Sovremennye podkhody k lecheniyu limfogranulematoza (limfomy Khodzhkina)

Abstract

Среди научных достижений второй половины XX века есть и успехи в лечении онкологических заболеваний. Так, всего за 50 лет лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) превратился из абсолютно неизлечимой болезни (5 лет переживало всего 5% больных) в высококурабельное заболевание. основным методом терапии у первичных больных с лимфомой Ходжкина при любой распространенности процесса стало комбинированное химиолучевое лечение. Объем терапии зависит от объема поражения, но при любых объемах поражения непосредственная эффективность лечения превышает 80% при общей выживаемости, достигающей 90%.

Full Text

Среди научных достижений второй половины XX века есть и успехи в лечении онкологических заболеваний. Так, всего за 50 лет лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) превратился из абсолютно неизлечимой болезни (5 лет переживало всего 5% больных [1]) в высококурабельное заболевание. Первое сообщение о длительной (20-летней) выживаемости больных лимфогранулематозом после проведения лучевой терапии было сделано онкологом из Торонто V.Peters в 1950 г. [2]. К концу 80-х годов прошлого века 10-летняя безрецидивная выживаемость у больных в ранних стадиях лимфогранулематоза превысила 80% [3, 4]. Уже менее чем через 10 лет, во второй половине 90-х годов были предложены программы терапии, такие как ВЕАСОРР и Stanford V, которые показали, что можно достичь такой же безрецидивной выживаемости (89 и 93% соответ- [7]. Во второй половине 90-х годов при оценке 20- и 30-летней выживаемости группа исследователей из Стендфордского университета обратила внимание на тот факт, что после 15 лет наблюдения рецидивы лимфогранулематоза и смерть больных от прогрессиро-вания заболевания встречаются в единичных случаях. Поэтому кривые безрецидивной выживаемости и выживаемости, зависящей только от самого заболевания (disease specific survival - DSS) после 15 лет наблюдения образуют "плато". Однако 20-летняя общая выживаемость больных лггмфогранулематозом оказалась на 20-30% ниже, чем DSS. Крупными исследовательскими группами, такими как Стэнфордский университет, EORTC (Европейская организация по изучению и лечению рака), IDHD (Международная база данных по лимфогранулематозу) и др., было проведено исследование привторичные опухоли и лейкозы, инфаркты миокарда, инфекции и тяжелые повреждения легочной ткани [7]. Этот факт заставил по-иному взглянуть на программы лечения, оценку эффективности лечения и факторы, определяющие выбор лечения. Однако в русскоязычной литературе все эти изменения освещались недостаточно широко, поэтому прежде чем перейти к изложению современных принципов лечения лимфогранулематоза, я кратко остановлюсь на некоторых важных положениях, уже давно использующихся в большинстве зарубежных клиник. С конца 70-х годов в зарубежной литературе вместо терминов "локализованные" и "генерализованные" стадии стали использоваться термины "early" - ранние и "advanced" - распространенные (продвинутые) стадии в значении местнораспространенный/дис-семинированный процесс - аналогично терминологии при солидных опухолях. Местнораспространенный процесс - массивное локальное поражение, для лимфогранулематоза это массивное поражение лимфатических утзлов. Появление этих терминов связано с тем, что при анализе результатов радикальной лучевой терапии было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной зоны периферических лимфатических узлов 10-летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 зон и более - лишь 23% [7]. Кроме того, 10-летняя безрецидивная выживаемость больных с I-II стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%) [7]. С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолег!, и лимфогранулематоза в том числе, зависит от общей массы опухоли. При III А стадии с небольшими размерами лимфатических узлов и двутмя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I-II стадиях с массивным поражением средостения. Как указывалось, первым методом, показавшим возможность излечения от лимфогранулематоза, была лучевая терапия. Разрабо- танная V.Peters и H.Kaplan методика радикальной лучевой терапии [8] оказалась наиболее успешной у больных с I и II стадиями забо- левания. Полные ремиссии в этой группе достигались у 80-90% больных, однако рецидивы возникали у трети больных и высокая общая выживаемость обеспечивалась успешной полихимиотерапией рецидива [7, 9-11]. Оценка отдаленных результатов радикальной лучевой терапии в конце 70-х годов позволила EORTC выделить группу прогностических факторов для больных в ранних стадиях лимфогранулематоза [7, 10]. Набор прогностических факторов несколько варьирует у различных исследовательских групп, но в целом к неблагоприятным прогностическим факторам для I и II