Anemiya pri zlokachestvennykh opukholyakh

Abstract

Анемия - хорошо известное осложнение злокачественного заболевания и его лечения. Анемия злокачественного процесса может быть определена как сложный симптомокомплекс, синдром, патологическое состояние, развивающееся при злокачественном процессе вследствие болезни и лекарственного лечения. Снижение уровня гемоглобина ниже физиологической нормы влияет на качество жизни пациента, прогноз жизни и течения заболевания и, вероятно, на эффективность специфического лечения.Использование эритропоэтинов в лечении анемии злокачественного процесса - безопасный, удобный и эффективный способ коррекции уровня НЬ. Это пример патогенетического лечения, восполняющего дефицит эндогенного гематогормона. На рынке лекарств уже несколько лет доступны эпрекс, нео-рекормон, эритростим. Активно исследуется новый стимулятор эритропоэза - дарбопоэтин.

Full Text

Анемия - хоро ш о известное осло жн ени е злокачестве нно г о заболевания и его лечения. Ч астота анеми и у больн ы х с онкопато- логие й колеблется в зависи мо ст и от типа опухоли и характера лечения. В а жн о помнить , чт о анемия мож е т б ы ть одним из перв ы х признаков заболева ния; однако не всегда ест ь четкая взаимосвяз ь степени в ы ра ж енност и ане ми и и тя ж ест и патологическог о процесса , определивш ег о ее появление . Бол е е половины пациенто в с солидн ым и злокачестве нным и опухолями - раком легких, моч еполово й сф еры , органо в ж енско й репродуктивной систе м ы в тече ни е болезни нуждаю тся в гемотра нсфузии, тогда как легкая и ум еренна я ане ми я встречаетс я у ни х ещ е чащ е [1]. П очт и у 50 % больн ы х множ ественно й ми ело мо й уже на мом ен т выявления болезни уровень гемоглоби н а ниже 10,5 г/дл, а у большинства остальны х пациентов анемия возникне т вскор е посл е начала хи мио терапии [2]. У 40 % больн ы х ли мфом а м и анемия ( Н Ь<1 2 г/дл) вы является к мом ент у постановк и диагноза , а к 3-4- м у курс у хи мио терапии это т показатель возрастае т д о 70 % [3]. П оказано, чт о уровень ге мо глоби н а перед началом химиотерапии влияе т н а э фф ективност ь первоначальной хи мио терапии. Э то убедительно продемонстрировано при распространенно м раке мо лочно й ж елезы : больны е с ане ми ей перед началом терапии имел и объективны й эффект в 56 , 6 % случаев ( 1 7 из 30 больных ) п о сравнени ю с 78 , 6 % э фф ективност и ( 9 2 и з 11 7 больн ы х) , в случае отсутствия ане ми и ( р<0 , 02) . Авторы предполагаю т влияни е уровня ге мо глоби н а н а опухоль-индуцированны й неоангио - гене з [4]. А встрийские исследователи считаю т, чт о появление анеми и посл е адъ ю вантно й хи мио терапии повы ш ае т относительн ы й рис к развития локальног о рецидив а в 2 ,95 раз а (д оверительны й интерва л - ДИ - 95 % 1 , 41-6 , 23 ) по сравнени ю с пациентами бе з ане ми и [5]. С тре м лени е улучшить качеств о жи з н и пациенто в и поис к возможны х резерво в повы ш ени я э фф ективност и лечения определили необходимост ь исследований по изучению ане ми и в онкологической практике - частот ы возникновения , взаи мо связ и с проводимым лечение м , потребност и в гемо тра нсфузиях и т.