Opyt primeneniya taksola v khimioterapii ploskokletochnogo raka golovy i shei

Full Text

В структуре онкологическо й заболевае мо ст и злокачестве нны е опухол и голов ы и ш еи составля ю т 6%. Н аиболе е част о наблюдаТаблиц а 1 . Эффективност ь различны х цитостатико в в лечени и плоскоклеточног о рак а голов ы и ше и ется плоскоклеточный рак слизисто й оболочк и полост и рта, ро - Автор,го д Препара т Объективны й эффект , % Forastiere A.A., 1986 Метотрексат 31 Расживин А.И., 1969 Проспидин 17,3 HazadaT., 1971 Блеомицетин 18 Carters. , 1977 5-Фторурацил 15-2 5 Carters. , 1977 Цисплатин 16-39 Forastiere A.A., 1995, Паклитаксел 34,5-4 3 Rowinsky E.K., 1995 InuyamaY, 1985 UFT 27-3 0 Dreyfuss A., 1996 Доцетаксел 32-4 2 Cheng E., 1980 Виндезин 0-2 5 то - и носоглотки, горта н и и горта ноглотки, придаточных пазух и среднег о уха. Н ес мо тр я н а то чт о данн ы е новообразова ни я можн о отнест и к опухолям наружно й локализации, до 75 % это й группы больн ы х поступаю т в специализированн ы е учреж дения с м е- стнораспространенн ы м процессо м - T3-4 N 0-3 M 0 . Э т о в сво ю очеред ь приводит к 40 % с м ертност и уже на перво м году с момент а постановк и диагноз а [ 1 -4] . Вы сока я летальност ь при плоскоклеточно м раке голов ы и ш еи обусловлена н е тольк о редкость ю вы явления болезни н а ранни х стадиях, но и недостаточ ны м использование м наиболе е эффектив ны х комбинированн ы х и комплексн ы х м етодо в лечения. П о данн ы м H.H. Трапез ников а и соавт . ( 1998 ) , тольк о 20 , 8 % больн ы х м естнораспространенн ы м процессо м получаю т комбинированно е либ о комплексно е лечение , вкл ю ча ющ е е н е тольк о хирургический и лучевой м етоды , но и совре м енну ю противоопухолеву ю лекарственну ю терапи ю . Традицио нны м м етодо м лечения больн ы х плоскоклеточным рако м голов ы и ш еи был и во мно ги х онкологических специализирова нны х отделения х Росси и остаетс я комбинированн ы й метод, вкл ю ча ющ и й лучевую терапию и оперативно е вмешательство. П ри таком м етод е лечения, п о мн ени ю мно ги х авторов , можн о добитьс я достаточно в ы соки х результатов 5-летней выживаемо ст и больн ы х м естнораспространенн ы м плоскоклеточным рако м голов ы и ш еи ( 65-80 % ) [5-8] . В то ж е время, чтоб ы получит ь подобные результаты, необходимо в ып олнит ь боль ш о й объе м хирургическог о в м е ш ательства - рас ш иренные комбинированны е операции, вкл ю ча ющ и е удаление органо в и боль ш ог о массив а мя гких тканей. Ч асть больн ы х о т подобног о деструктивного, калечащ ег о хирургическог о лечения психологическ и оправданн о отказы ва ю тся, что, в сво ю очередь , наводил о клиницисто в Iii ч и л т л п о о г ч о А / ч ' г т с о / - « n r ' i u r v r ' n v n n i j u i . T V » * р т л л л в тт/=»тт/=»х-ттлгсг п и ч . Рол ь хи мио терапии плоскоклеточног о рака голов ы и ш еи была изучена недостаточ но , чт о во мно го м объяснялос ь м алой чувствительность ю данно й ф орм ы злокачестве нны х новообразовани й это й локализации к хи мио терапии. П оиск и повы ш ени я эфф ективност и лечения больн ы х плоскоклеточным рако м голов ы и ш еи шли по пути использования новы х противоопухолев ых препаратов . П о данн ы м табл. 1 можн о закл ю чить, чт о наибольш и м противоопухолев ы м э фф ектом при лечении плоскоклеточног о рака голов ы и шеи обладаю т препарат ы ново г о поколения