Topotekan v kachestve II linii khimioterapii raka yaichnikov

Abstract

В комплексном лечении рака яичников в качестве I линии химиотерапии (как адьювантной - при ранних стадиях, так и лечебной - при распространенном процессе) используются таксаны и производные платины.Одно из последних изучений топотекана, проведенное гинекологической онкологической группой (GOG) у больных с платиночувствительными опухолями, т.е. у больных, имевших безрецидивный интервал после I линии химиотерапии 6 мес и более, показало 32,6% эффективность у 15 из 46 больных с двумя полными ремиссиями. Стабилизация отмечена еще у 47,8% (24/46) больных.Наиболее важным в проведенном исследовании явился факт отсутствия перекрестной резистентности между топотеканом и паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для дальнейшего изучения топотекана в качестве компонента I линии химиотерапии в возможной комбинации с паклитакселом и производными платины, а также в альтернирующих последовательных режимах.

Full Text

В комплексном лечении рака яичников в качестве I линии химиотерапии (как адьювантной - при ранних стадиях, так и лечебной - при распространенном процессе) используются таксаны и производные платины. В качестве лечения II линии остаются антрациклины, гек- саметилмеламин, ифосфамид, этопозид, оказывающие эффект у 14-20% больных, а также новые препараты, такие как доцетаксел, гемцитабин, липосомальный доксорубицин, ви- норельбин (навельбин), оксалиплатин (элоксатин) и топотекан (гикамтин), дающие возможность добиться объективных ремиссий опухолей у 14-37% больных. Сюда же относится и паклитаксел, если он используется в качестве II линии. Большой диапазон в цифрах эффективности связан с различной чувствительностью опухолей. Известно важное значение для достижения эффекта II линии любой химиотерапии интервала времени, прошедшего от химиотерапии I линии [1] (табл. 1). Точно так же при рецидиве болезни или прогрессирова- нии после I линии с платиносодержащими комбинациями эффективность возобновления той же химиотерапии I линии напрямую зависит от интервала времени, прошедшего после окончания этой I линии лечения [2] (табл. 2). Поскольку прогноз заболевания и эффективности зависит от рассматриваемых временных интервалов, больных подразделяют на 3 категории: платиночувствитель неы - больные, у которых прогрессирование возникло через 6 мес и более; платинорезистентн ые - прогрессирующие в течение 6 мес от окончания первоначальной платиносодержащей химиотерапии; платинорефрактн ые - не имеющие эффекта от I линии химиотерапии. М. Gore и соавт [3] показали, что разница в эффективности при свободном от производных платины промежутке времени более 24 мес статистически достоверна (табл. 3). Н. Kavanagh и соавт. [4] продемонстрировали, что продление свободного от платины интервала времени с помощью других не платиновых агентов повышает эффективность возобновления платиносодержащей химиотерапии. В этом исследовании режимом I линии был цисплатин или карбопла- тин и циклофосфан: 33 платинорефрактерн ых больных в дальнейшем после прогрессирования при применении так- санов (паклитаксел или доцетаксел) вновь получали карбо- платин. Среднее время от предыдущей хмиотерапии с платиновыми производными до платиновой реиндукции составило 15 мес, у 26 больных платино-свободн ый интервал был равен 12 мес и более. Эффективность платиновой реиндукции составила 21% (7/33). У 18% отмечена стабилизация процесса. Эффекты были только у больных с платиносвободн ым интервалом, равным 12 мес и более, и первичной чувствительностью к такса- нам. В их числе были 3 больных, первоначально прогрессировавших при применении платиновых режимов, а затем, после использования таксанов, имевших частичную ремиссию на карбоплатиновой реиндукции. Авторы объяснили этот феномен тем, что таксаны, возможно, уничтожают резистентный клон, а также тем, что продление свободного интервала ведет к потере платиновой резистентности [4]. Важное значение этого безрецидивног о интервала подчеркивают все исследователи. Соответственно при изучении