Vozmozhnosti primeneniya kselody (kapetsitabina) v lechenii disseminirovannogo raka molochnoy zhelezy, rezistentnogo k antratsiklinovym antibiotikam i taksoteru (dotsetakselu)

Full Text

В России, так же как и в странах Европы и Америки, рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. В Санкт-Петербурге среди впервые выявленных в 2000 г 17,8 тыс. случаев злокачественных опухолей ведущая роль принадлежит РМЖ. За период с 1980 г., когда было зарегистрировано 1374 случая, по 2000 г. (зарегистрировано 2130 случаев) заболеваемость РМЖ возросла на 50%. Если в 1980 г. в структуре женской смертности от злокачественных новообразований РМЖ занимал второе место после рака желудка со значительным отрывом (23,9 и 11,5% соответственно) , то в 1994 г показатели сравнялись (15,5 и 15,2% соответственно) , и уже в 1999 г. РМЖ стал основной причиной смертности от злокачественных опухолей 14,2 и 16,3% соответственно. В Санкт-Петербурге за 2000 г. взято на учет 34% больных с III-IV стадиями заболевания [1]. Несмотря на то что большинство больных РМЖ (70,6%) подвергаются комплексному или комбинированному лечению, более чем у 50% больных на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы [3]. При этом одна из важнейших проблем химиотерапии диссеминированного РМЖ - развитие резистентности или первичная рефрактер- ность к антрациклиновым антибиотикам. Развитие устойчивости к указанным препаратам, а также таксанам резко ухудшает прогноз, уменьшая ожидаемую продолжительност ь жизни больных до 6 мес, является отягощающим прогностическим фактором в отношении частоты и длительности лечебных эффектов [1]. Основная цель работы, проведенной в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, заключалась в изучении эффективности и токсического профиля нового пероральног о фторпиримидина препарата кселоды (капецитабина) - селективно активизирующегося в опухоли в 5-фторурацил - у больных диссе- минированным РМЖ, резистентных к антрациклинам или антрациклинам и доцетакселу. После пероралыюй абсорбции кселода и ее метаболиты не накапливаются в плазме крови и выводятся из организма в основном с мочой (до 84%), имея период полувыведения 3-4 ч, даже при снижении клиренса креатинина до 30 мл/мин [4]. Изучение влияния на метаболизм кселоды легких и умеренных нарушений функции печени, обусловленных метастатическим поражением, не выявило достоверных отличий фармакокинетических параметров основных метаболитов [7], в связи с чем отпадает необходимост ь в редуцировании дозы кселоды в этих случаях. Исследования фармакокинетики кселоды у больных пожилого и старческого возраста не установили клинически значимого влияния возраста на метаболизм препарата. В соответствии с целью и задачами исследования были сформированы 2 группы для наблюдений: группа А - больные с прогрессированием после антрациклинов; группа В - больные с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела. Группы были хорошо сбалансированы. Лечение кселодой проведено у 80 больных женщин с верифицированным диссеминированным РМЖ. стентность или рефрактерпость к антрациклиновым антибиотикам и доцетакселу (таксотеру). При этом под термином "резистентность" РМЖ подразумевалось: прогрессирование заболевания в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками или на фоне паллиативной химиотерапии, включающей цитостати- ки этой группы и доцетаксел. Понятие "рефрактерпость" включало: прогрессирование заболевания в течение 6-12 мес после завершения адъювантной химиотерапии с антра- циклинами; отсутствие полного или частичного регресса метастазов по окончании не менее 4 циклов антрациклинсо- держащей химиотерапии и/или применения доцетаксела; а также прогрессирование заболевания в течение 12 мес после достижения объективного лечебног о эффекта аптрацикли- новых антибиотиков [2]. 3) В исследование включали больных с наличием по крайней мере одного измеримог о опухолевого очага, уоовнем гемоглобина более 90мг/л; нейтрофиверхней границы нормы, ACT и АЛТ менее 2,5 верхней границы или менее 5 верхней границы нормы в случае метастатического поражения печени. Характеристика преимущественной локализации метастазов и числа метастатических очагов до начала лечения показывает, что в обеих наблюдавшихся группах отмечалась значительная частота метастазов в костях (57% в группе А и 58% в группе В), лимфатических узлах (65 и 45%), реже - в коже (41 и 42%), легких (25 и 39%) и печени (27 и 36%). Общее состояние больных в той и другой группе расценено как весьма отягощенное как минимум в половине случаев (55% больных в группе А и 58% - в группе В имели общий статус по шкале ВОЗ "2 или 3",/?