Vozmozhnosti ispol'zovaniya taksotera pri razlichnykh solidnykh opukholyakh

Full Text

Доцетаксел (таксотер) является представителем группы новых лекарственных средств - таксанов, обладающих оригинальным механизмом действия и оказавшихся высокоэффективными при многих злокачественных опухолях. Таксотер, наиболее хорошо изученный у больных раком молочной железы (РМЖ), обладает широким спектром противоопухолевой активности. Его также с успехом используют у больных раком яичников, легкого, желудка и изучают при раке мочевого пузыря, головы и шеи и других опухолях. В данной работе представлены результаты применения таксотера у больных с различными солидными опухолями, лечившихся в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1995 по 2001 г. За этот период лечение таксоте- ром (монотерапия и комбинации) получили 216 больных с различными солидными опухолями, которым проведено 2110 курсов химиотерапии. При раке молочной железы монотерапию таксотером получили 39 больных, всего проведено 250 курсов лечения. Таксотер вводили в дозе 100 мг/м^ каждые 3 нед. Расчетную дозу препарата разводили в 250-400 мл физиологическог о раствора или 5% раствора глюкозы. В качестве премедикации использовали метилпреднизолон, назначаемый рег ОБ по 32 мг за 13, 7 и 1 ч до инфузии, по окончании инфузии, вечером в день лечения, в последующие 3 сут - по 32 мг 2 раза в день. У большинства больных были выявлены метастазы в печени, периферических лимфоузлах, легких, костях. У 18 (46,2%) женщин одновременно зарегистрировано 3 локализации метастатических очагов и более. У 18 из 39 пациенток ранее проведена химиотерапия по поводу диссеминированного РМЖ (у 17 больных в режимы лечебной химиотерапии были включены антрациклины). Результаты терапии в зависимости от линии лечения представлены в табл. 1. Анализируя эффективность таксотера в зависимости от локализации метастатических очагов, мы установили, что наиболее чувствительными к терапии оказались метастазы в мягких тканях, периферических лимфоузлах и печени. Особенно высокая эффективность таксотера отмечена при таком неблагоприятном факторе прогноза, как метастатическое поражение печени. Данные по эффективности таксотера в группе больных с метастазами в печени отражены в табл. 2. Необычным было наблюдавшееся нами нарастание положительного эффекта у 6 больных через 3-6 мес после окончания химиотерапии таксотером [1]. Средняя длительность ремиссии у больных, леченных с эффектом, равнялась 9,1 мес (5 - 14+), стабилизации - 5,4 мес (4 - 14+). Медиана продолжительност и жизни составила для всей группы 19,7 мес, у больных с метастатическим поражением печени 18,7 мес; 1-летняя выживаемость - 82% больных, 2- летняя выживаемость - 51%, 3-летняя - 33%, 4-летняя - 13%. Токсичность, отмеченная у больных при проведении 250 курсов лечения таксотером, представлена в табл. 3-5. Как видно из представленн ых данных, токсичность является переносимой и не приводит к отмене лечения [2, 3]. Следует обратить внимание на тот факт, что препарат не связывается с белками крови и метаболизируется в печени. Около 75% введенной дозы выделяется с калом в течение 48 ч, а с мочой - не более 5% таксотера и его метаболитов, и поэтому при обширных метастазах в печени или нарушении ее функции доза таксотера должна быть снижена до 75 мг/м^ или еще ниже. При дальнейшем наблюдении за больными, получавшими таксотер по поводу РМЖ, у 10 больных, леченных с эффектом, в период от 9 до 22 мес отмечено прогрессирование процесса. Все эти больные повторно получили лечение таксотером в дозе 100 мг/м^ 1 раз в 3 нед. Им