Preimushchestva neoad\"yuvantnoy khimioterapii v lechenii ploskokletochnogo raka organov polosti rta i rotoglotki

Full Text

М ногие вопрос ы лечебно й тактики плоскоклеточног о рака оро ф арингеальной област и по-прежнему остаю тс я нерешенными. Во з можно ст и стандартной комбинированно й терапии эти х опухоле й с пред- или послеоперационно й лу^чевой терапие й и радикальной операцие й ограничены , особенн о при распространенных ф ормах . При это м успе х лечения напряму ю связан со значитель ны м рас ш ирение м объема оперативног о вмешательства, а значит с ухудшением качества жи з н и таких больн ы х и потреб нос ть ю в вып олнении об ш ирны х реконструктивно-пласти- чески х операций. В с е эт о заставляет искат ь боле е эфф ективн ы е м етодики лечения. Н астоящ им прорыво м в лечении плоскоклеточног о рака стало откры тие в ы сокоэ фф ективно й комбинаци и препаратов платины и 5-фторурацила. П оказа в в ы соку ю активност ь вначале при лечении рецидивов , а затем и в качестве индукционно й терапии, это т режи м стал основн ы м и в лечении плоскоклеточног о рака органо в голов ы и шеи. Вы сока я частот а полных и частичн ы х достичь повы ш ения безрецидивной и об щ ей в ыжи ваемо сти, а иногда и сохранения органа. М ножес тв о исследований продемон стрировал о одинаков о хоро ш и е результаты лечения с прим енение м индукционно й хи мио терапии при различн ы х локализация х опухоле й в област и голов ы и шеи. О днако работы , посвящ енн ы е раку органов оро ф арингеальной области, в этом направлении единичн ы. В связ и с этим представляе т интере с сравнение результатов лечения рака полост и рта и ротоглотки по традицио нно й схе м е комбинированно й терапии и схем , вкл ю ча ющ и х неоадъю вант - ную хи мио терапи ю . Материалы и методы В исследование вклю чены 111 больн ы х раком слизистой оболочки полост и рта и ротоглотки, находивш ихс я на лечении в отделении хирургии опухоле й верхни х ды хательно-пи щ еваритель ны х путей РОН Ц им. Н.Н.Блохина РАМН с 198 0 по 200 1 г., не - ~ - .-, Т1 „ ТТ ^ Т ^,^- Ч ТТ О ГТР Г тттгт С г-> ^ п г л ХЛЛЛ Y" Л/Г\ПТП-ГТЛТ^Г - Я(Л ле т до 81 года, при это м превалировал и 40-60-летни е ( 69 , 4 % ) . У все х больн ы х цитологически либ о гистологически верифицирован плоскоклеточный рак. П реиму щ ественной локализацие й опухол и являлась слизиста я оболочк а язы ка (55 % ) и дна полост и рта (3 1 , 5 % ) , 12 ( 10 , 8 % ) пациенто в имел и опухол и ротоглотки и 3 (2,7 % ) - опухол и ретромо - лярно й области. Бол ь ш е всег о б ы л о больн ы х с III стадие й заболевания (5 1 , 4 % ) , затем II (3 1 , 5 % ) и IV ( 16 , 2 % ) . Бол ь ш инств о пациенто в (73 % ) при поступлении н е имел и клинических признако в регио нарных м етастазов ( N 0) . О сновну ю группу составил и 7 0 больн ы х, котор ы м н а перво м этапе лечение начали с индукционно й полихимиотерапии пре2 паратами: 5- фторурацил (50 0 м г/ м 2 1 , 2 , 3- й дни) , цисплатин Результаты исследования ( 100 - 12 0 м г/ м са. 4 -й день ) по стандартной м етодике , всег о 2 курП ри оценк е непосредстве нны х результатов лечения оказалось , чт о характе р и в ы ра ж енност ь послеоперационн ых осло жн ени й Д альней ш ая тактика лечения в основно й группе определялас ь локализацие й и степень ю регрессии первичног о очаг а посл е химио терапии с в ы деление м 3 терапевтических групп: 20 больн ы м с преиму щ ественной локализацие й опухол и в област и ротоглотки и подвижно й част и язы к а проводилос ь хи мио - лучевое лечение по радикальной программе , в су мм арно й очагово й доз е ( СОД ) 6 0 - 7 0 Гр, с цель ю оценк и э фф ективност и консервативной терапии; 35 больн ы м с преиму щ ественной локализацие й опухол и в пе- реднебоков ы х отдела х полост и рта сраз у посл е окончани я химио терапии провел и радикальну ю операци ю ; 15 больн ы м на перво м этапе провел и хи мио лучево е лечение , т.