Rol' i mesto kitrila v sovremennykh skhemakh lecheniya toshnoty i rvoty

Abstract

Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цитостатиков, наиболее тягостно переносимых больными. Для профилактики острой тошноты и рвоты, вызванной высокоэметогенной химиотерапией, рекомендуют использовать антагонисты 5-НТЗ-рецепторов в комбинации с дексаметазоном.Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями.

Full Text

Тошнота и рвота относятся к побочным действиям цито- статиков, наиболее тягостно переносимых больными. Известно, что около 20% пациентов с герминогенными опухолями предпочитали отказаться от потенциально излечивающих курсов химиотерапии с включением препаратов платины из-за выраженной тошноты и рвоты [1]. Опасность представляют также и объективные медицинские последствия рвоты. Дегидратация, анорексия, электролитные нарушения и надрывы слизистой желудка (синдром Мэллори- Вейса) нередко встречаются после высокоэметогенной терапии. Рвота представляет собой комплексное рефлекторное мышечное действие, направленное на быстрый выброс содержимого желудка и тонкой кишки через рот и координируемое рвотным центром, расположенным в дорсолатеральной области ретикулярной формации рядом с центром дыхания. Рвотный центр получает афферентную стимуляцию от некоторых центральных и периферических рецепторных областей. Во-первых, это рецепторная триггерная зона (РТЗ), во- вторых - область кортекса мозжечка и лимбической системы, ответственная за сенсорную стимуляцию (вкус, запах, боль), в-третьих - вестибулярный аппарат лабиринта внутреннего уха, воспринимающего изменение положения тела, и в-четвертых - периферическая стимуляция из различных висцеральных органов (блуждающий нерв, спинальная симпатическая иннервация), возникающая при приеме экзогенных раздражителей или выделении эндогенных веществ вследствие ишемии или воспаления. Существуют различные классификации тошноты и рвоты. Наиболее распространена классификация, подразделяющая тошноту и рвоту после назначения цитостатиков на острую, отсроченную и рвоту ожидания [2]. Кроме того, выделяется хроническая тошнота и рвота у больных с распространенными опухолями. Острая тошнота и рвота возникает в течение 24 ч от начала облучения или введения химиопрепара- тов. Отсроченная тошнота и рвота развивается обычно после высокоэметогенных курсов химиотерапии (цисплатин, высокие дозы циклофосфамида ) более чем через 24 ч от их начала и продолжается 2-5 сут. Рвота ожидания возникает, как правило, перед повторным курсом химиотерапии в ответ на появление ощущений, связанных с этим циклом, - запаха, вида процедурной. Нередко рвота ожидания возникает к 3-4-му циклу химиотерапии, если предыдущие сопровождались тошнотой и рвотой. Этиологические факторы возникновения хронической тошноты и рвоты до конца не изучены, но считается, что они множественны и включают нарушения водно-электролитног о баланса, дисфункции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), применение обезболивающих препаратов (морфин) или цитостатиков. Одним из главных механизмов реализации рвотного действия большинства цитостатиков является стимуляция РТЗ, расположенной в area postrema на дне 4-го желудочка головного мозга [3]. На эту область могут оказывать воздействие как сами цитостатики, проникая в кровь или спинномозговую жидкость, так и периферические нервные импульсы из ЖКТ. Последний механизм представляется весьма важным, так как блокада блуждающего нерва сама по себе способна полностью предотвратить рвоту, вызываемую химиопрепа- ратами [4]. Основным событием, запускающим активацию эметогенного действия, является воздействие цитостатиков на энтерохромаффинные клетки ЖКТ, высвобождающие се- ротонин. Последний является принципиальным нейротранкак в области рецепторной триггерной зоны, так и на афферентных нейронах блуждающего нерва, а также и на самих энтерохромаффинных клетках ЖКТ. Ранние попытки купировать тошноту и рвоту, вызванную применением цитостатиков, с помощью галоперидола, аминазина, метоклопрамида и др., были, как правило, малоэффективны. Открытие в 1991 г. антагонистов 5-НТЗ-рецепто- ров серотонина позволило добиться серьезного продвижения в лечении тошноты и рвоты [5]. Первые же клинические испытания этих препаратов показали их способност ь значительно улучшить контроль острой тошноты и рвоты, в том числе после высокоэметогенных химиотерапевтических режимов. В настоящее время в Российской Федерации в клинической практике широко используются три препарата из группы антагонистов 5-НТЗ-рецепторов: гранизетрон (кит- рил), ондансетрон (зофран, латран) и трописетрон (наво- бан). Результаты многих рандомизированных контролируемых исследований показали, что данные препараты высокоэффективны в купировании тошноты и рвоты и в большинстве случаев хорошо переносятся. В то же время представители этого класса несколько различаются по своим фармакокинетическим параметрам, специфичности и аффинности к серотониновым рецепторам, а