Klinicheskoe izuchenie rezhima tomudeks + 5-ftoruratsil pri metastazakh kolorektal'nogo raka

Abstract

В химиотерапии колоректального рака за последние 5-7 лет сделаны выдающиеся успехи, которые обусловлены появлением новых эффективных противоопухолевых лекарств (томудекс, иринотекан, оксалиплатин, капецитабин). Томудекс (Ралтитрексед, Raltitrexed) является новым препаратом, избирательно подавляющим активность тимидилатсинтетазы (ТС).Разработанный режим томудекс и 5-фторурацил при метастазах колоректального рака является высокоэффективным, удобным для амбулаторного лечения и сопровождается умеренными и хорошо контролируемыми побочными эффектами. Новый режим лечения томудекс и 5-фторурацил рекомендован для практического применения в качестве I линии химиотерапии при распространенном колоректальном раке.

Full Text

В хи мио терапии колоректальног о рака за последние 5- 7 ле т сделаны в ы да ющ иес я успехи, котор ы е обусловлены появление м новы х э фф ективн ы х противоопухолев ых лекарст в (томудекс , иринотекан, оксалиплатин, капецитабин ) . Томудекс ( Ралтитрексед, Raltitrexed, " Astra Zeneca" ) является нов ы м препаратом, избирательно подавляющ и м активност ь ти ми - дилатсинтетаз ы (Т С ) . О сновн ы м м еханиз мо м действия томудек- Таким образом, то м удекс является в ы сокоэ фф ективн ы м препаратом для I линии хи мио терапии при м етастаза х колоректального рака. Бол ь ш о е вни м ани е в исследования х уделяется использованию комбинаци и том удекса с другими противоопухолевыми препаратами. И зучена комбинаци я том удекса и оксалиплатина . Так, 39 больса является прямое , неконкурентно е ингибирование ТС. В клетке 2 ны х получили то м удекс 3 м г/ м 2 + оксалиплатин 13 0 м г/ м кажпрепара т проходи т так ж е стадию полиглю та ми зации с помо щ ь ю ф ер м ент а ф олилполиглутаматсинтетаз ы ( ФП ГС ) и образованны й комплек с том удекс-полиглутам ат подавляе т активност ь ТС в 10 0 раз боле е эфф ективно, че м не гл ю та ми зирова нны й том удекс. В виде комплексног о соединения врем я внутриклеточной жи з н и препарат а составляе т боле е 24 ч. Томудекс пр и са мо стоятельном применени и показа л в ы соку ю э фф ективност ь и з начи тель ны е преимущ ества по сравнени ю с д ы е 3 нед. О бщ ая э фф ективност ь ре жим а составил а 41 , 5 % при стабилизации болезни у 34 , 1 % больн ы х [2]. В другом исследовании то т ж е ре жи м использова н у 40 больн ы х . Ч астот а полно й и частично й ремисси и составил а 67 , 5 % [3]. Вы соки й результат подтвер ж ден в нескольких исследования х [4, 5]. У 63 пациенто в лечебн ы й эфф ект составил 61 , 9 % [6]. В нескольких работа х оценена э фф ективност ь в I лини и химио терапии комбинаци и иринотекана с том удексо м . И спользо2 ре жим о м комбинаци и 5- фторурацила и лейковорина (5- Ф У / ЛВ ) ван ре жи м том удекс 3 м г Д г и иринотека н 35 0 мг м- каждые 3 при м етастаза х рака толстой и прямо й киш ки. Был о проведено 3 боль ш и х рандомизированн ы х исследования по III ф азе у больны х распространенн ы м колоректальны м раком, в котор ы х срав2 нед. Из 50 больн ы х у 2 (4 % ) за фи ксирована полна я ремиссия, у 18 (3 6 % ) - частична я ремиссия . О б щ и й отве т составил 40 % . У 18 (3 6 % ) пациенто в отмечена стабилизация болезни [7]. нили э фф ективност ь том удекса 3 м г/ м каж ды е 3 нед (44 0 пациВ другом исследовании применил и комбинаци ю иринотека н 2 ентов ) и стандартног о ре жим а 5- фторурацил 42 5 м г/ м 2 + лейко - 2 35 0 м г/ м 2 в 1-й день и то м удекс 2,6 м г/ м во 2-й день, каждые 3 вори н 2 0 м г/ м , дни 1 -5- й (43 6 пациентов ) [1]. О т м ечена равна я э фф ективност ь ( 14 - 19 % ) , удобств о применени я том удекса ( 1 раз в 3 нед внутривенно в тече ни е 15 мин ) , а так ж е м ень ш ая частот а опасн ы х м укозитов и лейкопении III- IV степени. С пект р токсич нос т и то м удекс а в сравнени и с терапие й нед у 30 больн ы х распространенн ы м колоректальны м раком. Общ ий эфф ект составил 53 % ( 2 полные ремисси и и 1 4 частичн ы х ремиссий ) [8]. Таким образом, комбинаци и том удекса и оксалиплатина , томудекс а и иринотекана являю тся в ы сокоэ фф ективн ым и для ис - В новы х исследования х боль ш о е вни м ани е уделяется комбина ци и том удекса и 5- фторурацила. В предклинических исследования х б ы л о показано усиление противоопухолевог о эфф екта томудекса и 5- фторурацила при последовательном введении препаратов, с интервалом между введения м и не м ене е 24 ч [9]. Заверш ена I ф аза исследования с е ж енедельн ым и 24-часов ым и инфузиями 5-ФУ в тече ни е 5 нед с перерыво м на 6-й неделе. Томудек с вводили в 8-й и 29- й дни каж дог о цикла пере д 5-ФУ. А вторы рекоменду ю т для дальней ш ег о использования доз у 5-фторураци2 ла 260 0 м г/ м ^ и то м удекс в доз е 2,6 м г/ м . Д озолимитиру ющ е й токсич нос ть ю явилис ь диарея, лейкопения и тро мбоцитопе ния . П ри лечении 32 пациенто в частот а полно й и частично й ремисси и в I лини и хи мио терапии составил а 46 % [ 10]. Н аш ей задачей б ы л о изучение противоопухолевой активност и и побочных э фф ектов ново г о ре жим а хи мио терапии том удекс + 5-фторурацил, для лечения больн ы х с м етастаза м и колоректально г о рака, прежд е н е получавш и х цитостатическу ю терапи ю . Л ечени е получили 29 больн ы х с м етастазам и колоректальног о рака ( 4 больн ы х продолжа ю т лечение) . О б щ е е числ о курсов химио терапии составил о 12 8 ( в средне м 4 курса). В исследование вклю чали больн ы х с морфо логическ и доказанны м колоректальны м раком, при наличии измеряемых метастазов. О сновн ы е характеристики больн ы х изложены в табл. 2 . У 25 (8 6 , 2 % ) больн ы х имелис ь м етастаз ы в печени, у 1 (3,4 % ) больно й имелис ь м етастаз ы в печени и легких. М етастаз ы тольк о в легких бы ли у 3 ( 10 , 3 % ) больны х. М етастаз ы в мя гких тка ня х и ли мф атических узлах - у 1 (3,4 % ) больного. У 18 ( 62 % ) больн ы х м етастаз ы обнаруж ены одновременно с первично й опухолью , котора я бы ла удалена; у 3 ( 10 , 3 % ) больн ы х - в тече ни е 1 года посл е операции; у 7 (24, 1 % ) больн ы х - в течени е от 1 года до 3 лет; у 1 (3,4 % ) больног о м етастаз ы появилис ь в боле е отдаленны е сроки. У 4 ( 13 , 8 % ) пациенто в применена адъю - вантна я хи мио терапия в стандартном ре жим е Mayo. В сег о проведено 12 8 курсов лечения у 29 пациентов . В средне м пациент ы получили 4 курса хи мио терапии. С редне е числ о курсо в лечения при полно й ремисси и составил о 7 , при частично й ремисси и - 6, при стабилизации - 7; 4 больн ы х продолжа ю т лечение . П ациент ы получали хи мио терапи ю в ре жим е том удекс 2,6 О бнару ж ен о статистически достоверно е различие вре м ен и д о прогрессирования при сравнении групп с частично й ремиссие й и безуспеш ны м лечение м ( р<0 , 01) , стабилизацие й и безуспешны м лечение м ( р<0 , 01) . Л ечение комбинацие й том удекс + 5- фторурацил прекратили из-за прогрессирования болезни 1 6 больн ы х , из-за необходимо сти операции (свищ , киш ечна я непроходимость ) - 2 больн ы х , из-за отказ а от лечения - 3 больн ы х, с м ерт ь от токсич нос т и наступила у 2 больн ы х ; 4 больн ы х продолжа ю т лечение , 2 больн ы х находятся под дина мич ески м наблю дение м бе з признако в прогрессирова ния . П риводим приме р в ы сокоэ фф ективног о случая. Бол ьно й В., 62 лет. В августе 200 1 г. проведена резекция прямо й кишки. В о врем я операции обнаруж ены множ ественн ы е метастазы в печени ( 6 м етастазов в правой и лево й доля х печени ) . Морф ология - аденокарцино м а толсто й киш ки и м етастаз а в печень . С 04 . 