Taksony v optimal'noy khimioterapii raka yaichnikov

Abstract

За последние десятилетия в мире накоплен значительный опыт терапии рака яичников, базирующийся на результатах многоцентровых рандомизированных исследований и метанализе достаточно репрезентативных групп больных, позволяющий в настоящее время пересмотреть установившиеся в практике стандарты лечения рака яичников.Активное внедрение таксола (паклитаксел) в комбинированную химиотерапию по результатам протоколов GOG 111 и OV-10 послужило основанием для проведения исследований по замещению цисплатина менее токсичным карбопланином.На сегодняшний день оптимальными схемами эффективной химиотерапии рака яичников являются комбинации на основе платины и таксола (паклитаксел).

Full Text

За последние десятилетия в мире накоплен значительный опыт терапии рака яичников, базирующийся на результатах многоцентровых рандомизированных исследований и мета- нализе достаточно репрезентативных групп больных, позволяющий в настоящее время пересмотреть установившиеся в практике стандарты лечения рака яичников. После широкого внедрения почти 20 лет назад, с середины 1980-х годов, препаратов платины в лечение рака яичников следующим наиболее важным классом препаратов становятся таксаны (паклитаксел, доцетаксел) , крупномасштабные клинические испытания которых были начаты в 1990-х годах. Первоначально таксаны рассматривались как препараты II линии монохимиотерапии с высокой частотой объективного эффекта (до 20-30%, с продолжительностью от 3 до 6 мес) у больных с прогрессированием опухолевого процесса на фоне препаратов платины. Первые результаты Национального ракового института США по применению паклитаксела (таксол 135 мг/м^ 24 ч) у 1000 больных раком яичников, рефрактерных к платине, продемонстрировали общий ответ у 22%: у 4% - полные ремиссии и у 18% - частичные [1]. В Евро- пейско-Канадском рандомизированном исследовании (407 больных) сравнивали высокую дозу (175 мг/м^) и низкую дозу (135 мг/м^) паклитаксела, а также длительность инфузии (3-часовой и 24-часовой). Общий ответ был несколько выше при 175 мг/м^ (20%), чем при 135 мг/м^ (15%), но без статистической достоверности, при этом эффективность 3-часового и 24-часового введения была одинаковой. Трехчасовая ин- фузия ассоциировалась с меньшей нейтропенией [2]. Результаты последующих исследований по применению паклитаксела (таксол) в монорежиме при рефрактерном к платиновой терапии раке яичника представлено в табл. 1. Медиана выживаемости больных колебалась от 9,6 до 13,2 мес. Многоцентровое рандомизированное исследование (208 платино- рефрактерных больных раком яичников) показало, что еженедельное введение таксол а 67 мг/м^ идентично по эффекту 200 мг/м^ каждые 3 нед (31% против 32%), но вызывает меньшее число нейтропений (19% против 43%), нейропатий (10% против 25%), алопеции (45% против 76%) и арталгий (5% против 7%) [3]. Следующим этапом было изучение таксанов в комбинированной химиотерапии I линии у больных диссеминирован- ным раком яичников. К настоящему времени опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований по применению паклитаксела (таксола) (GOG 111, OV-10, GOG 132, ICON 3) [1, 4-6]. Дизайн и результаты этих исследований представлены в табл. 2. В американском исследовании GOG 111 388 больных раком яичников III, V стадий после субоптимальных циторедуктивн ых операций получали 6 циклов ци- сплатин 75 мг/м^+циклофосфамид 750 мг/м^ или паклитаксел 135 мг/м^ 24 ч + цисплатин 75 мг/м^. В группе с пакли- такселом (таксолом) были значительно выше общий ответ (73% против 60%) и частота полных клинических ремиссий (51% против 20%). Хотя частота патоморфологических полных ремиссий была одинаковой, по данным операций "second-look" (26% против 20%). Значительно длиннее были медианы без прогрессирования опухоли (18 мес против 13 мес) и общей выживаемости (38 мес против 24 мес), а 5-летняя выживаемость составила 27% против 16%. Побочные проявления при двух режимах химиотерапии были примерно одина- T/V"M3TLT Т ТГЛ I 1{^П\ГГЛ ТТТ \ГГ\ 7>Т TIIIC» А Т Т TT О ТТ ОЛ Т/ЛТ О TTPTTTirvrvTTOTTTITJ n r v i J сравнении с цисплатин + циклофосфан, принятым за 1, Ев- ропейско-Канадское исследование OV-10, включавшее 680 пациенток, подтвердило результаты GOG 111 по показателям общего ответа, безрецидивной и общей выживаемости (5- летняя выживаемость составила 34% против 23%). Некоторое отличие второго исследования было в его дизайне. Доза паклитаксела (таксол) составляла 175 мг/м^ 3 ч, 9 циклов, и в исследование были включены больные IIb стадии после оптимальных циторедуктивн ых операций. Третье рандомизированное исследование (GOG 132) было направлено на оценку роли каждого агента в комбинированной химиотерапии паклитаксел + цисплатин. Из 614 пациенток часть получала 6 циклов монотерапиии цисплатином 100 мг/м^, другая - 6 циклов монотерапии паклитакселом 200 мг/м^ 24 ч, третья - 6 циклов паклитаксел 135 мг/м^ 24 ч с последующим введением цисплатина 75 мг/м^. По показателям