также риску лекарственного взаимодействия и профилю безопасности. Взаимодействи е с 5-НТЗ-рецепторам и Ондансетрон является конкурентным антагонистом 5- НТЗ-рецепторов, и это означает, что он способен вытесняться из связи с рецептором при высокой концентрации серотонина, что нередко сопровождает высокоэметогенную химиотерапию. В отличие от него гранизетрон и трописетрон - неконкурентные антагонисты этих рецепторов, и вызываемая ими блокада не зависит от степени эметогенности воздействия химиотерапии [6]. Таким образом, с достаточным основанием можно рассчитывать на то, что клинически апробированная, стандартная доза гранизетрона и трописе- трона будет достаточной для антиэметической защиты у большинства больных независимо от концентрации выделяемого серотонина. Все обсуждаемые препараты эффективно связываются с 5- НТЗ-рецепторами периферических нервных окончаний, надежно блокируя афферентную стимуляцию РТЗ. В то же время между ними существуют различия в эффективности взаимодействия с 5-НТЗ-рецепторами энтерохромаффинных клеток. Если гранизетрон и трописетрон блокируют эти рецепторы в низких концентрациях, то ондансетрон подобным действием не обладает [7]. Последний факт достаточно важен, так как серотонин, взаимодействуя в низких концентрациях с 5-НТЗ-рецепторами энтерохромафинных клеток, вызывает его дополнительный выброс. Таким образом, клетки сами себя стимулируют, что может значительно увеличить конечный выброс серотонина. Ондансетрон, помимо 5-НТЗ-рецепторов, активно связывается также и с 5-НТ31-С, 5-НТ31-В, альфа-а1-адренергичес- кими и мю-опиоидными рецепторами. В то время как гранизетрон не связывается с другими 5-НТЗ-рецепторами и рецепторами к допамину адреналину, бензодиазепинам и опи- оидными рецепторами, что снижает риск побочных эффектов препарата. При клинических исследованиях продемонстрирована меньшая частота возникновения нарушений зрения и головокружения при применении гранизетрона в Гранизетрон защищает экспериментальных животных от рвоты, вызванной облучением или введением цисплатина, в 5-10 раз в более низкой концентрации и длительность его действия в 2 раза превышает эффект ондансетрона. Это позволяет использовать гранизетрон в меньшей дозе и однократно в сутки в сравнении с ондансетроном, использующимся в большей дозировке [9, 10]. Форм а к о кинетик а и длительност ь клиническог о эффект а антагонисто в 5-НТЗ-рецепторо в Гранизетрон и ондансетрон широко распределяются в тканях и умеренно связываются с белками сыворотки (65-77%) [9-12]. После внутривенного введения эти препараты имеют сходный объем распределения (1,6-3,7 л/кг), однако после назначения per os эти величины составляют 3,9-9,6 л/кг после назначения 1 мг гранизетрона, но 135 -160 л/кг после назначения 8 мг ондансетрона. Период полувыведения из плазмы у антагонистов 5-НТЗ-рецепторов различается. В популяции больных с опухолевыми заболеваниями он относительно короток для ондансетрона и составляет 3-5 ч [13]. Длительность действия гранизетрона, определяемая по ингиби- рованию серотониновой кожной реакции, составляет как минимум 24 ч после однократной инъекции в дозе 40 мкг/кг [14]. Длительность действия ондансетрона в аналогичных условиях составляет лишь 9 ч [15]. Такое продолжительное действие гранизетрона обусловлено, во-первых, более длительным периодом полувыведения из плазмы, во-вторых, прочным связыванием с рецептором, которое поддерживается до окончания срока его жизни и последующего синтеза нового рецептора. Длительност ь противорвотно й защит ы антагонисто в 5-НТЗ-рецепторо в Помимо принятого деления тошноты и рвоты на острую, возникающую в течение 24 ч, и отсроченную, возникающую спустя 24 ч после начала химиорадиотерапии, существуют еще дополнительные градации острой рвоты. При возникновении острой рвоты в первые 12 ч после начала терапии она относится к ранней, а при ее развитии между 12 и 24 ч - к поздней. Например, пик рвоты после приема циклофосфа- мида приходится на 10 ч после начала его введения, а для цисплатина характерно наличие 2 пиков - через 4 и 22 ч после введения. Различается также и длительность тошноты и рвоты в зависимости от характера эметогенного воздействия (радио или химиотерапия) или препарата. В частности, радиотерапия и 5-фторурацил обладают невысоким эметоген- ным потенциалом и их действие длится лишь несколько часов. Такие же препараты, как циклофосфамид и карбоплатин, могут вызывать рвоту в течение 3-4 дней, а цисплатин - до 5 дней. Для профилактики острой тошноты и рвоты, вызванной высокоэметогенной химиотерапией, рекомендуют использовать антагонисты 5-НТЗ-рецепторов в комбинации с дек- саметазоном. В то же время период полувыведения, характер связывания с рецептором и фармакологический профиль у этих антагонистов несколько различаются. Данные различия отражаются в эффекте препаратов на протяжении 24 ч. Исходя из необходимости достижения 24-часового контроля, антагонисты используются в различных дозовых