стадий относят: возраст старше 40 (или 50) лет; поражение 3 лимфатических областей и более (или 4 и более); СОЭ выше 30 мм/ч при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/ч при их отсутствии; гистологические варианты: смешанноклеточный и лимфоид-ное истощение; массивное поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяют только больных с I и II стадиями лимфогранулематоза на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения. Полихимиотерапия (схемы MOPP и ABVD) для лечения больных с III-IV стадиями лимфогранулематоза успешно используется со второй половины 60-х годов и, по данным ведущих исследовательских групп, позволяет достичь 65-80% полных ремиссий, но 5-летнее безрецидивное течение редко превышает 60% [7]. Ко второй половине 90-х годов эти результаты перестали удовлетворять врачей и две крупные исследовательские группы - Стэнфордский университет и Германская грутша по изучению лимфом (GHSG) -предложили новую идеологию, новые прогностические факторы и новые программы лечения (ВЕАСОРР и Stanford V) для больных с большой опухолевой массой. Этими исследовательскими группами было предложено для выбора тактики и объема лечения разделить всех больных лимфогранулематозом на три группы в зависимости от объема опухолевой массы и биологической активности опухоли (в данном случае это симптомы интоксикации): больные с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом. Для выделения этих групп больных кроме стадии и симптомов интоксикации было предложено использовать следующие прогностические факторы, так называемые факторы риска, которые также влияют на прогноз заболевания [10]: массивное поражение средостения (МТИ>0,33); массивное поражение селезенки (наличие 5 очагов и более или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией); экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаепоражение 3 областей лимфоузлов или более; ускорение СОЭ>30 мм/ч при стадии Б и СОЭ>50 мм/ч при ста дии А. В соответствии с объемом опухолевой массы, биологической ак тивностью опухоли и факторами риска было выделено три про гностические группы: •Грутша больных с благоприятным прогнозом: больные с IA и ПА без факторов риска. •Группа больных с промежуточным прогнозом: а) больные с IА и I Б стадиями и факторами риска 3.4.5*; больные со ПА стадией и факторами риска 3-5*; в) больные со ПБ стадией и факторами риска 4,5*; г) больные с ША стадией без факторов риска. Группа больных с неблагоприятным прогнозом: а) больные с IА и В и ПА стадиями и факторами риска 1,2*; б) больные со ПБ стадией и факторами риска 1,2,3*; в) больные с ША стадией и факторами риска 1-5*; г) все больные с III Б и IV стадиями. Для включения больного в группу достаточно наличия одногс из указанных факторов риска. В связи с тем что понятие "поражение 3 лимфатических областей и более" неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 г. было обращено особое внимание на различие терминов "area" - область и "region" - зона. Было уточнено, что термином «зона» (region) обозначаются анатомические зоны, по которым уста- навливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в Ann-Arbor. Термин "область" (area) - более широкое по- нятие, область может включать в себя одну или более зон. Области (area) Лимфатические узлы: правые шейные + правые над - и Лимфатические узлы: шейные, надключичные подкЗлоюнчыич(нreыgеion) подключичные левые шейные + правые над - и подключичные корней легких правого/левого корня легкого + правые подмышечные левые подмышечные верхнего этажа брюшной полости (ворот селезенки ворот печени, корня брыжейки) нижнего этажа брюшной полости (парааортальные и мезентериальные) правые подвздошные левые подвздошные правые паховые + бедренные левые паховые + бедренные медиастинальные подмышечные парааортальные мезентериальные подвздошные, паховые и бедренные ворот печени ворот медиастинальные Высокая курабельность больных в ранних стадиях лимфогранулематоза и выделение прогностических групп вызвали необходи- мость внесения ряда дополнений в систему стадирования лимфогранулематоза. В 1989 г на рабочем совещании в Cotswald было предложено для П-Ш стадий указывать число областей поражения, обозначая их арабскими цифрами, например lb или П^. Также было предложено использовать медиастинально-торакальный индекс (МТИ) - соотношение максимального размера увеличенных лимфатических узлов на прямых рентгенограммах к максимальной ширине грудной клетки на уровне Th^-Th^ для выделения группы больных, нуждающихся в более интенсивном лечении. Массивными (bulky) стали считать лимфоузлы средостения, если МТИ превышает 0,33. Кроме того, было введено понятие "неподтвержденная (не соответствующая требованиям/сомнительная) полная ремиссия" - CR [u] (unconfirmed/uncertain complete remission) для выделения группы больных с остаточными