общей выживаемости не было получено существенных различий (30, 26 и 26 мес соответственно) , хотя в группе с паклитакселом отмечен более низкий общий ответ и более короткая медиана без прогрессирования опухолевого процесса. В 1999 г. были представлены результаты международного исследования ICON 3, включавшего более 2000 пациенток. Сравнивали три режима химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м^ 3 ч + карбо- платин AUC 6 с монохимиотерапией карбоплатином AUC 6 и трехкомпонентной химиотерапией цисплатин 50 мг/м^+ доксорубицин 50 мг/м^ + циклофосфамид 500 мг/м^. Предварительные результаты данного многоцентрового исследования не показали существенных преимуществ таксанов в комбинированной химиотерапии по сравнению с двумя другими режимами. Медианы без прогрессии опухоли и общей выживаемости были примерно одинаковые в трех исследуемых группах (16,2-16,7 и 36-38 мес соответственно) . Данное исследование продемонстрировало еще раз высокую эффективность препаратов платины как в комбинированном введении цисплатина с циклофосфаном и доксорубицином, так и в монорежиме препаратом II поколения платины карбоплатином. Хотя необходимо упомянуть о критических замечаниях в адрес данного исследования в отношении объективности рандомизации и наличия того факта, что более 30% больных с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии карбоплатином или САР в дальнейшем получали паклитаксел (таксол). Активное внедрение таксола (паклитаксел) в комбинированную химиотерапию по результатам протоколов GOG 111 и OV-10 послужило основанием для проведения исследований по замещению цисплатина менее токсичным карбопла- нином. По результатам трех рандомизированных исследований (Dutch/Danish, GOG 158, AGO), в которых сопоставлялись режимы паклитаксел + цисплатин и паклитаксел + кар- В настоящее время в США и странах Европы комбинированная химиотерапия таксол 175 мг/м^ + карбоплатин AUC 5-7 признана стандартом в I линии терапии больных раком яичников. Необходимо отметить, что все представленн ые результаты рандомизированных исследований по паклитакселу проводились с препаратом "Таксол" тм фирмы "Бристол-Майерс Сквибб" - первым его производителем из коры тихоокеанского тиса. В будущем запланированы и уже осуществляются международные клинические исследования по изучению паклитаксела (таксола) в комбинированной химиотерапии рака яичников, дизайн которых представлен в табл. 4. Доцетаксел (таксотер) является вторым препаратом из группы таксанов и представляет собой полусинтетический агент на основе баккатина, получаемого из биомассы игл европейского тиса. Эффективность доцетаксела во II линии химиотерапии платинорезистентн ых форм рака яичников (в 3296) послужило основанием для проведения многоцентрового рандомизированног о исследования (SCOTROC) по изучению доцетаксела 75 мг/м^ в сопоставлении с паклитаксе- лом 175 мг/м^ в комбинациях с карбоплатином AUC 5 в химиотерапии I линии у 1077 больных раком яичников. Предварительные данные продемонстрировали сходные результаты по лечебному эффекту (общий ответ 62 и 66%). Различия отмечены по побочным проявлениям. Комбинация доцетаксел + карбоплатин обладала большей миелотоксичностью (нейротоксичность ГУстепени у 80% против 55%), но значительно меньшей нейротоксичностью (10% против 28%) [9]. Полученные первые предварительн ые результаты SCOTROC показали, что доцетаксел в дальнейшем может применяться в I линии химиотерапии рака яичников. Однако необходимо дождаться данных по общей выживаемости и времени до прогрессирования, сравнимых с уже имеющимися отдален- Большой интерес вызывают препараты, которые в настоящее время пока отнесены ко II линии химиотерапии рака яичников: топотекан, гемцитабин, этопозид, винорельбин, иринотекан, эпирубицин, гексаметилмеламин, оксалипла- тин. В настоящее время запланированы и осуществляются рандомизированные исследования по включению данных препаратов в комбинированную терапию диссеминирован- ного рака яичников. Уже опубликованы обнадеживающие результаты II фазы некоторых клинических испытаний, но которые, как правило, бывают лучше более реалистичных результатов дальнейших многоцентровых испытаний, проводимых в рамках III фазы. Помимо расширения арсенала достаточно эффективных цитостатических препаратов в лечении рака яичников за последние годы изменилась стратегия в назначении химиотерапии при различной степени распространения опухолевого процесса. Лечени е ранни х стади й рак а яичнико в Под ранними стадиями рака яичников (FIGO I-IIA) подразумевается распространение опухоли в пределах яичников, фаллопиевых труб, полости матки, а также возможно наличие асцита, но исключаются опухолевые сращения с другими структурами малого таза. Очень важным в уточнении стадии заболевания является адекватное хирургическое стадирова- ние, которое включает не только биопсию подозрительн ых на опухолевое поражение участков брюшины, но и биопсию парааортальн ых лимфатических узлов, что, к сожалению, не имеет широкого распространения