д. Ретроспектив но е исследование ^ к И Н г ^ и соавт., 1 9 9 9 [ 6] , определил о ряд зако номернос те й взаи мо связ и ане ми и и хи мио терапии: хи мио терапия приводит к сни ж ени ю уровня ге мо глоби н а кров и при все х вида х злокачестве нны х опухолей. И спользование в лечении платиносодержащ и х ре жим о в - достоверн ы й прогностический фактор развития анемии; больн ы м с исходно ни зким уровне м НЬ чащ е требу ю тся гемотрансфузии при последующ ем лечении. П ациент ы , нуждающиеся в ге мо тра нфу зия х для лечения анемии, составил и 12 - 18 % ( 1 9 9 9 и 199 3 гг. соответственно) . Эти в ы вод ы наш ли подтверждение в двух других крупн ы х исследованиях , проведенных в В еликобритании [7] и Ф ранции [3]. П ри изучении результатов лечения 106 4 пациентов , получавш их хи мио терапи ю бе з производных платины, ф ранцузские исследователи показали, чт о 14 ,5 % пациента м проводилис ь гемотрансфузии. И сходно низкий уровень гемо глоби н а (< 10,5 г/дл) оказался ф актором прогноз а необходимост и в гемотра нфу зиях . В британско м исследовании анализировал и результат ы химиотерапии с производными платины у 271 9 больны х: у 60 % больн ы х выявлен субопти м альн ы й уровень гемоглоби н а (НЬ< 12 г/дл) в процесс е лечения, 30 % пациенто в потребовалас ь ге мо - трансфузия в процесс е хи миотерапии. Другой ретроспективны й анализ лечения 107 7 больн ы х неходжкинскими ли мфом а м и показал, чт о анемия является негатив ны м прогностическим факторо м ( р<0 , 0001 ) в ыжи вае мо ст и [8]. Анемия при злокачественном процесс е В м едицинско й литературе не нашел применени я тер ми н "раковая анемия". Чаще всег о ане ми ю рассматриваю т как один из си мп то мо в заболева ни я или как осло жн ени е лечения без выделения в са мо стоятельну ю но зологическу ю единицу^ П одобна я м еханистическа я интерпретация сни ж ени я концентрации гемо глоби н а крови ведет к недопонимани ю глубоких дальней ш и х последствий для фи зического, социальног о и психологическог о состояния онкологическог о больного. Н асколько специ фи чн а анемия при онкологическо м заболева нии, каковы го лечения? Э то лиш ь част ь вопросов , на котор ы е ва жн о имет ь ответы . Анемия - синдро м , патологическое состояние организма , развивш ееся в результате заболева ни я и нередко углубляющ ееся в процесс е лечения. П ри этом регистрируется сни ж ени е уровня Н Ь кров и ниж е фи зиологической норм ы ( <1 2 г/дл). П ри злокачественно м процессе , так ж е как и при ревматоидно м артрит е и ряд е хронически х инфекционных заболева ний , помим о анемии, в ы зва нно й таки м и причинами, как кровотечение , гемо лиз , пораж ени е костног о мозга, гиперспле ни зм , дефици т ко ф акторо в ге- мопо эза , развиваетс я ане ми я хроническог о заболева ни я [9]. Э тот синдро м возникае т в результате активации иммунно й систе м ы опухолевы м процессом, чт о приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона у и интерлейкина- 1 в крови и тканях. Ц итокины, вероятно, наруш ают обме н железа, подавляю т процес с ди фф еренцировк и клеток-предш ественников эритроидног о ряда и не гатив н о влия ю т на в ы работку эрит - ропоэтина - кл ю чевог о гор мон а для эритропоэз а [ 10]. Медиаторы воспаления повинны и в укорочении врем ени жи з н и эритроцита с 12 0 дней (зд оров ы й организм) до 90-6 0 дней как при ревм атоидно м артрите, так и при анемии, сопрово ж да ющ е й злокачественн ы й процес с [ 11]. П ротивоопухолевое лечение также влияет на количеств о эритроцито в в крови. О сновн ым и патогенетически ми факторами, сни ж а ющ им и уровень гемоглоби на, являю тся ми елосупрессия и блокирование в ы работки эритропоэтина , продуцируемог о ин- терстициаль ным и клетками корковог о слоя почек. И м енн о это т вариант развития ане ми и реализуется при хи мио терапии с производными платины, для котор ы х свойственна нефротоксич- нос ть[ 1, 12 - 15] . Таким образом, ане ми я злокачестве нно г о процесс а мож е т бы ть определена как сло жны й си мп то мокомплекс , синдро м , патологическо