Ingibin A, estradiol, FSG i SA-125 v diagnostike i monitoringe granulezokletochnoy opukholi yaichnikov

Full Text

Введение Грануле зоклеточ ны е опухол и ( Г КО ) явля ю тс я са мым и часты м и сред и гор монпро дуциру ющ и х новообра зова ни й яичнико в и составля ю т , п о данн ы м разн ы х авторов , о т 1 -2 % [1] д о 7 , 5 % все х опухоле й яичнико в и 5 - 10 % злокачестве нны х опухоле й [2, 3] . Соглас н о М е ж дународно й гистологическо й класси фи каци и опухо ле й яичнико в ВО З № 9 ( 1973 ) Г К О относятс я к новообра зова ния м стро м ы - половог о тя ж а яичников , групп е гра нуле зо-стро м аль - нокле точ ны х опухоле й [4]. В 199 5 г. R.Y oung и R Scu ll y на основа ни и з начимы х клинико-мор ф ологически х особенносте й допол нил и гистологическу ю класси фи каци ю ВО З ( № 9 ) , раздели в Г К О н а дв а типа : взросл ы й ( 95 % ) и ю венильн ы й (5 % ) (55) . Бол ь ш инст в о Г К О продуциру ю т эстроген ы , чт о обусловливае т ярку ю специ фи ческу ю клиническу ю картину . В совре м енн ы х источника х ГКО , ка к правило , имену ю тс я новообразования м и " ни зко й степен и злокачестве ннос ти" . Д ействи тель но , благодар я клинически м проявления м гор мон ально й актив нос т и и , в боль ш инств е случаев , м едленн ы м те мп а м роста , опухол и этог о гистотип а в 60-90 % в ы явля ю т в I стадии , когд а можн о произвест и радикально е хирургическо е в м е ш ательств о [6, 7]. К ром е того , дл я Г К О взрослог о тип а ( Г КОВ Т ) характерн а склонност ь к позднем у возникновени ю рецидиво в и м етастазов : 30 % рецидиво в возникае т в сро к д о 5 ле т посл е оперативног о в м е ш ательства , остальн ы е - поздне е [8]. За фи ксирова н да ж е рецидив , диагностированн ы й чере з 3 7 ле т посл е первичног о лече ни я [9]. Таки м образом , пациентк и с Г КОВ Т нужда ю тс я в пожиз ненно м мони тори н ге . Г К О ю венильног о тип а ( Г КО Ю Т ) отлича ю тс я боле е благопо лучн ы м тече нием , че м ГКОВТ. Н аиболь ш е й прогностическо й з начимос ть ю обладае т степен ь распространенност и опухол и к мом ент у е е оперативног о удаления . П о данн ы м боль ш инств а авторов , окол о 90 % Г КО Ю Т диагностиру ю тс я в I стади и [ 10 - 12] . П о данн ы м литератур ы , тольк о в 5 % набл ю дени й отмечен о агрессивно е тече ни е этог о тип а опухоле й в вид е возникновени я реци диво в и б ы строг о прогрессировани я заболева ни я в тече ни е 2- 3 ле т посл е установлени я диагноз а [5, 13, 14]. Таки м образом , в случа е м алигнизированно й Г КО Ю Т заболева ни е протекае т боле е злокачестве нно , че м ГКОВТ, с бурн ы м прогрессирование м и дис - се мин ацие й [15]. Д о последнег о вре м ен и практическ и единственно й м етоди кой , позволя ющ е й с неко торо й доле й вероятност и предполо жи т ь наличи е первично й ГКО , контролироват ь э фф ективност ь лекарственног о и лучевог о лечения , мони торироват ь больн ы х н а предме т возникновени я рецидиво в и м етастазов , б ы л а эхогра фи я ( в неко тор ы х случая х компь ю тер на я и м агнитно-резонанс на я то мо гра фи я ) [16]. С ло жн ост и в ведени и пациенток , опериро ванн ы х и получав ш и х терапи ю п о повод у ГКО , б ы л и обусловле н ы н е тольк о необходимос ть ю длительного , пожизненног о на бл ю дения , н о и отсутствие м специ фи чески х опухолев ы х м арке ров . В последни е год ы в качеств е м аркер а Г К О начал и с успехо м использоват ь ингибин ы - гликопротеид ы , котор ы е наряд у с о стероидн ым и гор мон а м и в ы рабат ы ва ю тс я клеткам и ГКО, взрос лог о и ю венильног о типа , а так ж е рецидивам и и м етастаза м и эти х новообра зова ни й [ 17 - 19] . Д анн ы е о то м , чт о источнико м ингибин а в норм е у ж ен щ и н явля ю тс я клетк и ф олликулярног о эпители я яичников , сти м улиро вал и исследовани е ингибин а в гра нуле з ны х клетка х опухол и [20]. Ре зультат ы иммуногистохимически х исследовани й с использо вание м монок лональн ы х антите л показали , чт о Г К О ка к взросло го, та к и ю венильног о типа , а так ж е и х рецидив ы и м етастаз ы экс - прессиру ю т ингибин , чт о мож е т б ы т ь полезн о дл я проведени я ди ф ф еренциально й диагностик и м е ж д у Г К О и карциноидом , дисгер миномой , м елкоклеточн ы м рако м с гиперкальце ми е й и неко тор ым и други м и типа м и опухоле й [21]. О днак о экспресси я ингибин а характерн а в цело м дл я опухоле й стро м ы половог о тяж а яичнико в (се ртоли-стромальноклеточн ы х опухолей , теко м , го надоблас то м ) , и в м ень ш е й степен и дл я различн ы х типо в аде - нокарцино м яичнико в ( м уцинозн ы х и серозн ы х ) [22, 23]. К нас тоя щ е м у вре м ен и известно , чт о ингибин ы - эт о се м ейст в о гликопротеид ны х гор моно в , уровен ь котор ы х в кров и различаетс я п о ф аза м м енструальног о цикл а у ж ен щ и н репродуктив но г о период а и ни зо к в постменопаузально м периоде . И н гиби н ы представля ю т собо й ди м ер ы а-субъединиц ы и одно й и з дву х (3- субъедини ц ((ЗА и |ЗВ). К ром е того , в биологически х жи дкостя х б ы л а в ы явлен а свободна я а-субъединиц а ил и е е протянутый вариан т ( про-а С ) [18]. Ре зультат ы исследовани й последни х ле т показали , чт о в с ы воротк е кров и пациенто к с Г К О яичнико в зам етн о повы ш аетс я уровен ь иммунореактивног о ингибина , котор ы й вкл ю чае т ка к ди м ер ы ингибина , та к и свободну ю сх-субъединицу . Э т о положил о начал о сери и работ , связанн ы х с использование м ингибино в в качеств е опухолев ы х м аркеро в Г К О и опухоле й стро м ы половог о тя ж а други х гистотипов . Н а ш а работ а представляе т собо й попытк у оценк и з начимос т и дл я мони тори н г а пациенток , страда ющ и х Г К О яичнико в ингиби на А, эстрадиола , Ф С Г и СА - 125 . Материал ы и методы исследования В исследовани е б ы л а вкл ю чен а 4 1 пациентк а с ГКО , котор ы е б ы л и в ы явлен ы и н а перво м этап е лечени я удален ы в РО Н Ц им . Н . Н . Бло хин а РАМН, ГКБ № 4 0 и больниц е им . С . П . Бо тки н а М оскв ы в срок и с 198 5 п о 200 1 г . Был и в ы зва н ы 4 0 ж ен щ и н дл я проведе ни я профилактическог о осмотра , УЗК Т м алог о таз а и бр юш но й полости , а так ж е забор а кров и с цель ю определени я в е е с ы ворот к е уровне й ингибин а А , эстрадиола , Ф С Г и СА - 125 . В одно м случа е Г К О б ы л а заподозре н а н а основани и клиническо й картин ы и данн ы х УЗКТ в перио д предоперационног о обследовани я - эт о единственна я первична я Г К О ( Г КОВ Т ) в опис ы вае мо й нам и сер и и набл ю дений . В соответстви и с о статусо м вс е пациентк и был и распределен ы н а тр и групп ы . В перву ю во ш л и 8 мо лод ы х ж енщ ин , в про ш ло м оперированн ы х п о повод у Г К О в объем е одно сторонне й аднексэкто мии , в ряд е случае в дополненно й биопси е й контралатеральног о яичник а и резекцие й боль ш ог о сальника . В тора я групп а состоял а и з 2 2 пациенто к посл е операций , объе м котор ы х вкл ю ча л двусторонн ю ю аднексэкто ми ю (э кстирпаци я и надвла гали щ на я а мп утаци я м атк и с придатками , в боль ш инств е случаев , с резекцие й боль ш ог о сальника) . Треть я групп а б ы л а представлена 1 1 ж ен щ инами , у котор ы х посл е оценк и данн ы х бр юш но -ректоваги нально г о исследования , УЗ Т м алог о таз а и Таблица 1 . Биохимически е показател и в сыворотке крови больных с ГКО яичников и практическ и здоровых женщи н бр ю ш но й полост и либ о тольк о н а основани и изменени я уровне й ингибин а А и Ф С Г в с ы воротк е кров и б ы л и заподозре н ы Г К О ил и е е рециди в и м етастаз ы либ о имелис ь остаточн ы е опухол и посл е оперативн ы х в м е ш ательств . В контрольну ю групп у б ы л и набран ы 1 1 пациенток , оперированн ы х п о повод у рак а ш ейк и м атк и I стади и боле е год а на за д в объем е пангистерэктоми и либ о операци и В ертгей м а и , таки м образом , подвергнутых кастрации , пр и отсутстви и в ана мн ез е гор монпро дутдиру ющ и х новообра зо вани й [24]. В с е эт и ж ен щ и н ы н а мом ен т обследовани я клиничес к и н е имел и признако в основног о заболева ния . У ни х б ы л и опре делен ы уровн и ингибин а А и Ф С Г в с ы воротк е крови . Уро вен ь эстрадиол а б ы л определе н у больн ы х третье й групп ы ретроспек тив но . 