Vozmozhnosti taksola (paklitaksela) v terapii bol'nykh nekhodzhkinskimi limfomami

Abstract

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой гетеротенную группу лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. В настоящее время основными направлениями в лечении рефрактерных форм болезни являются использование новых противоопухолевых агентов и их комбинаций и интенсификация лекарственной терапии. В последние годы в литературе появились сообщения об использовании при лечении рецидива, резистентных форм НХЛ паклитаксела. Сегодня мы еще не располагаем достаточным опытом по применению таксола у больных НХЛ. Однако представленный обзор литературы убедительно показывает, что современная терапия больных НХЛ должна включать себя этот препарат.

Full Text

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой гетеро- ки за счет подавления их деполимеризации, он приводит к угнетенную группу лимфопролиферативных опухолей, различаю- тению нормального процесса динамической реорганизации се- щихся по биологическим свойствам, морфологическому строе- ти микротрубочек, что важно для клеточных функций. Таксол нию, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. блокирует делящиеся клетки в фазе G/M и оказывает воздейст- Для лечения НХЛ применяются различные виды противоопухо- вие на апоптоз опухолевых клеток. Кроме того, он индуцирует левой терапии. Эффективность лечения разных вариантов НХЛ образование аномальных скоплений или "связок" микротрубо- неодинакова. Однако существенной проблемой, с которой неиз- чек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование бежно сталкивается врач при лечении этой категории больных, множественных "звезд" микротрубочек во время митоза [6]. представляется развитие рецидивов (не менее чем у 50% боль- Паклитаксел (таксол) используют главным образом при реци- ных) [1, 2]. Причем эффективность терапии рецидивов снижает- диве заболевания либо с целью преодоления химиорезистент- ся как при фолликулярной лимфоме, так и при агрессивных ее ности. Но результаты изучения эффективности этого препарата вариантах. На выбор лечебной тактики при рецидивах НХЛ в ос- разноречивы. Так, W.Wilson и соавт. [7] приводят данные II фазы новном влияют клинические проявления рецидива (локальный, клинических испытаний по применению паклитаксела, кото- генерализованный) и сроки развития рецидива ("ранний" и "по- рый назначали по 140 мг/м2 внутривенно (в/в) каждые 3 нед здний"). В настоящее время основными направлениями в лече- больным с рецидивом лимфомы. В исследование были включении рефрактерных форм болезни являются использование но- ны больные IV стадии (71%); у 65% больных диагностирована вых противоопухолевых агентов и их комбинаций и интенси- промежуточная/высокая степень злокачественности (в соответ- фикация лекарственной терапии (Salvage-терапия, высокодоз- ствии с рабочей формулировкой). Однако авторам удалось до- ная терапия с трансплантацией костного мозга или перифери- стичь только частичного ответа(17%), при этом медиана (Me), ческих стволовых клеток). Уже накоплен немалый опыт по sal- свободная от неудач лечения, и Me общей выживаемости были vage-терапии, которая видоизменялась в разные исторические непродолжительны (1,6 и 7,5 мес соответственно). Разнород- периоды и продолжает быть предметом совершенствования ность результатов в малочисленных группах наблюдений ини- [3-5]. циировала проведение многоцентровых рандомизированных В последние годы в литературе появились сообщения об ис- исследований по использованию таксола при рефрактерных пользовании при лечении рецидива, резистентных форм НХЛ формах лимфом и рецидиве заболевания. В 1998 г. Юго-Запад- паклитаксела, причем как в режиме монотерапии, так и в сочета- ной онкологической группой (SWOG) были опубликованы рении с другими цитостатическими препаратами. Паклитаксел зультаты многоцентрового исследования по применению пак- уже много лет широко применяется при лечении различных со- литаксела(175 мг/м2) при рецидиве НХЛ [1]. В исследование лидных опухолей. Этот химиотерапевтический препарат обла- включено 44 пациента с НХЛ промежуточной высокой степенью дает уникальным механизмом действия: стимулирует сборку ми- злокачественности, которые ранее