е. посл е индукционно й хи мио терапии провел и курс предоперационно й лучевой терапии ( СОД 4 0 - 5 0 Гр), посл е чег о выполнялос ь оперативно е в м е ш ательство. При это м 10 больн ы м ввиду отсутствия эфф ект а от проводимо г о лечения (ста билизация/прогрессирование процесса ) был проведе н только 1 курс хи мио терапии. Из ни х 3 бы ли в последующ е м оперирован ы , 2 получили курс предоперационно й лучево й терапии ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр) с операцией, а 5 пациенто в получил и курс радикальной лучевой терапии ( СОД 6 0 - 7 0 Гр). В качеств е контрольно й вы делили группу ( п=41 ) получивш и х стандартное комбинированно е лечени е с предоперационно й лучево й терапие й ( СОД 4 0 - 5 0 Гр ) с последующ е й радикальной операцией. Н еобходи м о подчеркнуть , чт о основна я и контрольная группы бы ли сопостави м ы по распространенност и опухолевог о процесса . О перативные в м е ш ательства бы ли в ып олнен ы 9 1 (82 % ) больному. И з ни х 43 (47 % ) - органосохранн ы е операции, котор ы е представлены в основно м типич но й половинно й электрорезекцие й яз ы к а и 48 (53 % ) - рас ш иренно-комбинированн ые операции, в ып олняв ш иес я в основно м при опухоля х дна и зад небоко - в ы х отделов полост и рта. П ри это м в основно й группе б ы л о выполнен о 64 % рас ш иренно-комбинированн ых операций (3 9 % - в контрольной ) , чт о связано с преобладание м м естнораспростра - ненны х опухоле й слизистой оболочк и дна полост и рта. Вид терапевтическог о воздействия н а зо н ы регионарног о м е- тастазирова ни я определялс я в основно м тактикой лечения первичног о очаг а и наличие м м етастазов на шее. Так, 39 (35 % ) больны м проведена лучевая терапия, 25 (22,5 % ) пациента м выполнен ы ш ейн ы е диссекции, 3 3 (30 % ) - комбинированно е воздейст вие, 1 4 ( 13 % ) больн ы х составил и группу дина мич еског о наблюдения. П ри это м превентивные воздействия н а зо на х регионарно г о м етастазирования в ып олнен ы 6 7 (83 % ) больным . Следует отметить , чт о в основно й группе б ы л о больш е больн ы х бе з превентивн ы х воздействий н а зо на х регионарног о м етастазирова в основно й и контрольно й группа х практически не различались . О днак о в группе со стандартн ы м комбинированн ы м лечение м увеличивалас ь частот а остеомиелито в посл е резекции нижне й чел ю ст и ( 9 , 7 % ) . Таким образом, индукционна я хи мио терапия н е в ы зы вала увеличения частот ы послеоперационн ых осло жн ений . П ри оценк е в ы ра ж енност и клиническо й регрессии первичного очаг а в основно й группе бы ли проанализированы данн ы е, полученн ы е сраз у посл е окончани я 2 курсов индукционно й химиотерапии и посл е окончани я курса лучевой терапии ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр). Выр а ж енност ь клиническог о ответ а посл е индукционно й химио терапии находилас ь в обратно й зависи мо ст и о т размеро в опухолевог о очага. Так, частот а об щ и х клинических ответов при опухолях , соответству ющ и х си м вол у Т2 , составил а 84 , 2 % ; при ТЗ - 64 , 9 % ; при Т 4 - 66 , 7 % и, наоборот, частот а не гатив ны х клинически х ответов при опухолях , соответству ющ и х си м вол у Т2 , составила 15,8%; приТ З - 35 , 1 % ; приТ 4 - 333 % . О пухол и ротоглотки, так ж е как и их м етастазы , отличалис ь боль ш е й чувствительность ю к индукционно