>0,05). Весьма существенно, что большинство больных (71% в группе А и 81% в группе В) имели 5 метастатических очагов и более (р>0,05). Данные таблицы дают представление о характере предшествующего назначению кселоды лечения, возможности которого до применения последнего препарата были практически исчерпаны. У 49% в группе больных с прогрессированием после антрациклинов (группа А) и у 58% в группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела (группа В) в анамнезе отмечена адъювантная химиотерапия. Адъювантную гормонотерапию антиэстрогенами ранее полупали 35% больных в группе А и 22% больных в группе В. Лечебную гормональную терапию проводили в 49 и 39% соответственно (р>0,05). Важно, что все больные в обеих группах были резистентны или рефрактерны к стандартным антра- циклинсодержащим программам химиотерапии. Лечение в сравниваемых группах проводили циклами в ин- термиттирующем режиме: кселода - 2510 мг/м^ в день внутрь с разделением дозы на 2 приема, циклами по 14 дней с интервалом между циклами при отсутствии выраженных токсических явлений в 7 дней. Терапию во всех группах проводили минимум 6 нед. В случае прогрессирования больных исключали из исследования. При полном, частичном регрессе или стабилизации процесса лечение продолжали до 6 циклов. В случае объективного ответа больные могли продолжать лечение до 9- Ю циклов. Среднее число проведенных циклов в группе А составило 4,3 цикла, в группе В - 4,1. Всего было проведено 213 циклов в группе А и 127 - в группе В. Общее количество составило 340 циклов. оценена у всех 49 больных, а в группе В у 29 из 31 , тогда как токсичность химиотерапии оценивали у всех больных в обеих группах. Как известно, каждая последующая линия химиотерапии, как правило, характеризуется снижением частоты и продолжительности объективных ответов вследствие формирования вторичной устойчивости к цитостатикам. Однако в нашем исследовании объективный ответ на лечение в обеих группах оказался практически идентичным (р>0,05), несмотря на различие в химиотерапии, проведенной до применения кселоды: общий лечебный эффект, в группе больных с прогрессированием после антрациклинов 24,5%, в группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела 20,7%. Однако полный регресс опухолевых очагов отмечен только в группе А у 6,1% больных. Частичный регресс наблюдали в 18,4 и 20,7% случаев в группах А и В соответственно (р>0,05). Стабилизация процесса зарегистрирована в группе А в 49% случаев, а в группе В в 48,3% (р>0,05). Клинически значимый эффект (полный+частичн ый регресс+стаби- лизация процесса) составил, таким образом, в группах 73,5 и 69% соответственно (р>0,05), т.е. фактически не отличался. В обеих группах отмечен регресс метастатических очагов в коже, лимфоузлах и висцеральных органах. Метастазы в плевре (экссудативный плеврит), брюшине (асцит) и костях оценивали как неизмеримые и поэтому не рассматривали. В группе А полный регресс метастатических очагов в лимфатических узлах составил 6% при отсутствии такового в группе В, тогда как частичный регресс зарегистрирован в обеих группах с частотой в 19 и 21%, при клиническом значимом эффекте - 66 и 79% соответственно (р>0,05). Полный регресс метастазов в коже отсутствовал в обеих исследуемых группах, а уменьшение метастатических очагов более чем на 50% в группе А составило 15%, в группе В - 23% (р>0,05). Клинически значимый эффект (полная + частичная регрессия+стабилизация процесса) составил в представленных группах 65 и 77% соответственно (различия статистически недостоверны). Весьма существенно, что лечение препаратом кселода могло быть эффективно и при таких трудно поддающихся лечению поражениях, как метастазы в печени, вплоть до их полного регресса (8%) при частичном ответе, равном 39% в группе А и всего 9% - в группе В, те. после применения доцетаксела, известного своей "тропностыо" к метастазам данной локализации. Общий объективный ответ на проводимое лечение при метастазах в печени составил 47% в группе больных с прогрессированием после антрациклинов и у больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела - 9% (р=0,05), тогда как клинически значимый эффект был практически идентичен в исследуемых группах - 54 и 54,5% соответственно. Частичный регресс метастатических очагов в легких, при отсутствии полной