было проведено 78 циклов лечения. Лечение таксотером оказалось вновь эффективным у 8 больных (2 полных и 6 частичных эффектов), у 2 больных отмечено прогрессирование процесса. Длительность эффекта была меньше, чем при первом лечении (4- 16 мес). При повторном использовании таксотера была более выражена гематологическая и гастроинтестинальная токсичность. Нейтропения III-IV степени отмечена в 54% (против 35,2%), мукозиты - в 36% (против 15,4%). Кроме того, у всех больных, получивших более 3 курсов повторного лечения, отмечена нейротоксичность I-II степени и у 3 больных в связи с этим проведена редукция дозы таксотера. В многочисленных международных исследованиях также показана высокая активность таксотера у больных РМЖ: монотерапия 1-й линии - 43-68%, 2-й линии - 34-41%, в составе комбинаций 61-89%. Таксотер эффективен при прогрессировании на фоне лечения антрациклинами и при метастазах в печени и является одним из важнейших препаратов в лечении РМЖ [4-7]. Данные ASCO 1999 подтвердили высокую эффективность комбинации таксотера с доксорубицином в неоадъювант- ном режиме [8]. Отделение химиотерапии принимало участие в международном исследовании у больных диссемипированным РМЖ, леченных антрациклинами, в котором сравнивали 2режима: таксотер 75 мг/м^ 1-й день + капецитабин 1,25 мг/м^ 1-14-й дни 2 раза в день внутрь и монотерапия таксотером 100 мг/м^ 1 день. Всего в рамках международного исследования лечение получили 511 больных. В отделении химиотерапии лечились 15 больных, которым проведено 78 курсов лечения. По результатам международного исследования, представленным на конференции в Сан-Антонио в 2000 г., при использовании монотерапии таксотером общий эффект отмечен в 30%, стабилизация - 44%, время до прогрессирования - 4,2 мес, медиана выживаемости - 11,1 мес, медиана длительности эффекта - 6,9 мес, выживаемость 12 мес - 46%, 18 мес - 28%. Комбинация таксотера с капецитабином (кселодой) оказалась эффективной в 42%, стабилизация - в 38%, время до прогрессирования - 6,1 мес, медиана выживаемости - 13,7 мес, медиана длительности эффекта - 7,2 мес, выживаемость 12 мес - 56%, 18 мес - 35% [9]. Таксотер оказался эффективным препаратом при раке яичников. По данным литературы, комбинация таксотер + цисплатин в 1-й линии лечения эффективна в 50-80% случаев [10, 11]. У больных раком яичников, получавших ранее цисплатин и/или карбоплатин, общий эффект при лечении таксотером зарегистрирован у 31,5% больных [12]. В отделении химиотерапии у 69 больных распространенным раком яичников в качестве 1-й линии химиотерапии изучена комбинация таксотер 75 мг/м^ 1 день + цисплатин 75 мг/м^ 1 день с использованием стандартной премедика- ции, с интервалом между курсами лечения 3 нед. Всего проведено 419 курсов химиотерапии, в среднем 6-7 курсов каждой больной. Общий эффект отмечен у 72,5%: полный эффект - у 55,1%, у 9 из 38 больных эффект подтвержден морфологически; частичный эффект - у 17,4%; стабилизация - у 18,8%. Таким образом, контроля роста опухоли удалось достигнуть у 91,3% больных. Эффективность химиотерапии на первом этапе лечения (до хирургическог о вмешательства) у 24 больных представлена в табл. 6. Токсичность изученного режима представлена в табл. 7. Эффективность химиотерапии у 34 больных, которым хирургическое лечение было проведено на первом этапе, составила 79,4%, а у 16 больных, которым хирургическое вмешательство было проведено после 3-го и 4-го курсов, общий эффект неоадъювантной химиотерапии составил 87,5%. Разница статистически недостоверна. Однако дальнейшая оценка неоадъювантной химиотерапии