й хи мио терапии, че м опухол и других отделов полост и рта, чт о связано с особеннос тя м и гистоге не тическог о развития. Ч астот а об щ и х клинически х ответов при опухоля х ротоглотки уже посл е 2 курсов индукционно й хи мио терапии составил а 100 % . Ч астот а полных клинических регрессий бы ла невысок а как после 2 курсов индукционно й хи мио терапии ( 10 % ) , так и посл е только лучевой терапии (7,3 % ) (табл. 1 ). К артина резк о м енялас ь при комбинаци и обои х м етодов, и уже посл е окончани я хи мио - лучевой терапии частот а полных клинических регрессий составила 48 , 6 % , а об щ и х клинических ответов 94 , 3 % ( р<0 , 05) . Н еобходи м о отметить , чт о опухол и подвижно й част и языка, так же как и их м етастазы , отличалис ь больш ей устойчивость ю к хи мио лучево й терапии, че м опухол и других отделов полост и рта. Ч астот а об щ и х клинических ответов при опухоля х подвижно й част и язы к а посл е окончани я хи мио лучевой терапии составил а 89 % , в то врем я как при опухоля х других отделов полост и рта во все х случая х произо ш л а полна я либ о частична я регресси я ( р<0 , 05) , что, конечно , приводит к ухудш ению отдаленны х результатов лечения. Ч астот а полных клинических ответов посл е 2 курсов индукционно й хи мио терапии в отно ш ени и регионарн ы х м етастазов составила 6,3%, посл е тольк о лучевой терапии - 10%, а посл е химиолучевой терапии - 25 % (табл. 2) . Ч астот а об щ и х клинических ответов так ж е увеличилас ь и составил а 83 , 3 % ( р<0 , 05) . Следует отметить , чт о при в ы соко й чувствительност и первичног о очаг а к индукционно й хи мио терапии, проявляющ ейс я полно й либ о частич но й его регрессией, в боль ш инств е случаев ( 61 , 5 % ) происхо разом, при подклю чени и хи мио терапии к лучевой терапии усилени е эфф екта происходил о как в отно ш ени и первичног о очага, так и в отно ш ени и регионарн ы х м етастазов. П ри изучении в ы ра ж енност и терапевтическог о патоморфоз а в основно й группе обнаруж ена корреляция между степень ю регресси и первичног о очаг а и в ы ра ж енность ю лечебног о патоморфоза. Так, при полной/частично й регрессии первичног о очаг а посл е первог о курса индукционно й хи мио терапии в больш инст ве случаев (53 % ) в последующ е м происходил а полна я гистологическа я регрессия опухоли. Как видно из табл. 3 , не гатив ны е гистологические ответ ы одинаков о част о встречалис ь пр и применени и какого-либо одног о вида терапии пере д операцие й (химио терапии или радиотерапии) и резк о сокра щ алис ь при ком- 2 курсов хи мио терапии составил а всег о ли ш ь 17 , 1 % , посл е только лучевой терапии в контрольно й группе - 29 , 3 % , а при комбинации обои х м етодо в - 46 , 7 % ( р<0 , 05) . С цель ю повы ш ени я объективност и оценк и при анализ е показателей безрецидивног о тече ни я и об щ е й в ыжи вае мо ст и сравнивалис ь преиму щ ественно две группы пациентов : с полной/час - тич но й регрессие й первичног о очаг а и стабилизацией/прогрес - сирование м опухолевог о процесса . П ри это м у больн ы х , достиг ш и х полно й либ о частично й регресси и первичног о очаг а посл е индукционно й хи мио терапии, отмечалос ь достоверно е улучш ение показателе й безрецидивного тече ни я и об щ е й в ыжи вае мо ст и вн е зависи мо ст и от вида по ной /частич но й регрессии опухол и посл е двух курсов неоадъю - вантно й хи мио терапии составил а 63 , 4 % , в то вре м я как у больн ы х со стабилизацией/прогрессирование м процесс а - 46 , 2 % (р><0,05) ( рис. 1 ). П ри сравнении групп больн ы х с полной/частично й регрессией первичног о очаг а (т.