регрессии, зарегистрирован в 25% случаев в группе А и в 17% - в группе В (р>0,05). Поражение легких по типу лимфангита расценивали как неизмеримое, однако у 1 больной в группе А был достигнут полный регресс метастазов продолжительностью в 12 мес. Клинически значимый регресс в обеих группах оказался достаточно высоким и составил 67 и 50% соответственно (р>0,05). Анализ эффективности позволяет заключить, что, несмотря на то что кселода использовалась в группе В в худших условиях - при резистентности к антрациклинам и прогрессировавши после доцетаксела (таксотера), - статистически достоверных различий между группами А и В по показателям времени до наступления объективного ответа и времени до прогрессирования процесса не выявлено (табл. 4). Медиана времени до наступления объективного ответа в группе А составила 1,9 мес, а в группе В - 2,2 мес, медиана времени до прогрессирования - 6,5 и 6,2 мес соответственно (р>0,05). Таким образом, лечебный потенциал кселоды в равной степени выявлялся и в группе больных, резистентных только к антрациклинам, и среди тех больных РМЖ, у которых отме- Медиана выживаемости в исследуемых группах оказалась достаточно высокой и равнялась 10 мес у больных с прогрессированием после антрациклинов с максимальной продолжительностью жизни больных до 28,7 мес и минимальной - 3,8 мес (см. рисунок). В группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела медиана выживаемости составила 8,1 мес при максимальной продолжительност и жизни больных 32,8 мес и минимальной - 2,7 мес. В обеих группах не зарегистрировано летального исхода, связанного с токсичностью препарата. Показатель выживаемости в обеих группах практически оказался идентичным (р>0,05). В результате лечения кселодой наблюдалась динамика общего состояние больных (табл. 5). Анализ данных показывает, что если по шкале общего состояния градация 2-й степени имелась у 51% больных в группе А, то после лечения состояние больных улучшилось и в этой подгруппе оказалось только 23% больных (р=0,05). При этом в 12% случаев отмечено статистически достоверное улучшение общего самочувствия (р<0,05): больные стали способны выполнять работу, которую осуществляли до болезни, без ограничений. В группе больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела (группа В) изменения были менее очевидны и касались в основном больных с градацией "3" по шкале ВОЗ: до лечения в эту подгруппу входили 16% больных, а после лечения - только 3% (р>0,05) причем у 1 (3 %) больной зарегистрирован переход i 4-ю степень общего состояния вследствие резкого прогрес- сирования процесса. У больных, имевших исходно удовлетворительное состояние, изменений общего состояния не отмечено, что свидетельствовало в первую очередь об отсутствии сколько-нибудь важного влияния токсического действия кселоды на самочувствие больных. Несомненным фактором, дополнительно отягощающим общее состояние, является болевой синдром, имевшийся у больных группы А и В в достаточно выраженной степени. Динамика болевого синдрома по шкале ВОЗ после лечения кселодой представлена в табл. 6. Болевой синдром по шкале интенсивности "1,2 и 3" в группе А имели до начала лечения 35%, 42 и 23% соответственно, тогда как в группе В - 29, 29 и 43% больных (р>0,05), т.е. группы были сопоставимы и по данному признаку: Боли, соответствующие градации "2-3" в группе А, зарегистрированы у 65%, тогда как после лечения - только у 15% (р<0,05). В этой группе 35% больных вообще перестали предъявлять жалобы на боли (р<0,05). В группе В болевой синдром особо высокой интенсивност и имели 72% больных, а после лечения - 43% (р>0,05); болевой синдром в этой группе исчез у 14% больных (р>0,05). Таким образом, из анализа следует, что субъективный ответ и, соответственно, повышение качества жизни при лечении кселодой достигались в обеих группах, но определенно чаще у больных диссеминированным РМЖ, у которых монохимиотерапию препаратом проводили в качестве 2-й линии (группа А). Переносимость монохимиотерапии кселодой изучена на основе использования шкалы NCIC-CTC. Данные табл. 7 позволяют отметить, что те или иные побочные гематологические эффекты зарегистрированы у всех больных в обеих группах, но преимущественно в слабо выраженной (I-II ) степени. Спектр гематологических побочных эффектов I-II степени, в основном, был представлен: лейкопенией у 33% в группе А и у 36% в группе В, нейтропенией - у 34 и 36%, повышением трансаминаз - у 18 и 16%, билирубинемие й - у 8 и 7% соответственно (р>0,05). Лейкопения IV степени с фебрильной нейтропенией не зарегистрирована пи в одном случае в обеих группах. Нельзя не подчеркнуть, таким образом, что ксе- лода в равной степени не вызывает существенных побочных гематологических эффектов, как у больных после применения антрациклинов, так и у принципиально более отягощенной группы больных, получавших после антрациклинов до- цетаксел. Наиболее частыми негематологическими токсическими эффектами монохимиотерапии кселодой были: астения, ла- донно-подошвенный синдром, диарея, тошнота и рвота, регистрируемые примерно с равной частотой (таб. 8). Ладон- но-подошвенный синдром III степени, регрессировавший спонтанно после окончания лечения, наблюдали у больных в группе А в 12% случаев, а у больных в группе В - в 10% (р>0,05). Рвота III-IV степени отмечена только в 7% случаев у больных с прогрессированием после антрациклинов и доцетаксела, тогда как диарея III степени - у больных с прогрессированием после антрациклинов в 8% наблюдений. Побочные эффекты лечения кселодой не требовали специальной коррекции и, как правило, досрочног о прекращения лечения. Из 80 больных только 2 были исключены из исследования в связи с рвотой IV степени, не контролируемой антагонистами рецепторов серотонина 3-го типа (5НТЗ) в одном наблюдении и ладонно-подошвенным синдромом III степени - в другом, приведших к отказу от дальнейшего лечения. Отсутствие существенных различий в побочных действиях кселоды в целом в группах А и В само по себе является важным фактом, свидетельствующем о том, что даже на фоне предыдущего лечения доцетакселом токсичность этого препарата не возрастает. Этот факт наряду с явной эффективностью капецитабина как у больных с прогрессирующим после антрациклинов диссеминированным РМЖ, так и у больных с прогрессированием после антрациклиновых антибиотиков и таксотера, расширяет возможности применения кселоды в качестве химиотерапии 2-й и 3-й линии. Полученные нами результаты лечения больных диссеминированным РМЖ препаратом кселода (капецитабином) в качестве препарата 2-3-й линии могут быть сопоставлены в основном только с двумя исследованиями. В.М.Моисеенко и соавт. [3] показали, что кселода у больных диссеминированным РМЖ, резистентных к антрациклино- вым антибиотикам, обладает эффективностью (с частотой общего объективног о ответа 36,4%), сопоставимой с эффективностью паклитаксела. При этом кселода проявляет умеренную токсичность, в том числе вызывает лишь незначительную нейтропению (13,6% против 52,6%). В другом исследовании, выполненном J.Blum и соавт. [4] (со значительно меньшим сроком наблюдения - около 1 года), клинические ремиссии были достигнуты у 29% больных диссеминированным РМЖ, резистентных к антрациклиновым антибиотикам и другому представителю таксанов - пакли- такселу. В нашем исследовании зарегистрирована несколько более низкая частота ответа на проводимое лечение кселодой у больных метастатическим РМЖ, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и антрациклинам и доцетак- селу (24,5 и 20,5% соответственно) . Это может быть объяснено тяжестью состояния больных (55 и 58% имели общий статус "2-3") и практически исчерпанными возможностями комбинированног о и комплексног о лечения, что несомненно является отличительной чертой данного исследования. Таким образом, длительное применение химиотерапевти- ческих агентов, таких как антрациклины и доцетаксел, и, как следствие, истощение резервов костного мозга и развитие структурно-функциональных изменений в паренхиматозных органах практически не влияют на переносимост ь кселоды у этой группы больных. Следовательно, кселода (капе- цитабин), назначаемый циклами в интермиттирующем режиме в суточной дозе 2510 мг/м^ внутрь, может быть рекомендован в качестве эффективного и безопасного средства монохимиотерапии больных диссеминированным РМЖ с изначальной рефрактерностыо к антрациклинам или после исчерпанног о эффекта антрациклинсодержащих программ и доцетаксела без риска существенных осложнений, что позволяет использовать цитостатик в амбулаторных условиях. При этом применение кселоды позволяет получить дополнительные ремиссии у значительного контингента больных с практически исчерпанными возможностями стандартной химиотерапии. Использование препарата ведет к повышению качества жизни - снижению интенсивност и и/или исчезновению болевого синдрома, а также улучшению общего статуса.

About the authors

M L Gershanovich

T Yu Semiglazova

References

Supplementary files