получили не более 1 курса кротрубочек из димеров тубулина. Стабилизируя микротрубоч- XT, и 22 пациента - с низкой степенью злокачественности, полу- чившие 1-2 курса XT. Объективный ответ составил 17% (полная ремиссия - ПР - 3%, частичная - 4P - 14%), a Me ответа - 3 мес. С другой стороны, P.Goss с соавт. [8] сообщили данные двух многоцентровых открытых исследований, результаты которых позволили считать, что появился новый вид терапии рецидивов НХЛ. Больным с рецидивом или рефрактерностью к ранее проводимой XT был назначен паклитаксел по 175 мг/м2 в/в каждые 3 нед. Возраст больных колебался от 24 до 82 лет, гистологические стадии лимфом включали низкую, промежуточную и высокую степень злокачественности. Число предшествующих курсов XT в среднем было 2 (от 1 до 6). Небезынтересно отметить, что лечение оказалось эффективным только при рецидиве заболевания: у 8,6% больных достигнута 4P длительностью 1 -7 мес (Me 2 мес) и у 31,4% - стабилизация заболевания длительностью 1 - 1 9 мес (Me 3 мес); 1 и 2-годичная выживаемость составила 34 и 27% соответственно (по Kaplan-Meier) от начала терапии паклитакселом, a Me выживаемости - 5,4 мес. Интересные данные получены во II фазе клинический испытаний, в которых также отчетливо продемонстрирована эффективность паклитаксела именно при рецидиве НХЛ [9]: 96 больных с рецидивом и первичной химиорезистент- ностью получали паклитаксел в/в по 200 мг/м2 каждые 3 нед (максимальное число курсов 8). Общая эффективность составила 25%. Однако частота достижения ответа оказалась более чем в 3 раза выше при рецидиве заболевания (37%), чем при рефрактерных формах НХЛ (11%). И еще один немаловажный факт был отмечен в этом исследовании. Эффективность паклитаксела оказалась выше у больных с рецидивом НХЛ промежуточной степени злокачественности, по сравнению с больными низкой степени злокачественности ( 50 и 32% соответственно). Возможная эффективность паклитаксела при рецидиве НХЛ подтверждена также результатами II фазы исследований SWOG: у 30% больных достигнута полная ремиссия (ПР), а у 14% - 4P [10]. По-видимому, такие неодинаковые результаты, полученные в различных исследовательских центрах, связаны с разовой дозой паклитаксела и длительностью его введения. Так, A.Younes [11, 12] сопоставляет результаты применения паклитаксела в M.DAnderson Cancer Center, где препарат вводили по 200 мг/м2 в течение 3 ч, в National Cancer Institute - 140 мг/м2 в течение 96 ч, и SWOG - 175 мг/м2 в течение 24 ч. Оказалось, что наиболее отчетливый эффект получен в первом случае, причем при лечении больных НХЛ с промежуточной степенью злокачественности и рецидиве ответ составил 50%, тогда как при низкой степени злокачественности - 31%. Привлекает к себе внимание и то факт, что паклитаксел при назначении по 200 мг/м2 и введении в течение 3 ч, оказался эффективен при лимфоме из клеток мантийной зоны. У 17% больных достигнут положительный ответ - ПР или 4P. Эти данные позволили автору считать, что паклитаксел может быть основой для лечения этой прогностически неблагоприятной категории больных. RCasasnovas и соавт. [14] попытались повысить противоопухолевую активность паклитаксела при рефрактерных формах НХЛ и рецидиве заболевания за счет увеличения разовой дозы паклитаксела до 250 мг/м2. Однако только у 15% больных с промежуточной и высокой степенями злокачественности авторами зарегистрировано наступление ПР или 4P. Обращало на себя внимание то обстоятельство, что длительность ответа на предшествующую XT предопределяла эффективность паклитаксела. Так, у больных, положительно отреагировавших на терапию паклитакселом, Me ответа на предшествующую XT была в 3 раза продолжительнее (16,3 мес), чем у больных, у которых паклитаксел оказался не эффективен (5,2 мес). Несмотря на то что паклитаксел является достаточно активным агентом, применяемым в режиме монотерапии при лимфо- мах, у большинства пациентов наблюдаются рецидивы и общую выживаемость продлить практически не удается. Многочисленными исследованиями показано, что противоопухолевую активность паклитаксела можно увеличить путем комбинации его с другими цитостатическими препаратами (этопозидом, ифосфа- мидом циклофосфамидом, митоксантроном и др.) [15, 16]. Уже в I фазе исследования D.Brooks