е. при благоприятном прогнозе ) посл е окончани я лучевой терапии ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр) результат ы лечения оказалис ь лучше в основно й группе ( с использование м индукционно й хи мио терапии) , при это м частот а реализации м естн ы х рецидиво в составил а 6 ,1 %, регионарн ы х м етастазов - 4,5%, а в контрольно й группе ( пр и стандартном комбинированно м методе ) - 6,9 и 20 , 8 % соответственно. О бщ ая 5-летняя в ыжи вае мо ст ь больн ы х при полной/частич- но й регрессии первичног о очаг а посл е хи мио лучево й терапии ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр) в основно й группе составил а 73 , 3 % , а посл е одно й лучевой терапии в контрольно й группе - 60 % ( р<0 , 05 ) ( рис . 2) . П оскольку в ы ра ж енност ь терапевтическог о патоморфоз а является наиболе е ва жны м показателе м э фф ективност и проведенно г о лечения и сильн ы м прогностическим ф акторо м , бы ли проанализированы отдаленны е результат ы при наиболе е крайни х проявления х лечебног о патоморфоза . Так, общ ая 5-летняя выживае мо ст ь при 1-й степени лечебног о патоморфоза , т.е. са мо м неблагоприятном прогнозе , больн ы х , получивш и х перед операцией 2 курса индукционно й хи мио терапии, составил а 31 , 6 % ; получив ш и х перед операцие й хи мио лучеву ю терапию ( СОД 4 0 - 5 0 Гр ) - 50 % ; получивш и х стандартное комбинированно е лечени е - 36 , 8 % ( р<0 , 05 ) ( рис. 3) . О бщ ая 5-летняя в ыжи вае мо ст ь при 4- й степени лечебног о пато морфо за , т.е. са мо м благоприятном прогнозе , больн ы х , получив ш и х перед операцие й 2 курса индукционно й хи мио терапии, составил а 40 % ; получивш и х стандартное комбинированно е лечени е - 65 , 4 % ; вс е больны е, получивш и е перед операцие й химиолучевую терапию ( СОД 4 0 - 5 0 Гр ) жи в ы св ыш е 5 лет; ( р<0 , 05 ) ( рис . 4) . Таким образом, са мы е в ы соки е результат ы б ы ли получены при комбинаци и хи мио терапии с лучевой терапией. П ри анализ е результатов лечения оказалось , чт о чащ е всег о местн ы е рецидив ы реализовы валис ь у больн ы х, получивш и х перед операцие й тольк о индукционну ю хи мио терапи ю (20 % ) ( рис . 5) , приче м част о как при раке подвижно й част и язы к а ( 16 , 7 % ) , так и пр и раке слизисто й оболочк и дна полост и рта (23,8 % ) . И н терес но , чт о частот а реализации м естн ы х рецидиво в при консервативно м м етод е лечения с использование м индукционно й хи мио терапии и радикальной доз ы ( СО Д 6 0 - 7 0 Гр) лучевой терапии оказалас ь нескольк о ниж е ( 10 % ) , че м пр и стандартном комбинированно м м етод е с использование м предоперационно й лучево й терапи и ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр ) и радикально й операци и ( 14 , 6 % ) . Э то касается н е тольк о опухоле й подвижно й част и язы к а и слизисто й оболочк и дна полост и рта, но и опухоле й ротоглот ки, чт о подтверждае т в ы соки е показатели, полученные при оценк е в ы ра ж енност и лечебног о патоморфоза , посл е хи мио лучево й терапии. Н аиболе е впечатля ющ и е результат ы бы ли получены при комбинаци и индукционно й хи мио терапии, предоперационно й лучево й терапии ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр ) и операции, когда м естн ы е рецидив ы н е реализовалис ь вооб щ е н и у одног о больного. Э то можн о объяснит ь тем, чт о сочетание 3 видов терапии является оптим альн ы м при лечении рака слизисто й оболочк и полост и рта, особенн о если реч ь идет о таки х относительно резистентн ы х к консервативн ы м м етода м локализациях , каким является рак языка и дна полост и рта. П ри оценк е частот ы регионарног о м етастазирования оказалось , чт о са мы е плохи е результат ы отмечены у больн ы х , получавш и х пере д операцие й тольк о индукционну ю хи мио терапи ю (2 9 , 6 % ) (см . рис . 