узлами (не более 1,0-1,5 см) при невозможности гистологической верификации полноты ремиссии. Этот критерий был введён в связи с повысившимися требованиями к оценке эффективности лечения больных лимфогранулематозом. Единственным непосредственным, адекватным результатом проведенной терапии стала считаться полная ремиссия длительностью не менее 4 мес. Достижение частичной ремиссии или стабилизации по окончании всей терапевтической программы были признаны такими же неудачами лечения, как и прогрессирование. Кроме того, при оценке отдаленных 20-летних результатов лечения было установлено, что в течение первых 5-8 лет после окончания лечения больные лимфогранулематозом погибают преимущественно от прогрессирования заболевания. Однако после 15-20 лет наблюдения основной причиной гибели больных становятся поздние осложнения лечения - вторичные опухоли и лейкозы (10-30%), инфаркты миокарда (7-16%), инфекции (4-10%) и тяжелые повреждения легочной ткани после облучения средостения, особенно при сочетании с блеомицином (6-7%) [71. Именно поздние осложнения лечения- ?O0ä тм^шт качество их жизни. Поэтому наряду с критериями "безрецидивная выживаемость" и "общая выживаемость" во второй половине 90-х годов EORTC для оценки эффективности лечения были введены новые критерии: "выживаемость, свободная от неудач лечения" и "бессобытийная выживаемость". Безрецидивная выживаемость (DFS - disease free survival) рассчитывается от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного. Безрецидивная выживаемость характеризует только группу больных, достигших полной ремиссии, и показывает, какая часть из этих больных имеет возможность прожить указанный срок без признаков возврата заболевания. Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF - freedom from treatment failure), рассчитывается от начала лечения до любой "неудачи" лечения или до даты последней явки больного. Под "неудачей" лечения понимается: прогрессирование в процессе лечения, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, рецидив, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины. Выживаемость, свободная от неудач лечения, характеризует всю группу больных, начавших лечение, и показывает, какая часть из всей группы больных имеет возможность прожить указанный срок без признаков заболевания. 3. Выживаемость, зависящая от заболевания (DSS - disease specific survival), рассчитывается от даты начала лечения до даты смерти от данной болезни или до даты последней явки больного. Выживаемость, зависящая от заболевания, характеризует всю группу больных, начавших лечение, и показывает, какая часть больных могла бы прожить указанный срок, если бы не было смертей от осложнений лечения в полной ремиссии заболевания. Общая выживаемость (OS - overal survival) рассчитывается от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты по- следней явки больного. Общая выживаемость характеризует всю группу7 больных, начавших лечение, и показывает фактическую вы- живаемость на указанный срок наблюдения. Бессобытийная выживаемость (EFS - event free survival) рассчитывается от даты начала лечения до любого "отрицательного" события или до даты последней явки больного. Под "отрицательным" событием понимается: прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины, а также вторая опухоль или любое друтое позднее осложнение лечения, угрожающее жизни больного. Бессобытийная выживаемость характеризует всю группу больных, начавших лечение, и отражает длительность и качество жизни всех больных данной группы. Примером вышеприведенных критериев эффективности лечения может служить группа больных с 1-Й стадиями лимфогрануле- матоза (98 человек), получавших комбинированное химиолучевое лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Полная ремиссия была достигнута лишь у 93 больных, и 10-летняя безрецидивная выживаемость у этих больных составила 81 %. Полная ремиссия не была достигнута у 5 больных, поэтому выживаемость, свободная от неудач лечения, в группе в целом (98 больных) оказалась ниже - 78%. Выживаемость, зависящая от заболевания, достигла 95%, но у 4 больных впоследствии развились вторые опухоли и 1 из больных умер- ла от второй опухоли в полной ремиссии лимфогранулематоза, поэтому общая выживаемость оказалась ниже - 88%. Еще ниже была бессобытийная выживаемость, учитывающая все неблагоприятные факторы - 68%, в том числе и возникновение опухоли, хотя эти больные живы на момент оценки. Еще один новый термин - последнее издание классификации лимфом Всемирной организации здравоохранения рекомендует отказаться от терминов "болезнь Ходжкина" и «лимфогранулематоз» и использовать название "лимфома Ходжкина" как отражающее патогенетическую сущность заболевания. В дальнейшем изложении будет использоваться именно этот термин - "лимфома Ходжкина". Прежде, чем перейти к тактике