв а новы х препарат а - иринотека н ( КА МП Т О ) и оксалиплатин . В связ и с в ы соко й заболевае мо сть ю перечисленным и в ыш е злокачестве нным и опухолям и населени я Я кути и разработк а но в ы х схе м хи мио терапи и с цель ю повы ш ени я э фф ективност и лечени я эти х опухоле й представляе т особ ы й интерес . О гро мн а я п о пло щ ад и Республик а С ах а ( Я кутия ) м алонаселена . Е е дол я о т общ е й численност и населени я Росси и составляе т 0 ,7 % ( п о данн ы м перепис и 198 9 г., - 109 4 т ы с . человек ) . В республик е прожива ю т представител и 7 0 национальнос тей . Н ациональн ы й соста в насе лени я су щ ественн о изменилс я в связ и с притоко м переселенцев . В 197 0 г . удельн ы й ве с населени я коренно й национальнос т и СО стави л 45 , 5 % , а в 198 9 г . - 35,6 %, при ш л ы х - 54 , 5 и 64 , 4 % соответ - пи и изуча ю тс я такса ны , ка к в моно терапии , та к и в состав е ком - ственно . С ред и коренног о населени я преоблада ю т якут ы ( 94 , 6 % ) , бинаци й с производным и платины . П ланируетс я разработат ь и а сред и приезжи х - русски е (88,8 % ) ( П . М . И ванов , Р . И . И ванова , изучит ь ре жи м паклитаксел а с гексале ном . Гексале н (ге ксаметил - Г. П . Упхолов, 2000) . м ела ми н алтрета мин ) э фф ективе н пр и моно терапи и рак а яич - К оренно е населени е Я кути и (я кут ы , эвенки ) з начи тель н о ху ж е нико в в качеств е 2- й лини и хи мио терапи и у 15 -20 % больн ы х , перенося т хи мио терапи ю , че м други е национальнос т и ( в част - П р и рак е толсто й ки ш к и стандартно й схе мо й хи мио терапи и нос ти , русские ) , в связ и с че м и м приходитс я сни ж ат ь доз ы пр и являетс я лейковори н с 5- ф торурацило м , планируетс я изучени е проведени и хи мио терапи и стандартн ым и схе м а м и лечения . комбинаци и 5- ф торурацила , лейковорин а и КА МП ТО . О бъективн ым и предпосылками , связанн ым и с ф ар м акокине - В процесс е проведени я стандартн ы х схе м хи мио терапи и у ко - тически м и особенностями , повы ш а ющ им и рис к хи мио терапи и ренног о населени я Я кути и б ы л а в ы явлен а необходимос т ь сни - у якутов , мо гу т б ы ть : сни ж ени е гло м ерулярно й фи льтрации , ж ени я стандартн ы х до з препарато в пр и проведени и повторны х у м ень ш ени е кровоток а в печени , сни ж ени е е е белково-образу ю - курсо в лечени я в связ и с в ы ра ж енно й токсич нос ть ю , чт о мож е т щ е й ф ункци и и активност и цитохром а Р -450 , изменени е объем а б ы т ь связан о с особенностями м етаболиз м а , ф ункци и ф ер м ент - распределения , сни ж ени е м етаболиз м а . В с е эт и ф актор ы м ало - ны х систе м , особенносте й ге нома . изученны. Д л я подтверждени я данног о набл ю дени я целесообразн о срав - В последни е год ы н а повестк у дн я вста л вопро с о б индивидуа - ни тель но е изучени е э фф ективности , переносимост и и необхо - лизаци и хи мио терапии . О снов у этог о ново г о научно г о направ - ди мо ст и изменени я до з пр и использовани и одинаков ы х схе м у лени я составляе т ф ар м акогено мик а - изучени е особенносте й русског о населени я в РО Н Ц и Я кутско м республиканско м онко - ф ак м акокинетик и и ф ар м акодина мик и различн ы х препарато в в логическо м диспансере . У якутов , в частности , отмечаетс я повы - зависи мо ст и о т индивидуальных ге нны х различий . ш енна я токсич нос т ь пр и в ы ведени и различн ы х токсически х В с е индивидуумы различа ю тс я н а 0,1 % ге нома , эт о соответст - средств , наприме р алкоголя , вуе т 30-7 0 ге на м ил и 3- 7 м л н оснований , входя щ и х в соста в ге - В связ и с эти м особ ы й интере с представляе т ка к изучени е донов , зов ы х ре жим о в стандартн ы х схе м хи мио терапии , та к и новы х Н аличие м аллельног о полиморфизм а объясняетс я различна я лекарст в и комбинаци й с оценко й индивидуальных доз , э фф ек - чувствительност ь к препаратам, а так ж е и х токсич нос ть . тив нос т и и токсич нос ти . О тветстве нным и з а м етаболиз м , переносимост ь различн ы х С это й цель ю планируетс я сравнительн ы й анали з стандартн ы х токсически х продуктов , в то м числ е этанол а и мно ги х лекарст - ре жим о в хи мио терапи и и новы х препарато в пр и лечени и боль - венн ы х препаратов , явля ю тс я цитохром ы Р -450 . ны х рако м легкого , рако м мо лочно й ж елез ы , яичников , толсто й и В С Ш А подсчитано , чт о ли ш ь 1 / 3 населени я получае т лекарст - прямо й ки ш к и в отделени и хи мио терапи и РО Н Ц РАМН и в отде в а с э фф екто м и бе з осло жн ений . В т о ж е вре м я 10 0 т ы с . челове к лени и хи мио терапи и Я кутског о