растительно г о происхождени я - такса н ы ( паклитаксе л и доцетаксел) . В середине 90- х годов в страна х Е вроп ы и С еверно й Америки в соответствии с м еж дународн ым и протоколами проведе н ряд исследований по изучению э фф ективност и паклитаксела в лечении плоскоклеточног о рака голов ы и ш еи [ 9-12] . П аклитаксе л (та ксол ) назначалс я для лечения м естнораспрост - раненног о плоскоклеточног о рака голов ы и ш еи как в монорежим е [ 13], так и в комбинаци и с другими цитостатиками [ 14]. нораспростра ненным плоскоклеточным рако м голов ы и ш еи с использование м комбинаци и таксол а с 5- ф торурацилом и гид- роксимочевиной. Таксол назначали в доз е 10 0 м г/ м ^ в первый день внутривенно в тече ни и 1 ч, 120 -часова я инфузия 5-фторура- цила в доз е 60 0 м г/ м ^/сут в 0-5- й дни и гидрокси моч евин а 50 0 мг внутрь в 0-5- й дни. П араллельно с полихимиотерапие й проводилас ь стандартна я лучевая терапия в СОД 6 0 - 6 4 Гр. О бщ ая 2 - летняя в ыжи вае мо ст ь 8 1 пациент а составил а 64 % . У довлетворительны е результат ы бы ли получены G.Schwartz и соавт. ( 1 9 9 9 ) (табл. 2 ) с использование м комбинаци и таксол а и карбоплатина . П аклитаксе л (Т ) назначали в доз е 20 5 м г/ м ^ инфу- зио нн о боле е 3 часов , чере з 3 0 ми н посл е не го вводили карбопла - тин в дозе, рассчитанно й по ф ормул е Calvert (AUC of 4 , 5) . Повторны е курсы проводил и чере з 3- 4 нед (всег о 3- 4 курса). У 80 % больн ы х отмечена полна я клиническа я регрессия опухоли. Осталь ны м 20 % больн ы х с частично й регрессие й новообразова ни я назначал и лучевую терапию в СОД 6 3 - 7 4 Гр. Двухлетняя выживае мо ст ь составил а 70 % . Уникальн ы й м еханиз м действия таксол а де мон стрируе т высокую противоопухолеву ю активност ь препарат а при лечени и больн ы х с о злокачестве нны м опухолями различно й локализации, в то м числ е с плоскоклеточным рако м голов ы и шеи. Его синер гиз м с другими цитостатиками, в перву ю очеред ь с производным и платины и антрациклина ми , позволяе т надеяться на создани е новы х э фф ективн ы х комбинаци й полихимиотерапии н а основ е таксола, чт о мож е т з начи тель н о улучшить непосредствен ны е и отдаленны е результат ы лечения. М ы приводим данн ы е, полученные в результат е неоадью вант - но й полихимиотерапии в комплексно м лечени и 6 8 больн ы х плоскоклеточн ы м рако м оро ф арингеальной области. Д оз а и ре жи м введения препаратов : Таксол - 17 5 м г/ м ^ внутривенно в 1-й день. Трехчасова я инфузия с предш еству ющ е й премедикацие й п о схе м е : декса м етазон 2 0 мг per os за 12 и 6 ч до начал о введения таксола . Д имедро л - 50 мг внутривенно и циметидин 30 0 мг внутривенн о за 3 0 ми н д о начала инфузии таксола . К арбоплатин вводилс я внутривенно посл е завер ш ени я инфузии таксола . Расче т доз ы параплатина производилс я п о ф ормул е Калверта. Н а основани и наш его оп ы т а определено оптимально е значени е AUC 6 м г/ м л/ ми н для комбинаци и с таксоло м , так как об а препарат а обладаю т ге м атологической токсич нос ть ю . П ри пов ыш ени и значения AUC до 7-7 , 5 м г/ м л/ ми н увеличивалас ь частот а и глубина ней тропе ни й бе з усиления лечебног о эффекта. В торо й курс полихимиотерапии начинал и чере з 21 день в аналогично м ре жим е . Ч ере з 3 нед посл е проведения 2-го курса индукционно й полихи мио терапии начиналс я 2-й этап