10 . 0 1 по 14 . 04 . 02 проведено 8 курсов хи мио терапии томудексо м и 5- фторурацило м. Ч ерез 2 м е с лечения отмечено исчезновени е неко тор ы х м етастазов и у м ень ш ени е в размера х оставш ихся. П ри контрол е посл е 8 курсов лечения отмече н полный эфф ект лечения ( нормализация РЭА, полный эфф ект при КТ, МРТ, УЗИ ). К сентябр ю 200 2 г. сохраняетс я полный эфф ект бе з поддерживающ е й хи мио терапии. Токсич нос т ь ре жим а том удекс и 5- фторурацил оценивал и в соответствии с критериями токсич нос т и NCI-CTC. В перио д лечения 29 больн ы х возникл и су щ ественн ы е (III- IV степени) проявления токсич нос ти : диаре я у 13 (44,8 % ) больн ы х , ней тропе ни я у 7 (24, 1 % ) больн ы х , астения у 7 (24, 1 % ) больн ы х , то ш но та/рвот а у 3 ( 10 , 3 % ) больн ы х, ане ми я у 1 (3,4 % ) больного, 2 м г/ м 2 в 1-й день и 5- фторурацил 60 0 м г/ м внутривенно, струйповы ш ени е те мп ератур ы у 2 ( 6 , 9 % ) больн ы х , повы ш ени е но во 2 , 9 и 16 - й дни. И нтервал меж ду курсами составил 3 нед от первог о дня курса (с м . рисунок ) . Эфф ективност ь оценивал и в соответствии с критериями ВОЗ . О ценк а э фф ективност и проведена у все х 2 9 больн ы х . П олн ы й эфф ект отмече н у 2 ( 6 , 8 % ) больн ы х. Ч астичн ы й эфф ект зафиксирова н у 9 (3 1 % ) больн ы х ( 2 продолжа ю т лечение) . Д лительна я ( > 6 м ес ) стабилизация - у 5 ( 17 , 2 % ) больн ы х ( 2 продолжа ю т лечение ) . О бщ ая частот а полной, частично й ремисси и и длительной стабилизации составил а 54 ,8 %. М едиана вре м ен и д о прогрессирования составил а при полно й ремисси и 18 , 5 ± м ес , при частично й ремисси и 6 ± м ес , при стабилизации 6 , 5 ± м ес. Вр е м я до прогрессирования болезни при безуспе ш но м лечении Гппо гпеггттпстя ни е или гтябмгтмяяттмя < 6 МРСЛ АЛТ/АСТ у 1 (3,4 % ) больного, повы ш ени е уровня билирубина у 1 (3,4 % ) больног о (табл. 3) . И з м енени е ре жим а лечения по причине токсич нос т и б ы л о у 17 (58, 6 % ) больн ы х . В зависи мо ст и от вида и степени выраженности побочных э фф ектов проводил и редукцию доз ы том удекса или 5- фторурацила, пропус к введения 5- фторурацила, откладывание начала курса. О дновре м енн о редукция до з том удекса и 5- фторурацила бы ла проведена у 4 ( 13 , 8 % ) больн ы х (у 2 - по повод у резко й диаре и в сочетании с нейтропе нией , у 2 - по повод у резко й диареи) . Редукция тольк о доз ы том удекса на 50 % бы ла проведена у 4 ( 13 , 8 % ) больн ы х (у 3 - из-за резко й диаре и + ней тропе нии ) , у 1 лпл^тзис г А Г Т I А Т Т i Редукция тольк о доз ы 5- фторурацила была проведена у 7 больных : у 4 больн ы х по повод у резко й диареи, у 1 больног о в связ и с астенией, у 2 больн ы х в связ и с нейтропе нией . Ра зработа нны й ре жи м то м удекс и 5- фторурацил при метастаза х колоректальног о рака является в ы сокоэ фф ективн ым , удобны м для амб улаторног о лечения и сопрово ж даетс я у м еренн ым и и хоро ш о контролируем ым и побочными эфф ектами . Н овы й ре жи м лечения то м удекс и 5- фторурацил рекомендован для практическог о применени я в качеств е I лини и химиотерапии при распространенно м колоректальном раке.