95 % доверительн ы й интерва л у здоров ы х ж ен щ и н посл е двусторонне й овариэктомии , п о данн ы м обследовани я контроль но й групп ы , дл я ингибин а А ле ж а л в гра ница х о т 0 д о 7,9 пг/мл ; дл я Ф С Г - о т 21 , 9 д о 113 , 4 Е/л. О снов ы ваяс ь н а рекомендация х фи рм-производителе й тест-систе м , нормальным и м ы считал и следу ющ и е концентраци и в с ы воротк е крови : дл я СА - 12 5 - 0-3 5 Е/ мл, дл я эстрадиол а ( постменопаузальн ые и кастрированн ы е ж ен щ ины ) - 40-17 0 пмоль/л . Во зрас т ж ен щ и н в перво й групп е групп ы колебалс я о т 1 6 д о 3 9 лет , в средне м состави л 27 , 4 ± 2 , 7 года . Во зрас т пациенто к кон троль но й групп ы колебалс я о т 3 5 д о 7 2 лет, в средне м - 4б , 3 ± 4 , 2 года, в о второ й групп е - о т 3 7 д о 7 6 лет , в средне м - 55 , 2 ± 2 года , и в третье й групп е - от 39 до 64 лет, в средне м - 53 , 5 + 3 , 1 года . Во зраст ны е различи я м е ж д у эти м и тре м я группа м и статистичес к и н е достоверн ы ( р>0 , 1 ) , однак о ж ен щ ин ы перво й групп ы достоверн о мо ло ж е , че м второ й и третье й ( р<0 , 05) , чт о и обуслови л о щ адя щ и й характе р оперативног о в м е ш ательства . О пределени е уровн я ингибин а А в с ы воротк е кров и обследо ванн ы х ж ен щ и н проводил и с использование м набор а "ACTIVE Inhibi n A ELISA" ( D i agnos ti c Sy ste m s L abora t o ries , С Ш А ) . Тест-систем а основан а н а прямо м двухступенчато м иммуноферментно м анализ е в пла ш ечно м вариант е с использование м двойн ы х моно клональн ы х антите л к а - и ß- субъединица м ингибина . Д етекци ю осу щ ествлял и пр и использовани и универсальног о ридер а Е1х 80 0 ф и р м ы " B I O -Т Е К IN STRU M E N TS" ( С Ш А ) . И сследовани е Ф С Г и эстрадиол а б ы л о в ып олнен о пр и помо щ и прямог о хе ми л юм и - несцен т но г о анализ а н а авто м атическо м анализатор е ACS: 18 0 ф и р м ы " Bayer " с использование м наборо в ACS: 18 0 FSH и ACS: 18 0 E stra d i o l - 6 I I н а основ е в ы сокоспеци фи чн ы х двойн ы х монок ло нальны х антите л к интактны м мо лекула м Ф С Г и эстрадиол а соот ветственно . Д л я определени я уровн я СА - 12 5 в с ы воротк е кров и б ы л использова н набо р " CA - 125 ИФ А COBA S CORE " второг о поко лени я ("Ф. Х о ффм анн- Л а ро ш и К", Ш вейцария) , основанн ы й н а использовани и дву х в ы сокоспеци фи чн ы х монок лональн ы х антител . Гис тологически е препарат ы тка н и новообра зова ни й б ы л и пересмотрен ы и проанализирован ы в соответстви и с мо ди фици рованно й класси фи каци й ВО З № 9 ( 1995 ) [4, 5] в отделени и пато - морфо логи и РО Н Ц им . Н . Н . Бло хин а РАМН. С тади ю заболева ни я определял и н а основани и класси фи каци и F I G O [25]. Результаты исследования Ан али з результатов сравнительног о исследовани я ингибин а А , Ф С Г и СА - 12 5 показал , чт о содер ж ани е ингибин а А и Ф С Г в с ы во ротк е кров и больн ы х с рецидивам и и м етастаза м и Г КО , а так ж е у пациенто к посл е ге мик астраци и достоверн о отличаетс я о т таковог о у здоров ы х кастрированн ы х пациенток . П олученн ы е данны е представлен ы в табл . 1 . И так , в перву ю групп у во ш л и пациентк и посл е ге мик астрации , в 5 случая х и з 8 дополненно й резекцие й контралатеральног о яичника . У все х обследованн ы х б ы л а сохранен а м енструальна я Показател ь Ингибин (пг/мл) Исследуемы е группы Больные без признаков прогрессирования ФС Г (Е/л) СА-12 5 (Е/мл) ф ункция . П р и хирургическо м стадировани и у 2 б ы л а диагности рован а LA, у 4 - 1С, и у 1 - ПА стади и заболева ния . По данн ы м мор ф ологии , у 3 б ы л отмече н ю венильн ый , и у 5 - взросл ы й вариан т Г К О яичников . С рок , про ш ед ш и й с мом ент а операции , колебалс я о т 18 6 д о 2 м е с и в средне м состави л 33 , 4 ± 22 , 0 м ес . П р и клиниче с