таксотером с цисплати- ном на первом этапе комбинированног о лечения представляется перспективной и данный подход возможно имеет преимущество у больных III-IV стадиями рака яичников с неблагоприятным прогнозом. При метастазах в печени в группе из 7 больных был зарегистрирован общий эффект у 3 (42,9%) больных: полный эффект - у 1 (14,3%) больной длительностью 4 мес; частичный эффект - у 2 (28,6%) больных длительностью 8 и 6 мес; стабилизация - у 3 (42,9%) больных. Лимитирующей токсичностью данной комбинации является гематологическая [13]. Как видно из табл. 7, наиболее частыми видами гематологической токсичности комбинации таксотера с цисплати- ном были нейтропения и анемия. Фебрильная нейтропения наблюдалась в 8,7% случаев, что явилось причиной редукции доз таксотера. Инфекционных осложнений не было. 17,4% больных получали различные колониестимулирующие факторы, а 26,1% - эритропоэтины. Прекращения лечения в связи с гематологическими осложнениями не потребовалось. Основными видами желудочно-кишечной токсичности были тошнота, рвота, стоматит. Интенсивность тошноты и рвоты удавалось купировать или заметно уменьшить применением антиэметиков и кортикостероидов. Длительность стоматита в среднем составляла 3-5 дней; III и IV степени стоматита не отмечено. Повышение уровня креатинина не было значительным и колебалось в пределах I-II степени. Нейротоксичност ь имела кумулятивный характер. Средняя кумулятивная доза таксотера, приводящая к проявлению ней- ротоксичности, составила 333,7 мг/м^ и цисплатина - 350,7 мг/м^. Нейротоксичност ь чаще была представлена периферическими сенсорными нейропатиями 1-Й степени. Всем больным со II степенью полинейропатии производили редукцию доз обоих препаратов. Нейропатия III степени зарегистрирована только у 1 больной после 6-го курса лечения, этой больной проведен еще 1 курс лечения в редуцированных дозах, получен полный эффект длительностью 17 мес. Симптомы нейропатии регрессировали самостоятельно или на фоне симптоматического лечения после окончания химиотерапии. Ни у одной больной не было редукции дозы таксотера или отмены лечения в связи с синдромом задержки жидкости. Средняя кумулятивная доза до возникновения синдрома задержки жидкости была 439 мг/м^. Алопеция развилась у всех больных. Кожная токсичность 1-Й степени наблюдалась у 8 больных в виде папулезных высыпаний розового цвета с шелушением. Характерные для таксотера изменения ногтей появились у 5 больных после проведения 5-6 курсов лечения. Миалгии и артралгии отмечены на 6-7-е сутки после введения таксотера в 1,7% курсов, купировались приемом неспецифических противовоспалитель нхы средств. Проявлений кардиотоксичност и не отмечено. У 4 из 29 больных с рецидивами после полного эффекта, была возобновлена химиотерапия по схеме таксотер с цис- платином. У 2 больных вновь отмечен полный эффект, у 1 больной - стабилизация процесса, у 1 - прогрессирование. Таксотер является также активным препаратом для лечения больных раком легкого. У больных мелкоклеточным раком легкого монотерапия таксотером эффективна во 2-й линии лечения у 25-28% больных, в 1-й линии лечения - у 26% больных [14-16]. Эффективность монотерапии таксотером у больных немелкоклеточным раком легкого составляет, по данным различных авторов, 17-38%, в среднем 28-33% [17]. В отделении химиотерапии проводится изучение эффективности схемы таксотер 75 мг/м^ 1 день + цисплатин 75 мг/м^ 1 день у больных диссеминированным мелкоклеточным раком легкого в качестве 1 -й линии лечения. К настоящему времени лечение получили 23 больных. Эффект оценен у 21 больного; 