лечения - дистанционна я гамма-терапия. Лучевая терапия проводилас ь в ре жим е об ы чног о фракционирования, РОД 2 Гр, 5 ф ракций в неделю , до су мм арно й очагово й доз ы 4 0 - 4 6 Г р ( 62-7 2 ед. ВД Ф ). П осл е подведения су мм арно й очагово й доз ы ионизиру ющ ег о излучения д о 4 0 - 4 6 Г р дальнейш ая тактика лечения определялас ь степень ю регрессии первично й опухол и и регионарн ы х метастазов в ли мф атических узлах, как и в предыдущ ей группе. И з 68 больн ы х у 1 4 (20, 6 % ) была достигнут а полна я клиническая регрессия первично й опухол и тольк о в результат е полихимиотерапии - при ТЗ - 24 , 2 % и Т 4 - 17 , 1 % соответственно. Н а второ м этапе лечения все м больн ы м на значалас ь дистанционна я гамм а-терапия в ре жим е об ы чног о ф ракционирования до СОД 4 0 - 4 5 Гр. П олно й клиническо й регрессии первично й опухол и удалось добитьс я ещ е у 18 (33,3 % ) пациентов . В табл. 3 представле н анализ результатов лечения 54 пациентов , у котор ы х имел а м ест о остаточна я опухол ь посл е индукционно й полихимио терапии таксоло м и карбоплатином. Таким образом, суммируя результат ы лечения, м ы выявили, чт о объективн ы й противоопухолев ый лечебн ы й эфф ект в виде полно й клиническо й регрессии опухол и получе н у 32 (47, 1 % ) больных . Э то з начи тель н о превы ш ае т числ о полных клинических регрессий у больн ы х, получавш и х полихимиотерапию с включением 5- фторурацила и цисплатина . Для подтверждения данног о эфф ект а 1 7 больн ы м рако м язы к а и слизисто й дна полост и рта в ып олнена глубокая биопси я зо н ы первично й опухоли, и у 13 (7 6 , 5 % ) подтверждено отсутствие остаточ но й опухоли. О бщ ая 5-летняя в ыжи вае мо ст ь в группе из 20 пациенто в ( 1 3 больн ы х рако м язы к а и 7 слизисто й оболочк и дна полост и рта с полно й регрессие й посл е индукционно й полихимиотерапии и лучевой терапии СОД 4 0 - 4 5 Гр) составил а 85 ±1 , 5 % , 5-летняя безрецидивна я в ыжи вае мо ст ь - 55 ± 2 , 3 % . П рогрессирование процесс а носил о характе р отдаленног о м етастазирования. Значительно хуж е результат ы об щ е й и безрецидивно й 5-летне й в ыжи вае мо ст и в группе из 32 больн ы х , у котор ы х полна я регрессия первично й опухол и получена тольк о в результат е дополни тель но г о подведения лучевог о воздействия д о СОД 60-6 5 Гр. Н ес мо тря на это, он и составил и 56 , 2 + 2 , 4 % и 37 , 8 + 2 , 6 % соответст венно . У 45 % больн ы х име л м ест о м естн ы й рецидив первично й опухоли, средняя продолжительност ь безрецидивног о период а составил а всег о 25 ± 2 , 3 мес. Н еобходи м о отметить , чт о в прогноз е тече ни я заболева ни я ведущую рол ь играет степень регрессии первично й опухоли. Э то подтверждае т факт, чт о наибольш у ю безрецидивну ю и об щ у ю 5 - летн ю ю в ыжи вае мо ст ь имел и больны е, у котор ы х удалось добиться полно й клиническо й и морфо логическо й регрессии первично й опухол и посл е полихимиотерапии и лучевог о лечения в СОД 4 0 - 4 5 Гр. Рис к развития м естног о рецидив а у это й категори и больн ы х минимале н и, по на ш и м данн ым , не превы ш ае т 2%. В то ж е время, когда удается добитьс я полног о лечебног о эффекта тольк о посл е подведения лучевой терапии д о СОД 60-6 5 Гр, развитие м естног о рецидив а возрастае т от 22 до 57 , 1 % в зависимо ст и о т м етодики лечения. Н аилучш ие результат ы лечения получены