топотекана разница в эффективности последнего составляла от 9% при рефрактерных до 31% при чувствительных опухолях в исследовании ten Bokkel [5], от 6 до 27% соответственно в исследовании Creemers [6] и от 11 до 19% в исследовании Bookman [71. В связи с тем, что зачастую химиотерапией I линии являются платинотаксанов ые режимы, эффективные у большинства опухолях и не имеющий перекрестной резистентности с паклитакселом, становится лекарством выбора I линии химиотерапии. Этому способствует также и токсический профиль топотекана, не имеющий нефро- и нейротоксичности, некумулятивную гематологическую токсичность, так как после платинотаксановой терапии примерно у 1/3 больных бывает персистирующая нейропатия ко времени рецидива. Кроме того, удлинение с помощью топотекана свободного от платины промежутка времени может способствовать в дальнейшем увеличению эффективности платиновой реиндукции. Наибольший интерес на протяжении ряда лет в качестве интенсивно изучаемых средств для II линии химиотерапии вызывали 2 препарата. Это паклитаксел и топотекан. Паклитаксел, по данным большого мпогоцентрового исследования, показал эффективность в диапазоне 14-24% в зависимости от доз и режимов применения [8]. Подобная же активность в 14-16% была отмечена и при применении топотекана у больных с прогрессированием после II линии лечения [6, 7, 9]. Топотекан применяется с 1996 г как средство лечения рака яичников после безуспешной первоначальной или последующей химиотерапии. Разрешение Комитета по лекарственным препаратам - Food and Drug Administration (FDA) - в США основывалось на результатах одного сравнительного и 3 несравнительных клинических исследований. Большинство больных в этих исследованиях (более 70%) были платино- рефрактерными или платинорезистентны ми и менее 1/3 больных расценивались как платиночувствительные. Большое сравнительное рандомизированное исследовалитакселом (114 больных) показало одинаковую эффективность обоих препаратов - 20,5% (23/112) для топотекана и 14% (15/114) для паклитаксела [5]. G.Creemenrs и соавт. изучали топотекан у 111 больных после I платиносодержащей химиотерапии с эффективностью от топотекана у 16,3% (15/92) больных [6]. M.Bookman и соавт. применяли топотекан у 139 больных после I или II линий химиотерапии цис- или карбоплатином и паклитакселом. Эффект достигнут у 13,7% (19/139) больных [7]. A.Kudelka и соавт. также сообщили о 13% эффективности (у 4 из 30 больных) после I линии химиотерапии [9]. Одно из последних изучений топотекана, проведенное гинекологической онкологической группой ( GOG ) у больных с платиночувствительн ыим опухолями, т.е. у больных, имевших безрецидивный интервал после I линии химиотерапии 6 мес и более, показало 32,6% эффективность у 15 из 46 больных с двумя полными ремиссиями. Стабилизация отмечена еще у 47,8% (24/46) больных [10]. Топотекан хорошо переносим. Лимитирующей токсичностью является гематологическая, однако она некумулятивна. IV степень нейтропении после 1 -го курса наблюдается у 60% больных в 40% всех курсов со средней длительностью 7 дней. IV степень тромбоцитопении возникает у 27% больных в 9% курсов со средней продолжительностью 5 дней. Переливание эритроцитов и тромбоцитов требуется в 4% курсов у 22% больных при проведении соответственно. Эритропоэтин может использоваться для предупреждения и лечения анемии. Поскольку гематологическая токсичность некумулятивна, она обычно хорошо контролируется при последующих ет на цитотоксичност ь аналогов камптотецина, таких как топотекан [12, 13]. Медиана длительност и эффекта III линии составила 29 нед для топотекана и 27 нед для паклитаксела. Медиана выживаемости после перекреста составила 40 и 48 нед соответственно. Анализ эффективности III линии химиотерапии в зависимости от чувствительности к терапии платиносодержащими комбинациями показал, что на топотекан ответили только те больные, у которых безрецидивный интервал после I линии был более 6 мес, на лечение паклитакселом ответили 4 больных, у которых рецидивы возникали в течение 6 мес. Токсичность III