одним яичником (п=8 ) без яичников(п=22 ) Больные с рецидивами и метастазами (п=10 ) Контрольная группа (п=11 ) 33,4±12,2 * (4,8-107,4 ) 1,9+0,4 (0,5-7 ) 18,0±8,3 * (0,5-84,6 ) 2,9+0,8 (0,5-6,3 ) 8,8±3,8 * (0,6-32,3 ) 56,8±4, 4 (32,1-116,2 ) 30,9±8,4 * (5,0-85,4 ) 67,6±6, 9 (41,8-106,6 ) 25,8±7, 9 (4,4-73,5 ) 14,9±2, 7 (6,4-63,4 ) 32,3±16, 3 (7,9-178,6 ) 18,3+5,1 (5,0-34,8 ) ско м обследовани и н и у одно й ж ен щ ин ы это й групп ы н е б ы л о в ы явлен о признако в заболева ния . И н терпретаци я данн ы х лабо раторног о анализ а уровн я ингибин а А в с ы воротк е кров и осло ж нялас ь рядо м обстоятельств . Во -перв ы х , у ж ен щ и н репродуктив но г о возраст а ег о концентраци и в с ы воротк е кров и колебл ю тс я в зависи мо ст и о т ф аз ы м енструальног о цикла , достига я м акси м у м а в овуляторну ю ф азу, а зате м сни ж аяс ь [26]. Во -втор ы х , пр и срав нени и гор мон альног о профил я здоров ы х ж ен щ и н и пациенто к Примечание. * - различия достоверны по отношению к контрольной группе и группе кастрированных пациенток без признаков заболевания. посл е ге мик астраци и ря д авторо в в ы яви л статистическ и досто - Таблица 2 . Кратко е клиническо е описани е и данны е лабораторног о обследования пациенто к с первичной, рецидивным и и метастатичес ким и ГКО № Возраст, годы Стадия Статус Разме р опухоли, с м Локализаци я СА-125 , 0-3 5 Е/мл Эстрадиол , 40-17 0 пмоль/ л Ингибин А, 0-7, 9 пг/мл ФСГ, 22-113 , 4 Е/л 1 63 1С Первичная опухоль 10,0x8,5 Левый яичник 23,9 442, 6 252,37 1,1 2 62 НА Рецидив 7,7x6, 5 Малый таз 11,9 239, 4 12,17 12,6 1,5x2,0 3 42 1С Рецидив* 3,2x4, 0 Малый таз 7,9 437, 6 41,46 51,1 4 64 1С Рецидив 4,7x3, 5 Малый таз 20,6 286, 4 1.1,44 14,05 2,2x1,7 5 60 1С Рецидив 7,7x4, 5 Малый таз 16,5 323, 6 84,60 5,0 4,2x2, 2 6 48 1С Рецидив* 2,2x2,8 Малый таз 14,5 246, 4 10,31 51,7 7 56 1С Метастаз**** 0 Капсула печени 17,0 219,2 9,97 19,0 8 50 1С Рецидив*** 0 Малый таз 13,5 202, 0 8,51 47,2 9 48 IV Метастаз 4,5x3, 6 Печень + головной мозг 178,6 134,8 0,45 85,4 # 3,5x3, 7 10 39 IV Метастаз# 4,3x3, 0 Правое легкое 14,7 129,3 0,45 2,24 11 64 1С Рецидив 4,5x3, 5 Малый таз + капсула печени 27,3 170,1 0,45 21,2 Метастаз 2,7x1,5 1,5x5,0 Примечание. * - количество эпизодов возврата заболевания (* - первый, ** - второй и т.д.); # - метастазы, не удаленные в процессе оперативного вмешательства по поводу первичной ГКО. верн ы е различи я в содер ж ани и трой ны х гор моно в , пролактина , а так ж е эстрадиола , прогестерон а и тестостеро на , несмо тр я н а викарну ю гиперплази ю остав ш егос я яичник а [27, 28]. Рабо т п о ингибин у в свет е обсу ж дае мо й проблем ы нам и н е найдено , одна ко , вероятно , ег о секреци я у ж ен щ и н посл е односторонне й ова - риэктомии , ка к правило , дополня ющ ейс я в онкогинекологи и резекцие й контралатеральног о яичника , так ж е отличн а о т нормы . В -третьих , в идеале , одно й и з основн ы х характеристи к онкомар - кер а являетс я присутстви е ил и индукци я ег о тольк о в опухолево й клетке . К ром е того , концентраци я онкомаркер а в с ы воротк е кро в и дол жн а коррелироват ь с размеро м опухол и [29]. В случа е наличи я яичника , в норм е продуциру ющ ег о ингибин , концентра ци я которог о м еняетс я в зависи мо ст и о т ф аз ы м еструальног о цикла , эт и требова ни я н е собл ю да ю тся . В с е сказанно е в ыш е крайн е затруд няе т оценк у полученны х данн ы х и делае т ингибин , а так ж е эстрадио л и Ф С Г практическ и непри год ным и дл я мони тори н г а ж ен щ ин , оперированн ы х в органосохраня ющ е м объе м е . Тем н е м ене е м ы приводи м полученны е результаты . У 6 паци енто к опис ы вае мо й групп ы анали з б ы л произведе н в ф оллику лярну ю , у 2 - в л ю теи нову ю ф аз ы м енструальног о цикла . Уро вен ь ингибин а А колебалс я о т 4 ,8 д о 107 , 4 пг/м л и в средне м состави л 33 , 4 ±1 2 , 2 пг/мл , чт о достоверн о в ыш е таковог о в группа х контро л я и пациенто к бе з признако в заболева ния , н о перенес ш и х двусторонн ю