е состояние , развивающ еес я при злокачестве нно м процесс е вследствие болезни и лекарственног о лечения. Снижение уровня гемо глоби н а ниже фи зиологической норм ы влияет на качеств о жи з н и пациента , прогно з жи з н и и тече ни я заболевания и, вероятно, на э фф ективност ь специ фи ческог о лечения. Классификаци я и симптоматология анемии злокачественного процесс а Анемия проявляетс я целым рядом клинических си мп то мо в , обусловленн ы х развитие м тка нево й гипоксии в органа х и тка ня х с последующ и м наруш ение м их функций. С тепе н ь вы раж еннос ти эти х си мп то мо в зависит о т ряда ф акторов , таких как глубина анемии, скорост ь ум еньш ения концентрации НЬ, компенсаторны х м еханиз мо в , сопутствующ ей патологии и особенн о физиологическог о статуса пациента . К лассификация Н ациональног о институт а рака США по степени в ы ра ж енност и вы деляе т легкую, умеренну ю , вы раж енну ю и тяжелую ане мию, (совпадающ ую в циф рово м в ы ра ж ени и с градацие й Е вропейско й организации исследований и лечения раков ы х заболева ни й (табл. 1 ). Уровень НЬ зачастую определяе т наличие си мп то мо в и их выраж енность . М олоды е лю ди в хоро ш е м об щ е м состоянии перенося т ане ми ю з начи тель н о легче, че м пожилые пациент ы с "букето м " сопутству ющ и х заболева ний . М едленно развивающ аяс я анемия у мо лодог о человека долг о остается не за м еченно й - до значительног о ум ень ш ения концентрации ге мо глоби н а или эпизода фи зическо й перегрузки. Но для прикованног о к кроват и пожилог о больног о даже незначитель но е сни ж ени е уровня Н Ь мож е т имет ь тяж елы е последствия: усиление частот ы и в ы ра ж енност и приступов стенокардии, обмороки , наруш ение сознани я и т.д. Ц елый ряд си мп то мо в анеми и скр ы вается за основн ым и жалобами, предъявляемыми больным и в процесс е лечения: депрессия и наруш ение сна, тахикардия, сни ж ени е либид о и головокру ж ени е при резко м вставании, сни ж ени е способност и к у м ственно м у труду, расстройств а памят и и настрое ния . Эти признак и ане ми и вы являю тся при вни м ательном и целенаправленном опрос е пациента. Существует несколько м еханиз мо в , компенсиру ющ и х недостато к кислородно й е мко ст и крови. Н апри м ер, в ы работка в эритроцита х дополнительног о количеств а 2 , 3-диф осф оглицерат а приводит к ум ень ш ению сродств а кислород а к НЬ и увеличивае т сте- Э тот м еханиз м мож е т компенсироват ь д о половины дефицита кислород а ( 18 ) . Следующ им этапо м защ ит ы организма является увеличение сердечног о в ы броса , частот ы ды хания, стимуляция в ы работки эндогенног о эритропоэтина [ 18, 19, 20] . Среди клинических проявлений ане ми и следует боле е подробно остановитьс я на уто м ляе мо сти. У то м ляе мо ст ь (fatigue) - состояни е слабости, следующ ее посл е эпизод а фи зического/у м ст - венног о напряжения и характеризу ющ еес я у м ень ш ение м работоспособ нос т и и сни ж ение м э фф ективност и ответ а на физическую или у м ственну ю нагрузку [21]. Э тот си мп то м встречаетс я у 75 % онкологических больн ы х [22-24] . Бол е е того, в условия х доступност и полноценног о обезболивания , уто м ляе мо ст ь описывается са мим и больн ым и как са мы й часты й си мп то м рака [25, 26] . И сследование N.Vogelzang и соавт . у группы из 41 9 пациенто к с различн ым и онкологическими заболева ниями , в ы бранн ы х случайн о из 10 0 ООО до мо хозяе к при теле ф онно м опросе , показало, чт о 78 % больн ы х испытывал и уто м ляе мо ст ь в процесс е болезни и лечения. Бол е е того, 61 % пациенто к отмечали, чт о