лечения лимфомы Ходжкина в соответствии с прогностическими группами, следует остановиться на современном понимании возможностей основных лечебных воздействий для первичных больных - лучевой терапии и химиотерапии. Во второй половине 60-х годов и в 70-е годы существовало довольно строгое разделение - лучевая терапия, по методике радикальной лучевой терапии применялась при локализованных стадиях, а полихимиотерапия - при генерализованных. Однако уже начиная с 80-х годов, при локализованных стадиях все шире начинает использоваться сочетание химиотерапии с лучевым лечением, а с 90-х годов лучевая терапия включается и в программы комбинированной терапии при распространенных стадиях лимфомы Ходжкина. Сочетание двух методов позволило не только повысить непосредственную эффективность лечения и отдаленные Адекватные дозы лучевой терапии на каждое лучевое поле были разработаны Н. Kaplan в 60-х годах. Именно он впервые обратил внимание на тот факт, что при дозе облучения в 30 Гр риск рецидива в облученном поле составляет всего 11%, а в интервале доз от 35 до 40 Гр - лишь 4,4%, но при дальнейшем повышении дозы облучения 100% эффективности все равно достичь не удается. В середине 70-х годов G.Fletcher и L.Shukovsky обобщили данные 5 исследований и подтвердили данные H.Kaplan, что в интервале между 30 Гр и 40 Гр (проанализировано 239 полей облучения) достигается максимальный локальный контроль за болезнью - 97%, но после 40 Гр кривая зависимости локального контроля за болезнью от уровня тумороцидной дозы выходит на плато, не поднимаясь до 100% уровня [7]. Несмотря на то, что максимальные дозы на лучевое поле для больных лимфомой Ходжкина были разработаны и подтверждены еще в середине 70-х годов, до последнего времени у лучевых терапевтов сохраняется стремление к повышению доз облучения до 45 - 50 Гр. Вновь обратиться к уточнению адекватных доз для этого заболевания в начале 90-х годов заставили данные о поздних осложнениях лучевой терапии. Было показано, что частота вторичных опухолей, связанных с полями облучения (рак щитовидной железы, молочной железы, легких), зависит от дозы лучевой терапии [7, 9, 10]. В начале 90-х годов H.Brincker и S.Bentzen провели анализ всех опубликованных исследований с I960 по 1990 г., всего в оценку7 вошли 4117 полей [12]. Авторы подтвердили данные H.Kaplan и G.Fletcher, показав, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6 см при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6 см при дозе 32,5 Гр. Расчеты вновь подтвердили, что при повышении лучевой дозы до 40 Гр и более не удается повысить эффективность лечения. Еще одно клиническое исследование подтвердило это положение. Работа M.Loeffler и соавт. (1997г.) не выявила различия при ис- пользовании 40, 30 и 20 Гр на зоны исходно пораженных лимфоузлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химиолучевой терапии [7]. Для больных с 1-Й стадиями лимфомы Ходжкина с неблагоприятным прогнозом (2 цикла COPP/ABVD+лучевая терапия расширенными полями) 4-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, при 20, 30 и 40 Гр составила 86, 80 и 90% соответственно, а общая выживаемость - 93, 94 и 88% (р=0,5). До настоящего времени при лечении первичных больных с лимфомой Ходжкина используются две основные схемы полихимио- терапии - схема MOPP (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный, 30-летний спор о преимуществе одной из схем был решен в по- следнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80-х - начале 90-х годов три крупные исследовательские группы (EORTC -316 больных, Миланская группа - 232 больных и CALGB - 232 больных) опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых ис- пользовалась полихимиотерапия по схеме ABVD по сравнению со схемой MOPP. В исследовании EORTC (1997 г.) 10-летняя общая вы- живаемость для больных с I-II стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, получивших 6 циклов полихимиоте- рапии и лучевуто терапию, оказалась одинаковой (87 и 87%). Однако риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, по- лучавших химиотерапию MOPP, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (р<0,01). В исследовании Миланской группы (1987 г. - больные ПА, ША, ШВ стадий) частота полных ремиссий составила 82% для больных, получавших лечение по схеме MOPP, и 92% - по схеме ABVD (р<0,02).Семилетняя выживаемость до про-грессирования и общая выживаемость также оказались статистически значимо хуже в группе, получавшей лечение по схеме MOPP - 63 и 91% (р<0,02) и 68 и 77% (р<0,003) соответственно. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group В, 1992 г.) также выявилось преимущество в 7-летней общей выживаемости (77% против 68%,p<0,02) и 7-летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, ^<0,03) [7]. В прошедшем году GHSH также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой СОРР. На V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 г. в Кельне схема ABVD была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина. В последние десятилетия комбинированное химиолучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех пер- вичных больных лимфомой Ходжкина. Основной идеологией терапии стало положение: "объем лечения зависит от объема пора- жения". Разделение больных на три прогностические группы облегчает выбор адекватной программы лечения. Лечение больных с благоприятным прогнозом. Эта группа больных малочисленна и требует небольшого объема лечения Rn ягех этой группе очень высокая и достигает 96-100%. Радикальная лучевая терапия именно в этой группе больных долее всего оставалась методом выбора. Однако за последние два десятилетия и в этой группе несколькими крупными рандомизированными исследова- ниями было доказано преимущество комбинированной терапии. В исследовании EORTC (169 больных) было показано преимущество комбинированной программы, состоящей из 6 циклов малотоксичного режима EBVP (эпирубицин, блеомицин, винбластин, преднизолон) и облучения зон исходного поражения перед радикальной лучевой терапией: 6-летняя выживаемость свободная от неудач лечения в группе комбинированного лечения составила 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую те- рапию, 81% - /К0,019 [7]. Аналогичные результаты опубликовала Манчестерская группа (111 больных) - 3-летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного лечения 91% по сравнению с 73% в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень короткая, состоит из 4 нед полихимиоте- рапии по схеме VAPEC-B, и после 2-недельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения [7]. Полностью про- грамма выполняется за 10 нед. GHSH провела сравнение 2 курсов полихимиотерапии по схеме ABVD и последующим облучением расширенными полями с радикальной лучевой терапией и получила аналогичные результаты: 2-летняя выживаемость свободная от неудач лечения составила 96% для больных, получавших комбинированное лечение, и 87% в группе больных, получавших только лу- чевую терапию -р<0,05 [7]. С 1978 по 1988 г. в РОНЦ им. Н.Н.Блохи-на РАМН также проводилось рандомизированное исследование для этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия, состоящая из 4 циклов CVPP и облучения зон исходного поражения с облучением всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы + забрюшинные лимфатические узлы. Шестилетняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% для больных, получавших комбинированное лечение и 63% для больных, получавших лучевую терапию, -р<0,01. Лечение больных промежуточной прогностической группы. Эта группа больных лимфомой Ходжкина наиболее многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы больных было доказано еще к началу 90-х годов. В рандомизированном исследоваснии EORTC (1977-1982 г.г.) 15-летняя общая выживаемость оказалась одинаковой - 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе ком- бинированного лечения - /?<0,001. Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотера- пией. Опубликованные APreti и соавт. результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество ком- бинированной терапии как по 7-летней общей выживаемости (84% против 66%), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34%,/Х0,001). [7]. Такие же результаты были получены при аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. Шестилетняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы) составила 88, 77 и 94% соответственно, а безрецидивная выживаемость - 46, 60 и 87% соответственно (р<0,01). Однако и в терапии этой группы больных остается много нерешенных проблем. Остается открытым вопрос об объеме и дозах лучевой терапии в рамках комбинированного лечения, останется ли схема ABVD "золотым стандартом" полихимиотерапии для этой группы больных? Попытки различных исследовательских групп предложить альтернативные программы полихимиотерапии пока не увенчались успехом - эффективность новых схем оказалась ниже. На вопрос о дозах лучевой терапии ответила работа M.Loeffler и анализ, проведенный H.Brincker и S.Bentzen, цитировавшиеся выше. До последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии - надо ли облучать только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение. Французская кооперированная группа в 1985 г. опубликовала результаты рандомизированного исследования (218 больных), в котором не выявила различия в 6-летнем безрецидивном течении при использовании лучевой терапии только на зоны исходного поражения в сравнении с методикой расширенных полей (87% против 93%,/?