режимах. Так, ондансетрон в соответствии с одобренными рекомендациями вводится 3 раза в дозе 8 мг [13, 15] в отличие от гранизетрона, который благодаря более длительному периоду полувыведения из плазмы [7] и большей длительности действия [16] вводится однократно в сутки. В последние годы в ряде исследований была показана высокая эффективность однократног о в сутки назначения ондансетрона, сопоставимая с многократным его назначением. В то же время, по некоторым данным, во второй половине суток гранизетрон оказывает более выраженное защитное действие в слу- Клиническо е использовани е антагонисто в 5-НТЗ-рецепторо в Клиническая действенность гранизетрона была подтверждена в целом ряде контролируемых сравнительных исследований. Препарат оказался высокоэффективным при средне- эметогеппой и высокоэметогенной химиотерапии [18-20]. Кроме того, он продемонстрировал свою действенность и безопасность в нескольких исследованиях в педиатрической практике [21, 22]. При этом гранизетрон оказался более эффективным, чем трописетрон, при контроле рвоты после высокоэметогенной терапии у детей [23]. В нескольких контролируемых исследованиях, проводимых по перекрестной технологии, те. один больной получал на разных этапах лечения 2 различных антагониста 5-НТЗ-рецепторов, выявлялась как эффективность препаратов, так и предпочтение больных какого-то из них. В этих исследованиях статистически значимо большее число больных предпочло гранизетрон оп- дансетрону [24]. Все используемые в клинике препараты (ондансетрон, гра1 низетрон и трописетро н) могут назначаться и внутривенно и перорально. Существуют некоторые различия в методиках внутривенного введения этих препаратов. Так, гранизетрон может быть введен в виде инъекции в течение 30 с. в то время как ондансетрон вводится короткой 15-минутной инфузией [9, 10]. Данная группа препаратов обладает круто восходящей кривой доза-эффект, но при высокоэметогенной терапии для некоторых препаратов требуются большие дозы. Гранизетрон единственный из всех имеет стабильное соотношение доза-эффект и при внутривенном и при пероральном назначении и дается в одной дозе при средне- и высокоэметогенной терапии [25]. Фармакологический профиль ондансетрона делает необходимым увеличение его дозировки при высокоэметогенной терапии или повторное назначение. Схема введения гранизетрона при высокоэметогенной терапии включает его назначение внутривенно в дозе 3 мг в виде медленной (30 с) внутривенной инъекции до начала химиотерапии. Доза препарата при пероральном применении составляет 2 мг однократно в сутки. Дополнительно к гранизетрону при высокоэметогенной химиотерапии целесообразно добавлять дексаметазон 10-20 мг внутривенно или перорально. В последний год появился целый ряд руководств, в которых рекомендуется однократное введение антагонистов 5-НТЗ-рецепторов в минимально действующих дозировках. Панель экспертов рекомендует дозу гранизетрона даже при высокоэметогенной терапии 1 мг в сутки внутривенно [26]. Резистентность к антагониста м 5-НТЗ В опытах на животных было показано, что резистентность к одному из антагонистов 5-НТЗ обычно распространяется и на другие препараты этого класса. Эта гипотеза была проверена в клиническом исследовании у 517 больных, рефрактерных к различным антиэметикам, 85 из которых были резистентны к ондансетрону. Последующее назначение гранизетрона позволило добиться полного контроля тошноты и рвоты у 38, 45 и 58% больных, резистентных к ондансетрону после 2, 3 и 4 циклов химиотерапии соответственно [27]. В то же время при анализе этой работы неясно, могло ли повторное назначение ондансетрона быть более эффективным, чем первое. В какой-то степени на этот вопрос ответило еще одно исследование, включившее материалы наблюдения 45 больных, рефрактерных к противорвотной терапии ондансетроном и дексаметазоном [28]. Больные были рандомизирован- но подразделены на дальнейший прием ондансетрона в дозе 8 мг или перевод на гранизетрон в дозе 3 мг с добавлением в обоих случаях дексаметазона в дозе 10 мг. В группе гранизетрона полный контроль тошноты и рвоты на повторном цикле составил 60% против 5% в группе больных, продолжав- Таким образом, благодаря надежной высокоспецифичной и необратимой блокаде 5-НТЗ-рецепторов как афферентных нервных окончаний, так и энтерохромаффинных клеток, длительности действия, позволяющей назначать препарат однократно в сутки, и высокой эффективности, показанной в контролируемых клинических исследованиях, грани- зетрон является препаратом выбора при высокоэметоген- ной и среднеэметогенной химиотерапии. Кроме того, препарат единственный из блокаторов 5-НТЗ-рецепторов может с равной эффективностью и в той же дозировке назначаться перорально при высокоэметогенном цитостатичес- ком воздействии. Применение современных средств поддерживающего лечения способно не только значительно улучшить качество жизни, но и в ряде случаев увеличить общую и безрецидивную выживаемость пациентов с онкологическими заболеваниями.