2 больных не оценены, так как выбыли из-под наблюдения после 1 -го курса. Всего проведено 84 курса (в среднем 4 курса) лечения. Общий эффект достигнут у 62% больных, полный эффект - у 9,5%, частичный эффект - у 52,2%. Эффективность комбинации в зависимости от локализации опухолевых очагов следующая: первичная опухоль в легком - 57%, метастазы в легких - 86%, метастазы в печени - 55%, метастазы в надпочечниках - 43%, метастазы в отдаленных лимфоузлах - 29%, метастазы по плевре - 66%. Медиана выживаемости для всей группы больных составила 10,2 мес, для больных с эффектом - 12,5 мес, в группе без эффекта - 6,7 мес. Медиана длительности эффекта - 5,3 мес, 1-годичная выживаемость - 45,5%. Осложнения, отмеченные у этих больных, представлены в табл. 8. Как видно из представленн ых данных, переносимост ь комбинации удовлетворительная [18]. В отделении РОНЦ РАМН в 1998-2001 гг. проведено изучение таксотера в комбинации с производными платины при местнораспространенном и диссеминированном немелкок- леточном раке легкого (НМРЛ). В исследование включены 25 больных с ШВ-1У стадией ями болезни и адекватной функцией внутренних органов и нормальными показателями крови. Группа 1 - 16 больных - получала комбинацию доцетаксел + цисплатин (ДЦ) в следующем режиме: доцетаксел 75 мг/м^ внутривенно капельно, 1-часовая инфузия на фоне стандартной премедикации дексаметазо- ном, в 1-й день; цисплатин 75 мг/м^ внутривенно капельно (сразу после инфузии доцетаксела) на фоне гипергидратации и адекватного применения антиэметиков. Интервалы между курсами 21 день. Группа 2 - 9 больных - получала химиотерапию доцетаксел + карбоплатин (ДК) в следующим режиме: доцетаксел 75 мг/м^ внутривенно капельно, 1-часовая инфузия на фоне стандартной премедикации дексаметазо- ном, в 1-й день; карбоплатин АиОб внутривенно капельно 1-часовая инфузия (сразу после введения доцетаксела) на фоне адекватного применения антиэметиков. Интервалы между курсами 21 день. При гистологическом исследовании выявлены следующие морфологические варианты: плоскоклеточн ый рак - 12, аде- нокарцинома - 9, бронхиолоальвеолярный рак - 1, крупноклеточный рак - 1, недифференцированн ый рак - 2 больных. Всего проведено 117 курсов лечения. В 1 -й группе проведено 78 курсов химиотерапии (2- 6 курсов). Причиной прекращения лечения у 6 больных послужило прогрессирование болезни и у 1 больного - нейротоксичность II степени. Во 2- й группе проведено 39 курсов лечения (2- 6 курсов). Причиной прекращения лечения у 5 больных послужило прогрессирование опухолевого процесса. В 1-й группе (ДЦ) объективный эффект отмечен у 6 (37,5%) больных, причем у 1 (6,3%) больного зарегистрирована полная регрессия опухоли. Средняя продолжительност ь жизни больных составила 12,4 мес и 1-летняя выживаемость - 36,3%. Во 2-й группе (ДК) объективный эффект отмечен у 2 ким образом, таксотер в комбинации с производными платины оказался эффективным у 32% больных с различными морфологическими формами НМРЛ. Как видно из табл. 9, кроме объективного эффекта у значительной части больных (от 31,2% в 1-й группе до 33,3% во 2-й группе) отмечена длительная (от 4 мес и более) стабилизация процесса, которая сопровождалась субъективным улучшением самочувствия, исчезновением тягостных симптомов болезни и улучшением качества жизни. Токсичность лекарственных комбинаций оценена у всех 25 больных, получивших 117 курсов лечения. Как видно из данных, представленн ых в табл. 10, основным проявлением гематологической токсичности была нейтропения, которая в 1-й и 2-й группах отмечена в 66,6 и 79,4% соответственно, однако