утомляемо ст ь была основн ы м си мп то мом , ухудш ающ им повседневну ю жи з н ь [26]. Н есколько исследований вы явили взаи мо связ ь между частото й уто м ляе мо ст и и противоопухолев ым лечение м (табл. 2 ) [25]. Н а клиническо м уровне связ ь между ане ми е й и уто м ляе мо сть ю считаетс я обоснованной . Эта зависи мо ст ь наш ла подтверждение в исследования х качества жи з н и при ане ми и с использование м опроснико в (FACT-An, FACT-G, FACT-F) - специ фи чески х и чувствительн ы х инструменто в оценк и этог о интегративног о параметра благополучия личности. В результат е б ы л о доказано прямо е влияние уровня ге мо глоби н а на уто м ляе мо ст ь и остальны е парам етр ы качества жи з н и [27]. В табл. 3 показано достоверно е влияни е уровня Н Ь пр и ег о концентрации в периферическо й кров и в ыш е и ниж е 12 г/дл на ряд клинических параметров . О казалось , чт о нижня я гра ниц а фи зиологической норм ы концентрации Н Ь является реальной гра нице й меж ду клиническо й нормо й и патологией. Эти данн ы е бы ли подтверждены клиническим исследование м э фф ективност и лечения ане ми и эпоэтино м альфа 228 9 пациентов, получавш и х хи мио терапи ю по повод у злокачестве нны х заболеваний [28]. У становлено, чт о эфф ективна я коррекция анеми и при использовании рекомбинантног о эритропоэтина достоверно улучшала качеств о жи з н и больн ы х ( р<0 , 001) . Влияние анемии на эффективност ь противоопухолевого лечения и выживаемост ь Во зрос ш и й интере с к проблеме ане ми и злокачестве нно г о процесс а объясняетс я поисками путей повы ш ени я эффективност и противоопухолевог о лечения. П рогностическа я з начимос т ь исходно й ане ми и для в ыжи вае мо ст и при ряде онкологических заболева ни й послужил а отправно й точко й исследований. Например, при немелкоклеточ но м раке легког о исходный уровень Н Ь ( <1 1 г/дл и <12 , 7 г/дл) оказался достоверн ы м не гатив ны м факторо м прогноз а в ыжи вае мо ст и [28-30] . К воз можны м м еханиз м а м отрицательног о влияния ни зког о уровня Н Ь на в ыжи вае мо ст ь можн о отнести: наруш ение оксигенации опухоли, сни ж а ющ е е эффективнос т ь хи мио терапии и лучевог о лечения; не гатив но е непрямо е влияние на качеств о жи з н и пациента ; у м ень ш ени е об щ ег о числ а проведенных курсов лечения, возможн о вследствие двух предыдущ их причин [31]. П рев ыш ени е скорост и рост а опухол и над способность ю мик- роциркуляторног о русла доставлят ь адекватное количеств о кислород а к тканям приводит к развитию тка нево й гипоксии. Показано , чт о опухолева я ткань оксигенируетс я хуже, че м окружающ и е ткани [32]. В сво ю очеред ь коррекция ане ми и улучшает окси- ге наци ю опухол и [33]. При одинаков ы х размера х очаг а и стадии заболева ни я и не зависи м о от вида противоопухолевой терапии гипооксиге нированные опухол и поддаю тся лечени ю хуже, че м хоро ш о оксигенированн ы е [34, 35] . Вли яни е анеми и н а э фф ективност ь лучево й терапи и F romm holcl и соавт . провел и ретроспективное исследование э фф ективност и лучевой терапии 88 9 пациенто в с плоскоклеточны м рако м голов ы и шеи [36]. П ри Н Ь>13 , 0 г/дл (для м уж чин) и Н Ь>1 2 , 0 г/дл (для ж ен щ ин ) 5-летняя в ыжи вае мо ст ь бы ла 58,2%, тогда как при боле е ни зки х показателях ге мо глоби н а - 28 , 4 % ( р<0 , 0001) . М но го ф акторн ы й анализ подтвердил, чт о уровень гемо глоби н а не зависи м о не гатив н о влиял н а в ыжи вае мо ст ь так же, как и разме р опухоли, стадия заболева ни я и вид лечения. Вли яни е анеми и н а э фф ективност ь химиотерапи и Как в лабораторн ы х , так и в клинических