онкологическог о диспансера , в го д погиба ю т о т побочны х э фф екто в различн ы х лекарст в - 5-е О собо е вни м ани е буде т уделен о сравнени ю переносимост и оди - м ест о в причина х с м ертности . наковы х схе м хи мио терапи и и необходимос т и корреляци и до з П оэтом у изучени е э фф ективност и ка к стандартн ы х схе м и ре - пр и использовани и ка к стандартн ы х , та к и новы х лекарственн ы х жим о в хи мио терапии , та к и новы х лекарст в и лекарственн ы х комбинаций . комбинаци й и сравнени е переносимост и хи мио терапи и ка к у С цель ю в ы явлени я различи й в систе м е цитохромо в Р -450 , от - коренного , та к и приезжег о населени я Я кутии , а так ж е населени я ветственн ы х з а дезинтоксикаци ю различн ы х препаратов , плани - России , п о данн ы м РО Н Ц РАМН, с цель ю окончательног о в ы вод а руетс я произвест и оценк у активност и цитохром-зависим ых о сравнительно й э фф ективност и и токсич нос т и стандартн ы х и ф ер м енто в печен и п о период у полужизн и мо дельног о препарат а новы х схе м являетс я актуальней ш е й задачей . О собенн о ва жны м антипирин а в сл ю н е больн ы х посл е однократног о прием а анти - являетс я изучени е мо лекулярн ы х и ге номны х причи н эти х раз - пирин а в доз е 1 5 м г/кг. личи й в э фф ективност и и токсич нос ти . И звест но , чт о хи мио терапевтически е препарат ы в организм е Учи т ы ва я в ы соку ю заболевае мо ст ь в Я кути и рако м легкого , мо - подверга ю тс я превра щ ени ю по д действие м ф ер м ент а цитохро м лочно й ж елез ы , яичнико в и толсто й ки ш ки , в Республиканско м Р -450 . И звест н о боль ш о е количеств о изофор м цитохром а Р -45 0 онкологическо м диспансер е н а протяжени и последни х 1 0 ле т с различн ы м сродство м к различн ы м лекарства м . Во з можно , чт о проводилис ь работ ы п о эпиде мио логи и и лечени ю больн ы х ра - токсическо е ( или/ и лечебное ) действи е тог о ил и иног о препара - ко м легког о и мо лочно й ж елез ы с разн ым и стадия м и заболева - т а связан о с уровне м активност и соответству ющ е й изоформ ы ния . В нас тоя щ е е вре м я особенн о актуальн ы м являетс я определе - цитохром а Р -450 . И сход я и з этого , предлагаетс я изучени е инди - ни е наиболе е оптимальн ы х варианто в консервативног о лечени я видуально й ( ил и этнической ) чувствительност и к препарата м п о эти х патологий , а так ж е разработк а новы х лекарственн ы х ком - в ы явлени ю полиморфизм а изофор м цитохром а Р -45 0 в организ - бинаци й дл я улуч ш ени я э фф ективност и лечени я и в ыжи вае мо е - м е : 1 ) п о скорост и превра щ ени я м аркерног о соединения , окис - т и больн ы х . лени е которог о характеризуе т активност ь изучаемо й изоформ ы Л ечени е первично й опухол и у больн ы х распространенн ы м ра - цитохром а Р -45 0 и 2 ) п о определени ю наличи я м утаци й в изуча ко м легкого , ка к правило , начинае тс я с комбинированно й хи - е мо м ге не , использу я дл я эти х целе й ли мфоци т ы , мио терапии . П р и отсутстви и э фф ект а с о сторон ы первично й Таки м образом , вперв ы е в на ш е й стран е буде т произведе н опухол и больн ы е переводятс я н а " перекрестные " схе м ы лечения , сравнительн ы й анали з стандартн ы х ре жим о в хи мио терапи и и хи мио терапи ю I I лини и ил и лучеву ю терапи ю . новы х лекарст в ил и новы х ре жим о в комбинированно й хи мио те - П р и м елкоклеточно м рак е легког о в Я кутско м республикан - рапи и у больн ы х рако м легкого , мо лочно й ж елез ы , яичников , ско м онкологическо м диспансер е ш ирок о применя ю т следу ю - толсто й и прямо й ки ш к и в РО Н Ц РАМН и в Республик е С аха, у щ и е схе м ы хи мио терапии : Е Р (эт опози д + цисплатин ) , САМ ( цик - якутског о и русског о населени я с цель ю в ы явлени я этнически х и ло ф ос ф ан , адриа мицин , м етотрексат) , САУ ( циклофосфан , адри - геогра фи чески х различи й в переносимост и и э фф ективност и а мицин , винкристин) . П ланируетс я изучени е ново й комбинаци и хи мио терапии . - таксоте р + цисплатин . О ценк а в сравнительно м аспект е э фф ективност и и токсич нос - П р и рак е мо лочно й ж елез ы применя ю т схе м ы хи мио терапи и т и изучаемых ре жим о в позволи т наме тит ь пут и совер ш енствова - САЦ изучаетс я таксо л в монор е жим е . ни я терапи и данн ы х видо в заболева ний , установит ь стандартн ы е П р и рак е яичнико в стандартно й комбинацие й являетс я схе м а дозов ы е ре жим ы дл я якутског о населени я Республик и С ах а и раз - С Р ( циклофосфа н + цисплатин ) . В качеств е I I лини и хи мио тера - работат ь новы е лекарственн ы е комбинации .