глубокие нейтропении Ш-ГУ степени чаще отмечались во 2-й группе - 53,8% по сравнению с 1-й группой - 34,6%. Анемия в 1-й и 2-й группах отмечена в 47,5 и 20,4% соответственно, причем в большинстве случаев она была умеренной. Тромбоцитопению наблюдали крайне редко, и она практически не влияла на возможность проведения химиотерапии. Основными серьезными проявлениями негематологической токсичности в 1-й группе была нейротоксичность 1-Й степени, которая появилась у 21,7% больных; почечная токсичность 1-Й степени отмечена нечасто в 1-й группе - в 14%; лихорадка в 1-й и 2-й группах - в 10,2 и 7,6% случаев; артрал- гию/миалгию в группах 1 и 2 наблюдали в 29,4 и 46,2% случаев. Выраженная астения возникала гораздо чаще в 1 -й группе - 28,2% по сравнению со 2-й группой - 7,6% (табл. 11). Такие осложнения как тошнота, рвота на фоне адекватного применения антиэметиков наблюдали редко, они были весьма умеренными. Учитывая данные литературы об эффективности таксотера при раке желудка (в монотерапии препарат эффективен в 19-26%, а в комбинации с цисплатином - 53% [14, 19-22]), мы разработали и начали изучать у больных диссеминированным раком желудка комбинацию: таксотер 50-75 мг/м^ 1-й 2 больных, 1 курс - 6 больных. Эффект оценен у 26 больных: 7 (26,9%) частичных ремиссий длительностью 4-11 мес, 5 (19,2%) стабилизации процесса длительностью 4-11 мес. У 1 больной со стабилизацией процесса и клиническим улучшением после 6 курсов лечения выполнена гастрэктомия и гистерэктомия, произведена радикальная операция. В течение 3 мес признаков прогрессирования не отмечено. В дальнейшем больная выбыла из-под наблюдения. Контроль роста опухоли удалось получить у 12 (44,4%) больных. Токсичность, наблюдавшаяся у больных раком желудка, представлена в табл. 12 и 13. Редукция дозы была у 7 больных: фебрильная нейтропения - 1 больной, нейротоксичность 1-Н степени - 2 больных. Исходно дозы снижены у 4 больных: общее состояние по шкале ВО3=3 - у 2 больных, повышение АЛТ - у 1 больной, пожилой возраст - 1 больная. По предварительн ым данным, комбинация представляется эффективной у больных раком желудка [23]. Набор химиопрепаратов для лечения злокачественных карциноидов очень небольшой, и их эффективность недостаточно высока. В связи с этим нам представлялось интересным изучить эффективность таксотера у больных злокачественными карциноидами. К настоящему времени лечение получили 18 больных: 12 больным проведена монотерапия, 6 больным - различные комбинации с цисплатином, адриамидень + 5-фторурацил 300-500 мг/м инфузия 3-6 часов 1, 2, цином, 5-фторурацил ом. Оценены 17 больных. Локализация 3-й дни + цисплатин 50-75 мг/м^ во 2-й день. Лечение получили 27 больных; 2 больных лечились без 5-фторурацил а; 3 больным ранее была проведена химиотерапия. У 10 больных были метастазы в печени. Всего проведен 101 курс лечения: 10 курсов - 1 больной, 9 курсов - 1 больной, 8 курсов - 1 болькарциноида у 3 больных - поджелудочная железа; у 5 больных - толстая кишка, у 4 больных - легкое; 1 больной - гортань, трахея; 5 больных - без выявленного первичного очага. У 12 больных были метастазы в печени. 