и DAlberts [17] указали на возможность использования при НХЛ паклитаксела в виде 3-часовых ин- фузии в комбинации с этопозидом по 100 мг/м2 у больных, не получавших ранее высокодозовых программ XT, и 75 мг/м2 - у больных, уже получивших множество курсов химио- и лучевой терапии. Появившиеся вслед за этим сообщения о результатах терапии больных НХЛ паклитакселом в комбинации с другими агентами показали, что эти комбинации зачастую позволяют получить число положительных ответов, превосходящее имевшиеся к этому времени результаты, полученные при монотерапии паклитакселом. A RKancheria и соавт. [18] приводят результаты II фазы клинических испытаний. У 28 больных НХЛ (рецидив, ре- фрактерность) применяли паклитаксел (150 мг/м2 1-й день) и этопозид (250 мг/м2 2-4-й дни). Оценку эффективности проводили после 2 курсов лечения и ответившим больным осуществляли интенсивную ХТ с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток. У 4 пациентов была достигнута ПР, у 5 - 4P, у 7 - стабилизация и у 9 - прогрессия заболевания. Токсичность программы соответствовала III-IV степени. У 80% больных наблюдали развитие гранулоцитопении и тромбоцитопении, у 3 пациентов - сепсиса и у 7 - мукозита. Более высокие результаты приведены в работе M.Smith и соавт. [19], которые 18 больным с агрессивной НХЛ (рецидив/рефрактерность) провели лечение эстрамустином (600 мг/м2 0-2-й дни) и паклитакселем (200 мг/м2 3-часовая инфузия в 1-й день). У 33% больных была зафиксирована ПР и у 33% - 4P Ме ответа в целом по группе больных составила 10 нед, а Ме выживаемости - 19 нед. A.Younes и соавт. [20] опубликованы результаты II фазы клинических испытаний по использованию паклитаксела в комбинации с высокими дозами циклофосфамида, в которых еще раз подтверждена высокая эффективность паклитаксела именно при рецидиве НХЛ. Больные с рефрактерностью к ХТ или рецидивом НХЛ получали 900 мг/м2 циклофосфамида внутривенно в течение 3 дней и 72-часовую инфузию паклитаксела в дозе 150 мг/м2 (50 мг/м2/день). 4ерез 24 ч после введения паклитаксела назначали G-CSF (5 мкг/кг/день). Курсы повторяли каждые 3 нед. У больных, достигших частичного ответа после 2 курсов, лечение продолжали до 4 курсов. Положительный ответ составил 45% (95% доверительный интервал). Однако анализ результативности при разделении больных на 2 группы - рецидив и химиорезис- тентность - выявил большую эффективность данной программы у больных с рецидивом - 8 1% (ПР 38%, 4P 43%), по сравнению с 22 и 58% соответственно при первичной рефрактерности или резистентном рецидиве. Из осложнений авторы отмечают алопецию (100%) и стоматит (25%). У 18% пациентов наблюдали развитие нейтропении и у 20% - тромбоцитопении (II степень токсичности по классификации ВОЗ). Известна работа AYounes и соавт. [21], в которой представлены результаты I фазы клинических испытаний по применению у больных НХЛ низкой степени злокачественности флюдарабина (20 мг/м2 в течение 5 дней) в комбинации с паклитакселом (60 мг/м2 однократно внутривенно в течение 7 2 - 9 6 ч): 19 больных с рецидивами заболевания. Общая эффективность равна 50% (у 2 пациентов зарегистрирована ПР продолжительностью 22 и 17 мес). По мнению авторов, комбинация флюдарабина с паклитакселом является толерантной и перспективной и может быть рекомендована для лечения рецидивирующих форм НХЛ. Наш собственный опыт по применению таксола достаточно скромен. Эффективность таксола изучена у 4 больных НХЛ (1 больной с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, у 1 диагностирована В-лимфобластная лимфома/лейкемия из клеток-предшественников и у 2 - лимфоплазмоцитарная лимфома) в возрасте от 45 до 70 лет с выраженной генерализацией опухолевого процесса (IV стадия). Была использована комбинация таксола с митоксантроном. Таксол в дозе 140 мг/м2 вводили в виде 3-часовой инфузии с последующим внутривенным струйным введением ми- токсантрона в дозе 10 мг/м2 1 раз. Курсы повторяли каждые 3 нед. У 2 больных лечение по данному протоколу было назначено в связи рефрактерностью к стандартному протоколу CHOP и у 2 - в связи с рецидивом. Положительный ответ получен у 2 больных. У одной химиорезистентной больной с лимфоплазмоцитарной лимфомой достигнута ПР длительностью 8 мес (ремиссия