ю овариэктоми ю ( р<0 , 05) . О братна я картин а набл ю да етс я дл я ФСГ. Е г о уровен ь в опис ы ве мо й групп е колебалс я о т 0,6 д о 32 , 3 Е/л и в средне м состави л 8 , 8 + 3 , 8 Е/л, чт о достоверн о ниж е таковог о в у ж е упо мян ут ы х группа х ( р<0 , 05) . Н еобходи м о отме тить , чт о концентраци и ингибин а А и Ф С Г у ж ен щ и н посл е ге ми - кастраци и н и в одно м набл ю дени и н е в ы ходил и з а рамк и норм ы дл я здоров ы х ж ен щ ин . М акси м альна я концентраци я СА - 12 5 оказалас ь равно й 73 , 5 Е/ мл, миним альна я - 4 ,4 Е/ мл, средня я - 25 , 8 + 7 , 9 Е/ мл, чт о почт и в 2 раз а боль ш е , че м в групп е кастриро ванн ы х ж ен щ ин , однак о различи я статистическ и недос товер н ы ( р>0 , 1 ) . В 2 набл ю дения х перво й групп ы уровн и СА - 12 5 превыш ал и верхн ю ю гра ниц у норм ы (3 5 Е / м л) . П р и клиническо м исследовани и пациенто к спуст я 3 м е с посл е этог о признако в реци див а в ы явлен о н е б ы ло , а уровн и СА - 12 5 нормали зовались . В ероятне е всего , повы ш ени е уровн я СА - 12 5 обусловлен о ни зко й ег о специ фи чность ю и зависи т о т ф аз ы цикла , наличи я воспалитель ны х и экссудативн ы х процессо в л ю бо й локализаци и [30-32] . Гора зд о боле е благодатну ю почв у дл я мони тори н г а представ ля ю т собо й пациентки , котор ы м в ход е оперативног о в м е ш а тельств а п о повод у Г К О б ы л и удален ы об а яичника . О чен ь важны м являетс я то т ф акт , чт о основн ым и м еста м и синтез а ингиби н а в организм е ж ен щ ин ы явля ю тс я яичник и и плацент а [20, 24]. В кров и здоров ы х м енопаузальн ы х и кастрированн ы х ж ен щ и н уровн и ингибино в неопределим ы ил и крайн е ни зк и [26]. В с е пациентк и второ й и третье й групп ы перенесл и двусторонн ю ю овариэктоми ю , кром е одной , с первично й Г КО , котора я находилас ь в глубоко й постменопаузе ; у все х пр и морфо логическо м иссле довани и б ы л а в ы явлен а Г К О взрослог о типа . С ред и 2 2 пациенто к второ й групп ы , интраоперационн о у 1 4 б ы л а диагностирован а 1А, у 7 - 1С, у 1 - ПС стади я заболева ния . С мом ент а удалени я первично й опухол и ж ен щ и н ы находилис ь по д набл ю дение м п о повод у основног о заболева ни я в тече ни е 2-16 0 м ес , в средне м - 56 , 7 +11 , 9 м ес . З а эт о вре м я у одно й и з них , спуст я 9 2 м ес , б ы л и за фи ксирован ы рецидивн ы е и м етастастатичес - ки е опухол и в м ало м таз е и бр ю ш но й полости , котор ы е б ы л и успе ш н о излечен ы комбинацие й хирургическог о м етод а с лекарст венн ы м и лучев ым . Д лительност ь ремисси и к нас тоя щ е м у мом ен т у составил а 7 4 м ес . Уро вн и ингибин а А у пациенто к с клиническ и подтвержденно й ремиссие й заболева ни я колебалис ь о т 0 д о 7 пг/м л и в средне м составил и 1 ,9± 0,4 пг/мл . Уро вн и Ф С Г у все х ж ен щ и н н е опускалис ь ниж е постменопаузально й нормы , составил и 32 , 1 - 116 , 2 Е/л, в средне м - 5б , 79 ± 4 , 4 2 Е/л. Н е б ы л о отмечен о достоверн ы х различи й с аналогичн ым и показателями контрольно й групп ы . С одер ж ани е в с ы воротк е кров и СА - 12 5 в 2 1 и з 2 2 случае в б ы л о в предела х дискри мин ационног о интервала , составил о о т 6 ,4 д о 63 , 4 Е/ мл, в средне м - 14 , 9 + 2 , 7 Е / м л. П р и контрольно м клиниче ско м обследовани и спуст я 3- 4 м е с н и в одно м и з опис ы вае мы х набл ю дени й н е б ы л о в ы явлен о признако в заболева ния . К линически е данн ы е и показател и лабораторн ы х анализо в третье й групп ы пациенто к ( с первичной , рецидивн ым и и метастатически м и опухолями ) представлен ы в табл . 