при использовании таксол а и карбоплатина с последующ е й лучевой терапией. П ри это м нам удалось достигнут ь об щ е й и безрецидивны й 5-летней выжи ваемо сти больн ы х 85 ±1 , 5 % и 55 ± 2 , 3 % соответственно. Следует подчеркнуть , чт о 5-летние результаты лечения больны х с остаточной опухолью , котор ы м проводилас ь лучевая терапия до СОД 60-6 5 Гр, различаю тся в зависи мо ст и от использованно й схе м ы хи миотерапии. Так, при назначении таксола и кар- боплатина общ ая и безрецидивна я в ыжи вае мо ст ь была несколько выш е (5 6 , 2 + 2 , 4 % и 37 , 8 + 2 , 6 % ) , чем в группе с использование м 5- фторурацила и цисплатина (45,7 +1 , 8 % и 31 , 5 + 2 , 1 % ) . Больным , у котор ы х не удалось добитьс я полно й регрессии опухоли посл е индукционно й полихимиотерапии и лучевог о воздействия СОД 40-4 5 Гр, нецелесообраз н о в ып олнени е электрорезекций в предела х здоров ы х тканей, так как в это й группе общ ая и безрецидивна я 5-летняя в ыжи вае мо ст ь составила всег о 35 , 4 + 2 , 3 % и 25 , 8 + 5 , 4 % соответственно. В эти х случаях целесообразно продолжение лучевой терапии до СОД 60-6 5 Гр, так как эт о приводит к увеличению показателе й до 47 +1 , 8/ 6 и 38 , 6 + 2 , 6 % соответственно. О бъясня я неудачи лечения этой категории больны х, и в первую очередь посл е оперативног о лечения, можн о сказать, чт о в данно й клинической ситуации речь идет о боле е хи мио - и радиоустойчив ы х опухолях , т.е. позитивный терапевтический эффект реализуется при подведении больш и х до з лучевой терапии, в отличие от опухолей, чувствительны х к противоопухолев ым лекарственн ы м препарата м и лучевому воздействи ю , где данн ы й эффект достигается уже при СОД 40-4 5 Гр посл е неоадъю вантной полихимиотерапии. П оэтому , у таких больн ы х , несмо тр я на больш ие по объему операции, котор ы е в ып олня ю тся в группе с наиболе е неблагоприят ным и прогностическими факторами, доза лучевой терапии в СОД 40-4 5 Гр явн о недостаточ н а для максим альног о воздействия не только на опухолевы е клетки первичного очага, но и на регионарн ы е зоны, име ющ и е субклинические микрометастазы . П ри полно й клинико-мор ф ологической регрессии первично й опухоли посл е двух курсов индукционно й полихимиотерапии и лучевой терапии при СОД 40-4 5 Гр в ып олнени е глубокой биопсии зо н ы первично й опухоли следует считат ь обязательны м для реш ения вопрос а о дальнейш ем индивидуальном в ы бор е лечения. В случае полно й морфологической регрессии опухоли возможн о дина мич еско е наблю дение , так как м естн ы е рецидив ы возника ю т не боле е чем в 2 % случаев. Если в удаленном макропрепарат е обнаруживается остаточна я опухоль, целесообразно продолжит ь лучевую терапию до СОД 60-6 5 Гр. П ревентивны е операции н а зо на х регионарног о м етастазиро- вания были в ып олнены 41 больному раком язы к а ТЗ- 4 N 0 . Наличие м етастазов в удаленн ы х ли мф атических узлах б ы л о подтвер ж дено гистологическим исследование м в 19 ,5 % случаях. У больн ы х с N 0, котор ы м не проводилос ь " профилактическое " фасциально- футлярное иссечение клетчатки ш еи посл е завершения консервативног о лечения, м етастаз ы в ли мф атических узлах диагностированы в 9 ,5 % случаев. Больн ы м раком язы ка и слизистой оболочко й полост и рта ТЗ- 4 N 1 - 2 вып олнялас ь лечебна я операция н а зо на х регионарно г о м етастазирования. П