сохраняется); у одного также химиорезистентного больного с лимфоплазмоцитарной лимфомой получена стабилизация длительностью 4 мес. У 2 пациентов (1 больной с рецидивом В-лимфобласт- ной лимфомы/лейкоза из клеток-предшественников, 1 - е диффузной В-крупноклеточной лимфомой, резистентный к предшествующей ХТ), получивших 1-3 курса лечения, наблюдали про- грессирование опухолевого процесса. Следует отметить, что лечение сопровождалось развитием осложнений: алопеция - у 2 больных, периферическая нейропатия - у 1 больного; тромбоцитопе- нию и нейтропения (III степени) с возникновением инфекционных осложнений (острой пневмонии, аденовирусной инфекции, острого лимфаденита, острого баланопостита). Таким образом, по нашим предварительным данным, программа терапии таксол+митоксантрон позволила преодолеть хими- Паклитаксел/топотекан/ритуксимаб в лечении НХЛ Ответ Все больные Первичная Рецидив (п=45) рефрактерность (п=25) <п=20) ПР 44% 25% 60% 4P 24% 30% 20% Ответ в целом 68% 55% 80% резистентность у 2 из 4 больных с лимфоплазмоцитарной лим- фомой, а при рецидиве лимфомы, наоборот, оказалась неэффективной. Правда, наш опыт еще крайне недостаточен. Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии за счет трехкомпонентной комбинации различных препаратов. Например, J.Romaguera и соавт. [22] приводят данные по результатам II фазы клинических испытаний программы MINT у 38 больных НХЛ (рецидив, рефрактерность): таксол (27,5 мг/мг2/день 1, 2, 3, 4-й дни в виде 24-часовых инфу- зий), новантрон (8 мг/м2 в 1-й день) и ифосфамид (1,33 г/м2/день 1, 2, 3-й дни в виде 1-часовой инфузии), а также месна (1,33 г/м2/день 1, 2, 3-й дни в виде 1-часовой инфузии). Авторы исследования подчеркивают, что данная программа была назначена больным, резистентным к адриамицин- и цитарабин/цисплатин- содержащим режимам. Ответ наблюдали у 46% больных (ПР 26%, ЧР 20%). Me свободной от неудач лечения и общей выживаемости составила 2 и 10 мес соответственно. Позднее эти же авторы попытались увеличить эффективность программы MINT за счет применения у ответивших больных курсов консолидации по программе ESHAP (этопозид, солюмедрол, высокие дозы цитарабина и платина) [23]. За двухлетний срок ( 1 9 9 4 - 1 9 9 6 гг.) в исследование были включены 48 больных с рецидивом или рефрактернос- тью к предшествующей терапии. Оказалось, что после 4 курсов MINT частота наступления ПР и ЧР составила 67% (ПР 16%, ЧР 51%), но применение с целью консолидации курсов ESHAP было бесперспективным. Обнадеживающие результаты получены при использовании паклитаксела и топотекана (игибитора топоизомеразы I). К этому времени уже были сведения о результатах II фазы клинических испытаний, в которых продемонстрирована эффективность топотекана при химиорезистености или рецидиве агрессивных НХЛ. Однако объективный ответ при применении только топотекана не превышал 17% [24]. Правда, если топотекан назначали больным, получившим ранее не более одного курса XT, то частота наступления ответа увеличивалась до 43%, а при индолентных лим- фомах - до 40%. Совершенно очевидной представлялась возможность повышения эффективности лечения больных НХЛ за счет комбинации топотекана с паклитакселом. Это подтвердили результаты II фазы клинических испытаний, в которых было показано, что такая комбинация позволяет у 27% больных НХЛ преодолеть химиорезистентность. Но более убедительные данные получены при использовании этой комбинации у больных с рецидивом заболевания, когда ответ составил 72%. Такие высокие результаты не могли не обратить на себя внимание исследователей. Недавно A^ounes и соавт. [25] опубликовали результаты лечения больных НХЛ паклитакселом и топотеканом. Больным с рефрак- терностью или рецидивом агрессивных НХЛ, получившим ранее не более 2 курсов XT (36% больных лечились цитарабин/платино- содержащими режимами), был назначен паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в виде 3-часовых инфузии и топотекан по 1 мг/м2 с 1-го по 5-й дни (максимальное число курсов 6, Me 3). Через 24 ч после завершения курса всем больным назначали филграстим по 5 мкг/мг. Эффективность 48%. Авторы обращают внимание на то, что у больных с первичной рефрактерностью ответ составил 36%, в то время как в группе больных без