12 больных получали монотерапию таксотером 100 мг/м^ 1 раз в 3 нед и 6 больных цисплатин 75 мг/м^ 1 раз в 3 недели (рак легкого, рак яични2 ков), а также таксотер ^5 мг/м^ + цисплатин 75 мг/м , вводимые во 2-й день в сочетании с 5-фторурацилом по 350-500 2 мг/м 1-3 дни, инфузия 6 часов (рак желудка). Рак легкого 75 мг/м^ + доксорубицин 40 мг/м^ - 1 больная; таксотер 75 мг/м~ + цисплатин 75 мг/м^ + 5-фторурацил 400 мг/м^ 1-3- й дни - 1 больная. Всего проведен 61 курс лечения (2- 8 курсов): монотерапия - 40 курсов, комбинации - 21 курс. Полученные результаты: 3 (17,6%) частичных эффекта, 8 (47%) стабилизации процесса. Контроль роста опухоли получен у 64,6%. Длительность частичного эффекта 7, 10, 11 мес, стабилизации процесса - 2-12 мес. У 1 больной со стабилизацией применено 8 курсов лечения, она оставлена под наблюдение, длительность стабилизации 12+ мес. У 1 больного до лечения отмечался карциноидный синдром, который полностью купировался после 1 -го курса лечения. Токсичность при монотерапии была характерной для таксотера. Токсичность комбинаций представлена в табл. 14. Предварительные результаты обнадеживающие, и исследование продолжено [24]. Таксотер можно использовать у пациентов любого возраста, в том числе и у пожилых. В наших исследованиях 29 пациентов с различными злокачественными опухолями и средним возрастом 71,2 года (65-77 лет) лечены таксотерохм. У 10 больных РМЖ в возрасте 65-72 лет применен таксотер в монотерапии и в различных комбинациях в 1-й и 2-й линии лечения. Режимы лечения 10 больных представлены в табл. 15. 1 -я линия лечения - 4 больных, 2-я линия лечения - 6 больных. Общий эффект получен у 7 (70%) больных: полный эффект - 1 больная, частичный эффект - 6 больных; стабилизация - 3 больных. Продолжительность полного эффекта 16,2 мес, средняя продолжительност ь частичного эффекта 7,5 мес, а стабилизации - 5,2 мес. Всего у больных РМЖ проведено 58 курсов лечения (3- Ю курсов). Токсичность таксотера оценена у всех 10 больных, у 5 из которых препарат применяли в качестве монохимиотерапии 2-й линии. Побочные эффекты лечения представлены в табл. 16. Фебрильная нейтропения послужила причиной редукции доз препарата у 6 больных. Вследствие гепатотоксичности дозы таксотера снижены у 1 больной. В целом токсичность послужила причиной прекращения лечения у 2 больных: стойкая нейротоксичность II ст. - 1 больная и рецидивирующий стоматит II ст. - 1 больная. Еще 19 больных в возрасте 66-77 лет с различными солидными ОПУХОЛЯМИ получали комбинацию таксотео 75 мг/м^ + был диагностирован у 7 пациенток (3 - мелкоклеточный рак, 4 - немелкоклеточный рак), рак яичников - у 3 больных, рак желудка - у 9 больных. Всего проведено 104 курса лечения (2- 10 курсов). Полученные эффекты представлены в табл. 17. 2 Редукция доз вводимых препаратов (таксотера до 65 мг/м , 2 цисплатина до 60-65 мг/ м ) была произведена исходно у 3 больных (из-за тяжести состояния или выраженности сопутствующих заболеваний) и у 1 больной после 1 курса лечения вследствие нейтропении IV степени, сопровождавшейся диарей III степени. Начало очередного курса химиотерапии было отложено у 1 больной из-за анемии IV степени. Токсичность вышеуказанных режимов представлена в табл. 18. Начатое нами изучение переносимост и химиотерапии больными старше 65 лет будет продолжено, но уже предварительный анализ полученных данных свидетельствует о возможности проведения химиотерапии с использованием таксотера у лиц пожилого возраста без существенного снижения качества их жизни и эффективности лечения по сравнению с более молодым контингентом больных [25]. Опыт нашего отделения подтверждает многочисленные результаты проведенных в различных странах исследований 0 том, что таксотер является препаратом с широким спектром противоопухолевой активности и может использоваться для лечения больных с разнообразными солидными опухолями.

About the authors

V A Gorbunova

N F Orel

T A Borisova

N S Besova

A F Marenich

M B Bychkov

S V Khokhlova

D R Naskhletashvili

References

Supplementary files