в практике. Только у 20% больных раком яичников заболевание диагностируется на ранних стадиях. При анализе прогностических факторов пациентки, имеющие ранние стадии заболевания, могут быть ОаЗЛелеНЫ Н а ЛВ С Г П У П П Ы ' Я^ Г Н И Ч Ш М n u r v n i w г ^ттт/ггттлко па^глопухоли (G1 и G 2), несветлоклеточный гистотип опухоли. К группе высокого риска отнесены: ПА стадия, 1С и опухоли низкой дифференцировки (G 3), светлоклеточног о гистоти- па IA и IB стадии. Несколько последних, большей частью не рандомизированных исследований по изучению ранних стадий рака яичников с низким риском свидетельствуют о том, что при точном хирургическом стадировании в дальнейшем после операции больные не нуждаются в дополнительном лечении. У молодых пациенток не исключается возможность выполнения консервативных операций для сохранения фертильности. Пятилетняя выживаемость в этой группе пациенток превышает 90% [10]. В отношении больных раком яичников ранних стадий с неблагоприятными прогностически ми факторами, когда риск рецидива составляет 30-40%, а смерти в течение первых 5 лет - 25-30%, вопрос решается в пользу назначения адъювантной химиотерапии. По рекомендациям Европейского медицинского онкологического общества (ESMO, 2001, 2002) адъювантной химиотерапией выбора являются 6 циклов монохимиотерапии карбоплатином AUC 5-6 или в комбинации с таксолом (пак- литакселом) [3, 11]. В настоящее время проводится рандомизированное исследование по определению оптимальног о числа циклов (3 или 6 ), а также завершаются два европейских исследования, целью которых является вопрос эффективности адъювантной химиотерапии у больных с высоким риском рецидива при ранних стадиях рака яичников, т.е. больные рандомизирова- ны на получающих и не получающих химиотерапию после хирургическог о лечения. Предварительные результаты ACTION и ICON 1 свидетельствуют в пользу назначения адъювантной химиотерапии при раннем раке яичников с высоким риском рецидива [12]. Лечени е распространенны х фор м рак а яичнико в Стремление к выполнению оптимальных циторедуктив- ных операций (остаточная опухоль менее 1 см) - залог успеха дальнейшей химиотерапии. Однако в связи с тем, что не всегда возможно выполнение такого рода операций, по результатам европейского рандомизированног о исследования [ 13] обсуждается вопрос об осуществлении промежуточных операций после первичных субоптимальных циторедуктив- ных операций и 3 курсов химиотерапии. В группе пациенток, подвергавшихся промежуточным операциям, медиана выживаемости была на 6 мес больше, а общая выживаемость на 10% выше (56%). Оптимальной химиотерапией является комбинированная платиновая химиотерапия (цисплатин или карбоплатип) в сочетании с таксолом (паклитакселом). Рандомизированные исследования не показали преимуществ в увеличении числа циклов более 6. Однако у пациенток с частичной ремиссией или с сохраняющимися высокими уровнями СА-125 химиотерапия может быть продлена до 9 циклов (ESMO, 2001, 2002) [3, 11]. По завершении лечения больные подлежат клиническому, ультразвуковому обследованию и определению СА-125 каждые 3 мес в течение первых 2 лет, каждые 4 мес на третьем году, далее каждые 6 мес до прогрессирования заболевания. Повышение СА-125 является доклиническим признаком рецидива, что может потребовать дополнительног о обследования - (компьютерной томографии). Лечени е рецидиво в рак а яичнико в Несмотря на то что более 50% больных с распространенным раком яичников достигают полной клинической ремиссии после современного комбинированног о лечения, у большинства из них в течение первых 3 лет развивается рецидив. По времени развития рецидивов можно предположить, будет ли опухоль чувствительна к проводимой терапии. Рецидивы, развившиеся с интервалом более 6-12 мес после окончания химиотерапии I линии, рассматриваются как чувствительные к платиновой химиотерапии. В этих случаях рекомендуется возобновление предыдущей комбинированной платиновой химиотерапии или монотерапии таксолом (паклитакселом) или карбоплатином, а далее - назначение препаратов И линии (паклитаксел, доцетаксел, оксалиплатин, гемцита- бин, этопозид, винорельбин, топотекан, иринотекан, эпиру- бицин гексаметилмеламин). Не исключается возможность повторных циторедуктивн ых операций при поздних (после 12 мес) локальных рецидивах. При ранних рецидивах (до 6 мес) или прогрессировании процесса на фоне первичного лечения терапией выбора являются цитостатики II линии, эффект которых оценивается после 2 циклов. Больные, рефрактерные к химиотерапии II линии, могут быть включены в клинические испытания (например, иммунотерапии). Таким образом, несмотря на сохраняющуюся неблагоприятную ситуацию в диагностике рака яичников, за последние годы достигнуты значительные успехи в его лечении благодаря активной хирургической тактике и развитию более эффективной химиотерапии. На сегодняшний день оптимальными схемами эффективной химиотерапии рака яичников являются комбинации на основе платины и таксола (паклитаксел).