рефрактерности - 65%. Кроме того, частота ответа оказалась существенно выше у больных с рецидивом, возникшим после первой или второй ПР (65%), чем у больных, не достигших ПР на предшествующую терапию (37%). Me продолжительности ответа 6 мес. В общем было проведено 199 курсов. Нейтропению (<0,5-109/л) наблюдали после проведения 32% курсов, тромбоцитопению (<20Т09/л) - 17%, фебрильную нейтропению - 6%. По мнению авторов, комбинация паклитаксела с топотеканом может рассматриваться в качестве salvage-терапии 1-й или 2-й линии для больных с рецидивом или рефрактерных агрессивных НХЛ, у которых не было достигнуто ответа на антрациклин- или платиносодержащие режимы химиотерапии. Высокие результаты, в первую очередь у больных в рецидиве, были зарегистрированы при использовании комбинации препаратов, включающих ритуксимаб (375 мг/м2) в 1-й день, паклитаксел (200 мг/м2 в 1-й день) и топотекан (1 мг/м2/день с 1-го по 5-й дни) [26]. В исследование вошли 45 больных в возрасте 2 8 - 7 8 лет. У 76% больных была диагностирована диффузная В-крупно- клеточная лимфома, у 9% - фолликулярная лимфома и у 16% - другие варианты лимфомы низкой степени злокачественности; у 56% больных был установлен рецидив, а у 44% - первичная рефрактерность (табл.1). Побочные реакции возникали достаточно часто. Документирована 4-я степень нейтропении при проведении 42% циклов данной программы, а фебрильную нейтропению наблюдали у 7 (16%) из 45 больных. У 10% больных наблюдали 4-ю степень тромбоцитопении, но ни один больной не погиб от токсичности, обусловленной проведенным лечением. Пока это единичные исследования, но они дают клиницистам возможность расширить набор цитостатических и нецитостати- ческих агентов, с которыми можно комбинировать таксол с целью увеличения синергичной противоопухолевой активности. Переходя к переносимости таксол а (паклитаксела), следует отметить, что при введении этого препарата иногда развивается реакция гиперчувствительности, наблюдаемая чаще при длительных инфузиях. Она включает падение артериального давления, одышку, сопровождающуюся бронхоспазмом, и реакции типа крапивницы, причем все они обычно требуют проведения лечебных мер и/или прекращения вливания паклитаксела. К настоящему времени разработана эффективная программа премедикации, предотвращающая реакцию гиперчувствительности. Всем больным, получающим таксол, назначают дексаметазон в дозе 20 мг перорально (или его эквивалент) приблизительно за 12 и 6 ч до вливания таксола, дифенгидрамин в дозе 50 мг внутривенно (или эквивалент) и циметидин в дозе 300 мг внутривенно или ранити- дин в дозе 50 мг внутривенно за 3 0 - 6 0 мин до введения таксола. При применении премедикации частота тяжелой реакции гиперчувствительности, даже при 24-часовой инфузии таксола, составляет 2,2% [27]. Между тем введение паклитаксела в течение 3 ч переносится больными значительно легче. Мы, используя для лечения больных НХЛ таксол, применяем такую премедикацию. Развития реакции гиперчувствительности ни у одного больного не наблюдали. Основными токсическими эффектами таксола, как уже указывалось, являются нейтропения (обычно менее 7 дней) и тромбо- цитопения, глубина которых зависит от дозы и продолжительности введения препарата, с возникновением лихорадки, а в ряде наблюдений - инфекционных осложнений, в том числе тяжелых (сепсис), мукозита. Более выраженную гематологическую токсичность наблюдается при назначении высоких доз паклитаксела. Также была обнаружена достоверная корреляция между концентрациями паклитаксела в плазме крови и развитием мукозита: у всех больных с концентрацией препарата, превышавшей 0,07 мкмоль/л, развиваются мукозиты II или III степени. Другие побочные эффекты включают алопецию (100%), стоматит (25%), периферическую нейропатию (37-57%), миалгии и ар- тралгии (25-30%), изредка наблюдают гипотензию, а также кар- диотоксичность («1%), весьма сходную по ультраструктурным изменениям миокарда с таковой при применении антрациклино- вых противоопухолевых препаратов [28]. Таким образом, сегодня мы еще не располагаем достаточным опытом по применению таксола у больных НХЛ. Однако представленный обзор литературы убедительно показывает, что современная терапия больных НХЛ должна включать себя этот препарат.