5) , при это м больш ей часть ю у тех, кому н е б ы л о произведено превентивных воздействий н а зо на х регионарног о м етастазирования. Такая же ситуация наблю далась и в группе, получивш ей стандартно е комбинированно е лечение (25,8 % ) , где больш ая част ь регионарн ы х м етастазов реализовалас ь у больн ы х, котор ы м был о произведено тольк о элективно е облучение шеи. С а мы е лучш ие результат ы наблю далис ь в группе больн ы х , получив ш и х хи мио лучево е лечение в са мо стоятельном вариант е ( СОД 6 0 - 7 0 Гр ), где н и у одног о больног о н е реализовалис ь регионарн ы е м етастазы , а так ж е в группе получивш и х хи мио лучево е лечение перед операцие й ( СОД 4 0 - 5 0 Гр), где регионарн ы е метастаз ы реализовалис ь тольк о у одног о больного. К ром е того, частот а реализации отдаленн ы х м етастазов в основно й группе оказалас ь достоверно ниже , че м в контрольно й (5, 7 и 12 ,2 % соответственно ,/ К 0 , 05) . Д оминиру ющ е й причино й с м ерт и больн ы х в основно й группе б ы л о прогрессирование регионарн ы х м етастазов (77,8 % ) , больш инств о из котор ы х развилос ь в срок и до 2 лет. Больш ая част ь из ни х - у пациентов , не получавш и х превентивног о воздействия на зо н ы регионарног о м етастазирования или при распространенны х м етастаза х при первично м поступлении. В контрольно й группе основно й причино й с м ерт и больн ы х являлас ь диссе ми - нация процесс а и одновременно е прогрессирование регионарны х и отдаленны х м етастазов ( 68 , 7 % ) . О б щ а я 5-летняя в ыжи вае мо ст ь больн ы х , получивш и х перед операцие й 2 курса индукционно й хи мио терапии , составил а 56 ,6 %; получивш и х предоперационну ю хи мио лучеву ю терапию ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр ) - 80 % ; консервативну ю хи мио лучеву ю терапию ( СОД 6 0 - 7 0 Гр ) - 68 , 4 % ; получивш и х стандартное комбиниро ванно е лечени е - 50 , 2 % ( р<0 , 05 ) ( рис . 6 ) . П родол жи тель нос т ь ремисси и посл е проведенно й терапии коррелировал а с показателями об щ е й в ыжи вае мо сти . Пятилетняя безрецидивна я в ыжи вае мо ст ь больн ы х , оперированн ы х сразу посл е индукционно й хи мио терапии, составил а 50 , 1 % , получив ш и х консервативну ю хи мио лучеву ю терапию ( СО Д 6 0 - 7 0 Гр) 55 % , хи мио лучеву ю терапию перед операцие й ( СО Д 4 0 - 5 0 Гр ) 61 , 2 % , стандартное комбинированно е лечение - 46 % ( р>0 , 05) . Вывод ы Таким образом, в ы ра ж енност ь клиническо й и гистологичес кой регрессии опухол и коррелируе т с показателями безрецидивно г о тече ни я и об щ е й в ыжи вае мо ст и у больн ы х с плоскоклеточны м рако м органо в полост и рта и ротоглотки. П ри это м предпочтительны м м етодо м лечения является комбинаци я индукционно й хи мио терапии с предоперационно й лучевой терапие й и операцией, даж е при сравнении групп с благоприятны м терапевтическим прогнозом. К омбинаци я неоадъю вантно й химиотерапии с одно й тольк о операцие й является наимене е радикальной м етодико й лечения п о показателям безрецидивног о тече ния . Следует отметить , чт о при полно й регрессии первичног о очаг а посл е окончани я хи мио лучево й терапии в СОД 4 0 - 5 0 Г р возможн о проведение консервативно й органосохранно й терапии бе з ухудшения показателе й безрецидивног о тече ни я и об щ е й выживаемо сти.

About the authors

A M Mudunov

E G Matyakin

A M Garin

S O Podvyaznikov

R I Azizyan

Supplementary files