2 . В 7- м и 8- м случая х н а мом ен т на ш ег о обследовани я имел о м ест о тольк о повыш ени е уровн я игибин а и эстрадиола , которо е в 7- м набл ю дени и сопрово ж далос ь сни ж ение м уровн я Ф С Г з а предел ы постменопа узально й нормы . С пуст я 3 м е с пр и контрольно й УЗК Т у одно й и з ж ен щ и н б ы л а в ы явлен а рецидивна я опухол ь в м ало м тазе , у друго й - м етастатическо е поражени е капсул ы печени . И з приведенны х 1 1 набл ю дени й в 8 (72,7 % ) отмечен о повы ш е ни е уровн я ингибин а А , приче м в 2 случая х - доклинически . Эстрадио л оказалс я повы ш енн ы м у 9 (81 , 8 % ) пациенток . О т м ечен а положительна я корреляци я м е ж д у уровня м и ингибин а А и эстра диол а (г = 0 , 72 ,/ Х 0 , 05) . И н гиби н ы подавля ю т секреци ю ФСГ, аналогичн ы й э фф ек т оказ ы ва ю т в ы соки е концентраци и эстрогенов . О днак о пр и анализ е результатов на ш ег о исследовани я б ы л и в ы явлен ы слаба я обратна я корреляци я м е ж д у уровня м и эстрадиол а и Ф С Г (г=-0,2 , / Х 0 , 05) , а так ж е средня я обратна я корреляци я м е ж д у уровня м и ингибин а А и Ф С Г (г = -0,4,/ К 0 , 05) . О чевидно , секреци я Ф С Г зависи т о т множ еств а ф акторов , в частности , кром е ингибин а А и эстрадиола , в е е регуляци и участву ю т ингиби н В , воз можно , свободна я про-а С -субъеди ница , уровн и котор ы х н е определялис ь в на ш е м исследовании . Судя п о всем у, немалу ю рол ь играе т возраст , в которо м ж ен щ ин а перенесл а двусторонн ю ю аднексэкто - мию . П р и анализ е 8 случаев , в котор ы х б ы л о за фи ксирован о пов ыш ени е ингибина , отмечен а явна я обратна я связ ь м е ж д у возра сто м пациентк и и содер ж ание м Ф С Г в с ы воротк е кров и (г=-0,92 , / Х 0 , 05) . Таки м образом , че м мо ло ж е ж ен щ ина , те м боле е бурн о е е гипотала м ус , а следовательно , гипо фи з реагируе т н а кастраци ю продукцие й го надо тропи нов . С друго й сторон ы , согласн о гипо тезе , в ы двинуто й В . М Д ильмано м в 195 8 г., а зате м развито й в последу ющ и х работах , старени е гипотала м ус а означае т особ ы й биологически й ф ено м е н - повы ш ени е ег о чувствительност и к эт - рогенам . Е динственна я пациентк а относительн о мо лодог о возраст а ( набл ю дени е 10 ), у которо й за фи ксирован ы ни зки е з наче ни я Ф С Г (2,24 Е/л) посл е двусторонне й овариэктомии , помим о близительн о одинаков ы е результаты : пр и Г К О имеетс я повы ш е - Г К О страдал а адено мо й гипо фи за , поэтом у едв а л и правомерн о ни е уровн я ингибин а Р И А в 100 % набл ю дений , ингибин а А учит ы ват ь это т результат . П ов ыш ени е уровн я CA - 12 5 за фи ксиро - (ELISA) окол о 77 %, ингибин а В (ELISA) в 100%, P r o-a C (ELISA) в 90 % ван о тольк о в набл ю дени и 9 , пр и наличи и у пациентк и м етаста - [18, 43] . зо в ГК О в печен и и голов но м мо зге , и расценен о нам и ка к неспе - Сы вороточн ы й ингиби н у пациенто к с ГКО, п о данн ы м доступ - цифическое . О бра щ ае т н а себ я вни м ани е отсутствие продукци и ны х на м источников , коррелируе т с клинически м статусо м паци - ингибин а А и эстрадиол а м етастаза м и опухолей , диагностиро - ентк и [26, 41, 45, 46] . ванн ым и в запу щ енн ы х стадия х ( набл ю дени я 9 , 10 ) , а так ж е в од - Уро вн и с ы вороточног о ингибин а РИА, а так ж е ингибин а А , п о но м случа е 4-го эпизод а возврат а заболева ни я ( набл ю дени е 11 ) . данн ы м неко тор ы х авторов , не гатив н о коррелиру ю т с уровня м и Д в е первы е пациентк и у м ерл и от заболева ни я в тече ние , 3 и 8 м е с Ф СГ в кров и ж ен щ и н с ГК О яичнико в (г=- 0 , 79 и -0,74 соответст - соответственно с мом ент а начал а лечения , несмо тр я н а проводи - венно ) [41, 43] . В на ш е м исследовани и эт а зависи мо ст ь дл я инги - м у ю терапи ю , у третье й отмечен о бурно е прогрессировани е опу - бин а А б ы л а слабой . холевог о процесса . В с е 8 ж ен щ ин , у котор ы х уровн и ингибин а А Н а ш е предположени е о то м , чт о отсутствие синтез а ингибин а и эстрадиол а в с ы воротк е кров и оказалис ь повы ш енн ыми , к на - А клетками опухол и прогностическ и небла гоприят но , отмечает - стоя щ е м у мом ент у жи в ы . С ред и ни х у 4 пациенто к отсутствую т ся, ка к правило , пр и запу щ енн ы х стадия х первично й опухол и и признак и заболева ни я посл е комбинированног о лечения , у 2 уда- свидетельствуе т о е е агрессивности , косвенн о