линии химиотерапии в группах включала миелосупрессию: IV степень нейтропении была больше у больных, получавших топотекан (81% больных, 39% курсов), по сравнению с паклитакселом (23% больных, 14% курсов). IV степень нейтропении была более выражена в группе топотекана после 1-го курса - у 59,3% больных, а затем уменьшалась при последующих курсах. Осложнения нейтропении (лихорадка, инфекции) возникали редко: 67% курсов топотекана и 4% курсов паклитаксела. IV степень тромбоцитопении возникла у 25 и 0% больных в группах топотекана и паклитаксела, анемия - у 28 и 2% больных соответственно. Из негематологической токсичности при использовании топотекана возникали лишь желудочно- кишечные расстройства, для паклитаксела были характерны артралгии, миалгии и парестезии. Эффективность II линии химиотерапии, по данным независимой рандомизированной оценки, в данном исследовании составила 20,5% у больных, получавших топотекан, и 14% у лечившихся паклитакселом (р=0,19б). По этой оценке 15 эффектов от топотекана и 12 эффектов от паклитаксела не были подвержденными радиологически ми методами исследования. Без этой независимой оценки эффективность составила 34 и 25% соответственно. Средняя продолжительность эффекта была 26 и 22 нед для топотекана и паклитаксела соответственно; медиана времени до прогрессирования - 19 и 15 нед; медиана выживаемости - 63 и 53 нед соответственно. Наиболее важным в проведенном исследовании явился факт отсутствия перекрестной резистентности между топотеканом и паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для дальнейшего изучения топотекана в качестве компонента I линии химиотерапии в возможной комбинации с паклитакселом и производными платины, а также в альтеркурсах редукцией доз или небольшой отсрочкой очередного курса без использования колониестимулирующих факторов. нирующих последовательн ых режимах. 2 Уже рекомендован режим топотекана по 0,75 мг/м 2 х 5 и Таким образом, сравнительное рандомизированное исслепаклитаксела 135 мг/м для II фазы изучения [14]. В то же вредование эффективности и переносимост и паклитаксела и топотекана в качестве II линии химиотерапии показало их одинаковую эффективность (13% паклитаксел, 20% топотекан). В 2001 г. было продемонстрировано отсутствие перекрестной резистентности у этих двух лекарств [11]. С этой целью 226 больных, прогрессировавших после платиносодержащей химиотерапии, первоначально рандомизировали на II линию лечения либо топотеканом (1,5 мг/м^/день в течение 2 мя начато изучение альтернирующих режимов: 4 курса цисплатин + топотекан, затем 4 курса цисплатин + паклитаксел, которые вызвали эффект у 85% из 20 оцененных больных [15]. Изучаются и другие новые режимы, включающие топотекан в качестве I линии химиотерапии рака яичников III-IV стадии. Топотекан является удобным средством, подходящим для включения в комбинированные режимы, поскольку его гематологическая токсичность некумулятивна, а иных видов токсичности, как у других препаратов, таких как нейро- и не- 5 дней), либо паклитакселом (175 мг/м 3-часовая инфузия) фротоксичность, он не имеет. Препарат характеризуется откаждый 21-й день, а затем в случае прогрессирования заболевания больных переводили на перекрестное лечение альтернативным препаратом (61 больная получала топотекан, 49 - паклитаксел). Результаты лечения после перекреста представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, эффективность топотекана после паклитаксела составила 13%, а паклитаксел после возникновения резистентности к топотекану давал эффект у 10% больных. У 7 из 8 больных, ответивших на химиотерапию топотеканом в качестве III линии химиотерапии, были опухоли, рефрактерные к химиотерапии паклитакселом в качестве II линии, 3 из них прогрессировали во время терапии паклитакселом. Точно также лишь 1 из 5 больных, ответивших на III линию лечения паклитакселом, имел эффект от топотекана II линии лечения. Это подтвержденное клинически отсутствие полличным от других компонентов комбинированных режимов механизмом действия, у него нет перекрестной резистентности.