исследования х полу- Н а мо дели фи бросаркомы б ы л о показано, чт о гипоксич ны е клетки в 2- 6 раз м ене е чувствительны к воздействию цитостатиков , таких как циклофосфан, кармустин, карбоплатин, мелфалан, че м нормоокси ге нированные клетки [37]. П оследние исследования при раке ш ейки м атки подтверждаю т концепци ю селекции резистентн ы х к апоптоз у клеток как следствие гипоксии, чт о считается одни м и з м еханиз мо в опухолевой прогрессии [38]. С овременн ы е подход ы в лечени и анеми и злокачественног о процесс а Гемотрансфузия или переливание аллогенной эритроцитно й м асс ы - э фф ективн ы й и доступн ы й м етод лечения анемии. Несомн енно , чт о о н не за м ени м при угро ж а ющ и х жи з н и состояниях : остро й кровопотере , глубокой ане ми и и т. д. Во з можно ст ь быстрог о восполнения числ а циркулирующ их эритроцито в и резко е увеличение кислородно й е мко ст и крови, а так ж е относительна я де ш евизна и доступност ь - неоспоримые достоинств а этог о метода. О днак о анеми я злокачестве нно г о процесса , как правило, носи т хронический характер, а часты е ге мо тра нсфу зии существенн о увеличива ю т рис к возникновения побочных эфф ектов, таки х как передача вирусн ы х инфекций, аллергические и иммунологические реакции. И спользование эритропоэтино в в лечении ане ми и злокачест венног о процесс а - безопасный , удобн ы й и э фф ективн ы й спосо б коррекции уровня НЬ. Э то приме р патогенетическог о лечения, восполня ющ ег о де фици т эндогенног о ге м атогор мон а . Н а р ын к е лекарст в уже нескольк о ле т доступны эпрекс , нео-рекор- мон, эритрости м . Активно исследуется новый стим улятор эрит - ропоэз а - дарбопоэтин. Заключение Бол ь ш инств о враче й привыкл и считат ь неи збе жны м развитие легкой или у м еренно й ане ми и у онкологических больн ы х . Считается, чт о сни ж ени е уровня НЬ до 10 г/дл и даж е до 8 г/дл не приноси т з начимо г о вреда пациенту. Н асколько о ш ибочн а подобна я точка зре ни я показали исследования взаи мо связ и качеств а жизни и анемии, при это м своевре м енна я и адекватная коррекция ане ми и з начимо улучшала благополучие пациентов . П оказано достоверно е влияние коррекции ане ми и на э фф ективност ь химиотерапии, в то м числ е и в сочетании с лучевы м лечение м [39, 40] . О публикованы результаты рандомизированног о плацебо-кон- тролируе мо г о исследования э фф ективност и лечения ане ми и у 37 5 больн ы х, получавш и х хи мио терапи ю . Вы явлено , чт о в группе больн ы х, получавш и х эпоэти н альфа, частот а ане ми и достоверно ниже , м ень ш е потребност ь в гемо тра нсфузиях . Также показана достоверна я тенденция к увеличению в ыжи вае мо ст и в группе, получавш ей эпоэти н альфа [41]. Результаты проспективных и ретроспективн ы х исследований, проведенных за последне е десятилетие , убедительно свидетельствуют, чт о проблема анемии, ее з начени е для больног о явн о нения, вклю чая одновременну ю хи мио - и лучевую терапию (например, при локализованно м м елк о клеточном раке легкого) , использование в ы соки х до з интерфероно в и интерлейкино в позволяе т повысит ь э фф ективност ь лечения злокачестве нно г о заболевания. Н о интенсификация лечения ухудшает качеств о жизни пациенто в и требует активной поддерживающ е й терапии, одно й и з составля ющ и х которо й является своевре м енна я коррекция ане ми и с применение м совре м енн ы х препаратов - стимуляторо в эритропоэза . Д остигаемо е при это м улучш ение функционального статуса больног о мож е т рассматриватьс я как резерв повыш ения э фф ективност и противоопухолевог о лечения.