подтверждаетс я лос ь добитьс я частично й регресси и опухол и н а ф он е хи мио те - результатами ряд а зарубе жны х рабо т п о иммуногистохимии . В рапии , 2 н а данн ы й мом ен т набл ю да ю тс я в РО Н Ц РАМН, та к ка к частности , S.Ala-Fossi и соавт . (2000 ) отмеча ю т , чт о пр и ретро - отказалис ь о т специальног о лечения , однак о у ни х отмечаетс я спективно м исследовани и опухоле й 3 0 пациенток , оперирован - крайн е м едленн ы й рос т рецидивн ы х новообра зова ний . ны х п о повод у ГКО , способност ь к продукци и ингибин а б ы л а П о-видимому , утрат а ГКО, е е м етастаза м и и рецидивам и спо - связан а с прогнозо м заболева ния . И мм унопозитивн ым и п о а - собност и продуцироват ь гор мон ы являетс я отра ж ение м в ы со - субъединиц е ингибин а оказалис ь 87 % опухолей . В с е опухол и I-II ко й степен и анаплази и клето к новообра зова ни я и прогностиче - стади и ( F I GO ) экспрессировал и o t- субъединиц у ингибина , в т о ск и небла гоприят но . Во з можно , способност ь продуцироват ь вре м я ка к боль ш инств о опухолей , н е экспрессиру ющ и х ингибин , гор мон ы мож е т сни ж атьс я о т первично й опухол и к рецидив у и оказалос ь у больн ы х с III- IV стадия м и заболева ния . Выжи вае - о т предыду щ ег о рецидив а к следу ющ е м у . П араллельн о укорачи - мо ст ь ж ен щ и н с ингибин-иммунопозитивными опухолям и ока - ва ю тс я срок и м е ж д у эпизода м и возврат а заболева ни я и тече ни е залас ь достоверн о в ыш е , че м в случая х бе з экспресси и а-субъеди- болезн и приобретае т вс е боле е злокачестве нны й характер . В с е ниц ы инигибин а [47]. П о данн ы м J . G ebhar t и соавт . (2000) , кото - сказанно е расцениваетс я нам и ка к следстви е прогресси и опухо - р ы е проводил и иммуногистохимическо е исследовани е парафи - ли , м етаболическо й и структурно й е е деди фф еренцировки . новы х блоко в Г К О 4 7 пациенток , понижени е интенсивност и и У пациенто к с первично й ГК О и е е рецидивам и и м етастаза м и реактивност и экспресси и ингибин а так ж е ассоциировалос ь с засредни й уровен ь ингибин а А оказалс я равн ы м 39 , 2 + 22 , 6 пг/мл . пу щ енн ым и стадия м и болезн и [48]. П р и сравнени и полученных данн ы х с аналогичн ым и в контроль - Н екотор ы е автор ы отмеча ю т так ж е , чт о отсутствие клиничес - но й и второ й группа х пациенто к н е б ы л о получен о достоверн ы х ки х признако в продукци и гор моно в сочетаетс я с крайн е злока - различи й из-з а боль ш о й степен и разброс а данн ы х . П р и искл ю - чественн ы м тече ние м заболева ни я [4 9-51] . чени и первично й опухол и средни й уровен ь ингибин а А в с ы во - В качеств е м аркеро в Г К О кром е ингибин а мо гу т б ы т ь исполь - ротк е кров и у пациенто к с рецидивам и и м етастаза м и ГК О ока - зова н ы эстроген ы , н о применени е и х ограничиваетс я вариабель - залс я равн ы м 18 , 0 + 8 , 3 пг/мл , чт о статистическ и достоверн о в ы - нос ть ю содер ж ани я в с ы воротк и кров и ж ен щ ин . В постменопау - ш е , че м в контрольно й и второ й группа х ( р<0 , 1 ) . С редни й уро - з е либ о посл е кастраци и эстроген ы секретиру ю тс я внегонадн о вен ь эстрадиол а состави л дл я все х 1 1 пациенто к 276 , 1+36 , 3 надпочечниками и в жи рово й тка н и путе м аро м атизаци и андро - пмоль/л ; Ф С Г - 31 , 8 +1 0 , 1 Е/л, чт о достоверн о ниже , че м в кон - ге нов . троль но й групп е и групп е ж ен щ и н бе з рецидиво в и м етастазо в CA- 125 , п о данн ы м на ш ег о исследования , н е мож е т оказат ь су- Г К О ( р<0 , 05) ; СА - 125 - 31 , 5 +1 4 , 7 Е / м л - достоверн ы х отличи й о т щ ественно й помо щ и в диагностик е Г К О и набл ю дени и пациен - уровне й СА - 12 5 в контрольно й групп е и групп е кастрированн ы х ток , страда ющ и х это й патологией . пациенто к бе з рецидиво в и м етастазо в Г К О нет. П одвод я ито г сказанно м у , необходим о закл ю чить , чт о в больш инств е случае в Г К О яичнико в пр и мони тори н г е пациенток , об - Обсуждени е следовани и н а