ри исследовании операционног о материала полная морфологическа я регрессия м етастазов подтверждаетс я при N 1 в 85 , 3 % случаях, а при N 2 только в 51 , 3 % . Больн ы м с полно й клинической регрессие й м етастазов в лимф атических узлах шеи, не подвергавш ихс я хирургическо м у вмешательству, назначали дополнительну ю лучевую терапию с локальны х поле й до 60-6 5 Гр. В эти х случаях рецидив м етастазов в ли мф атических узлах шеи при N 1 отмече н у 5,8% больны х, а при N 2 - у 38,7%. Средний безрецидивны й период составил 23 , 4 ± 4 , 5 мес. У больны х, получавш их полихимиотерапию с вкл ю чение м таксола и карбоплатина , были отмечены различны е побочные реакции и осложн ения . Н егем атологическа я токсич нос т ь проявлялас ь в виде алопеции у все х больны х, у м еренно в ы ра ж енн ым и м укозитам и (1 -И степени ) в 36 , 9 % случаев, периферическими нейропатия м и (2 6 , 5 % ) , диарее й ( 17 % ) . Гематологическа я токсич нос т ь в основно м проявлялас ь различно й степени нейтропе ние й у 50 , 5 % и ане ми ей у 15 % больны х. Н аиболе е тяж ело переноситс я пациентами одновременно е использование цитостатиков и лучевой терапии, так как при данно м вариант е лечения м естн ы е лучевы е реакции в виде катарально г о и очаговог о пленчатог о эпителиит а на слизистой щек, мягко м небе, в област и опухолевой язв ы в 83 , 9 % наблю даю тся уже на сумм арно й очаговой доз е гамма-терапии 6- 8 Гр. П рактически у все х пациентов при СОД 18 -2 0 Гр развивалис ь сливно й пленчаты й эпителиит и хейлит с в ы ра ж енн ы м болевы м синдро мом . Из-за развития описанн ы х осло жн ени й при сумм арно й доз е 14 - 1 8 Гр в 37 , 6 % случаев при ш лос ь прерват ь терапи ю . Таким образом, в ы ра ж енност ь лучевы х реакций, сильн ы й болевой синдро м и из-за этог о нево з можно ст ь подведения запла нированных до з ионизирующ ег о излучения и цитостатиков обусловил и необходи мо ст ь проведения профилактических и лечебн ы х мероприятий. Вы сокоэ фф ективн ым и препаратами для профилактики и лечения м естн ы х лучевы х реакций являю тся имудон и раствор дим ексида в сочетании с ретинол а ацетатом и токо ф ерол а ацетатом, котор ы е позволил и значитель н о уменьш ить степень осложнений и отодвинут ь срок и их появления. В тор ы м наиболе е част о встреча ющ имс я осло жн ение м является то ш но т а и рвота, котор ы е наблю даю тся у боле е чем 80 % больных , получающ и х препарат ы платины. Н азначение совре м енн ы х антиэ м етиков из группы антагонистов серотонина позволяе т добиться полног о контрол я указанн ы х побочных реакций у 78 % пациентов . Таким образом, использование на перво м этапе различн ы х схе м полихимиотерапии с вкл ю чение м таксола с последующ им применение м дистанционно й гамма-терапии позволяю т увеличить не только частот у полног о клиническог о лечебног о эффекта, подтвержденног о морфологическим исследованием, чт о позволяет больш ем у числу больн ы х провест и органосохраня ющ е е лечение , добитьс я б ы стрей ш ей социально й и х реабилитации, улучшить качеств о жи з н и больного, но и за сче т этог о добитьс я в ы соки х показателе й об щ е й и безрецидивной в ыжи ваемо сти. Даже при дости ж ени и частичног о эффекта или стабилизации процесс а отмечаетс я улучшение качества жи з н и больны х.

About the authors

S O Podvyaznikov

M Yu Byakhov

References

Supplementary files