предме т возникновени я рецидиво в и м етастазов , И так, уровен ь с ы вороточног о ингибин а А у пациенто к с ГК О и оценк е э фф ективност и лечени я и ег о результатов , комплексно е е е рецидивам и и м етастаза м и в на ш е м исследовани и оказалс я определени е уровн я ингибин а А , эстрадиол а и Ф С Г позволяе т повы ш енн ы м в 72 , 7 % набл ю дений . И н гиби н А обнару жи ваетс я в объективн о судит ь о наличи и заболева ния , предсказат ь ег о воз - кров и д о клиническог о появлени я признако в рецидива , коррели - врат , оценит ь радикальност ь произведенног о оперативног о в м е - руе т с и х возникновение м , сни ж аетс я посл е операци и и н а ф он е ш ательства , успе ш нос т ь проводимог о лечения , дае т воз можно ст ь успе ш но г о лекарственног о лечения . К ром е того , работам и по - судит ь о прогноз е заболева ния . О днак о н е искл ю чено , чт о ис - следни х ле т доказано , чт о в организм е здоров ы х постменопау - пользовани е м ене е специ фи чн ы х м етодо в РИА, определени е ин - заль ны х и кастрированн ы х ж ен щ и н уровн и ингибин а неопреде - гиби н а В ил и использовани е м етодо в анализ а а-субъедини ц бо - ли м ы ил и крайн е ни зк и [20, 33]. Таки м образом , ингиби н А соот - ле е предпочтительн ы дл я диагностик и и мони тори н г а ГКО . ветствуе т основн ы м требова ниям , предъявляемым к онкомарке ра м в практическо й онкологи и [291- Литература ъ г- 1-Нечаева ИД. Опухоли яичников.Л.: Медицина, 1987; 208 с. В совре м енно м аку ш ерств е и ги неколо ги и ингиби н использу - плод а во II три м естр е беременности , ка к м арке р преэклампсии , ка к показател ь резерво в ф ункци и яичник а и овариально й актив - н ост и пр и характеристик е репродуктивног о возраст а ж ен щ ин ы Вп ерв ы е ингиои н о ы л предложе н в качеств е опухолевог о м ар w ü h Ena0Crin, Paraendocrin, Paraneoplastic Manifestation in: Blaustein patology кер а в начал е 90- х годо в X X века , когд а показали , чт о ег о с ы в оF роточн ы йrFуровен ь повы ш е н в 2 97% У 14 3 постменопа - узальн ы х ж ен щ и н с подтвержденным рако м яичнико в [41]. Учи - т ы ва я то , чт о в норм е ингиби н секретируетс я гра нуле з ным и клеткам и ф олликулов , резонн о б ы л о предположит ь воз можно ст ь о использовани я в качеств е м аркер а ГКО . В нас тоя щ е е вре м я дл я определени я уровн я с ы вороточног о ингибин а используетс я радиоиммун ы й и иммуноферментный анали з (ELISA - ens i m - li nked- i mm unoa ssey) , приче м пр и Р И А on - ределяетс я су мм арн ы й иммунореактивный ингиби н в с ы воротк е крови , а пр и иммуноферментно м анализ е ест ь воз можно ст ь ди фф еренцированног о определени я уровне й ингибин а А, В и P r o-a C [17, 22, 26, 42-44] . Бол ь ш инство м исследователе й получен ы приблизительно одинаковые результаты: при ГКО имеется повышение уровня ингибина РИА в 100% наблюдений, ингибина А(ELISA) около 77%, ингибина В (ELISA) в 100%, Pro-aC (ELISA) в 90% [18, 43]. Сывороточный и н г и б и н у п а ц и е н т о к с ГКО, по д а н н ы м доступных н ам источников, коррелирует с клиническим статусом пациентки [26, 4 1, 45, 46].Подводя итог сказанному, необходимо заключить, что в большинстве случаев ГКО я и ч н и к о в п р и м о н и т о р и н г е пациенток, обследовании на предмет возникновения рецидивов и метастазов,оценке э ф ф е к т и в н о с т и лечения и его результатов, комплексное определение уровня ингибина А, эстрадиола и ФСГ позволяет объективно судить о наличии заболевания, предсказать его возврат, оценить радикальность произведенного оперативного вмешательства, успешность проводимого лечения, дает возможность судить о прогнозе заболевания. Однако не исключено, что использование менее с п е ц и ф и ч н ы х методов РИА, определение ингибина В или использование методов анализа а-субъединиц блее предпочтительны для диагностики и мониторинга ГКО.

About the authors

N S Kerzhkovskaya

N V Lyubimova

K I Zhordania

V N Bogatyrev

L E Rotobel'skaya

O A Anurova

V V Barinov

Supplementary files