=0,15) в рамках комбинированного лечения [13]. Аналогичные данные были представлены J-U. Ruffer (GSHG) на V Международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 г. в Кельне. Рандомизировано 1068 больных, лечение состояло из двух двойных циклов (чередующихся) CVPP/ABVD + облучение либо только зон исходного поражения, либо лучевая терапия расшисоответственно. При медиане наблюдения в 26 мес выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92 и 94%, а общая - 97 и 97% соответственно [14]. В РОНЦ до 1989 г. эта группа больных получала комбинированное лечение 6 циклами CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 по 2000 г. объем облучения сокращен до зон исходного поражения. Медиана наблюдения составила 80 и 43 мес соответственно, частота полных ремиссий - 93 и 98%. Шестилетняя общая выживаемость достигла 94 и 97%, а выживаемость свободная от неудач лечения -81 и 81% соответственно. Как видно из этих исследований, для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лечения до зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения. Лечение больных неблагоприятной прогностической группы. Для лечения этой группы больных всегда использовалась полихи- миотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60-80% полных ремиссий, но 10- и 20-летняя выживаемость редко превышала 60% [7, 9, 10] Еще хуже была выживаемость, свободная от неудач лечения: по данным CALGB (Cancer and Leukemia group В), 15-летняя выживаемость достигла лишь 40% в группе больных (238 человек), получавших лечение по программам MOPP или ABVD [7]. Однако к концу 70-х годов результаты стандартной полихимиотерапии первой линии перестали удовлетворять исследователей. В начале 80-х годов две группы исследователей из Ванкувера и Милана предложили объединить в одной программе обе схемы полихимиотерапии MOPP и ABVD для повышения эффективности терапии. В группе больных с ПАЕ, III и IV стадиями было получено 88% полных ремиссий, а 4-летняя общая выживаемость достигла 90%. В 80-х - начале 90-х годов практически все крупные исследо- вательские группы провели рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7-8-компонентной полихимио- терапии перед 4-компонентной. Только в исследовании Миланской группы (232 больных) было показано преимущество много- компонентной полихимиотерапии при 7-летней безрецидивной выживаемости, однако различий в частоте полных ремиссий и общей выживаемости выявлено не было [5, 7]. Остальные крупные исследовательские центры (NCI, ECOG, CALGB) не подтвердили эти результаты - преимущества многокомпонентной полихимиотерапии выявлено не было [5, 7]. В начале 90-х годов группа исследователей из Стэнфорда и Германии (GHSG) независимо друг от друга предложили новую кон- цепцию для лечения этой группы больных. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в большой группе больных (бо- лее 700 в группе GHSG), эти исследователи предложили интенсифицировать лечение не только по количеству препаратов, но и по дозам, а также ввести новые препараты (этопозид) в программу первой линии и сократить интервалы между введениями. Стэн-фордская группа предложила программу Stanford V, а германская -ВЕАСОРР базовый и эскалированный уровень с добавлением лучевой терапии в дозе 30-36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Программа Stanford V состоит из 12-недельной безпрерывной полихимиотерапии и последующей лучевой терапии у больных, не достигших полной ремиссии. Лечение получили 126 больных и при 4,5-летней медиане наблюдения 8-летняя расчетная выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 89%, а общая выживаемость - 96% [7]. Германская группа предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР с последующим облучением. Эта исследовательская группа провела рандомизированное многоцентровое исследование для выявления эффективности и токсичности программы, состоящей из 8 циклов ВЕАСОРР базового или эскалиро-ванного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфана) уровней в сравнении со стандартной полихимиотерапией по программе COPP/ABVD - 4 двойных цикла +облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83, 88 и 95% в группах больных, получаших полихимиотерапию COPP/ABVD, ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалирован-ный. Статистически значимо больше было больных с прогресси-рованием заболевания в процессе лечения в группе, получавшей COPP/ABVD, - 13% по сравнению с 9 и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный, что и обеспечило лучшую 2-летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения в группах, получавших ВЕАСОРР: 72, 81, 89% соот-ветственно,/Х0,05. Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР - 89, 94, 96% соответственно, однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой - 3, 1 и 2%, но в группе больных, получавших ВЕАСОРР-эскалированный, было больше миелоидных лейко- ВЕАСОРР-базовый, неходжкинских лимфом было 4 и 5 соответственно. В РОНЦ с декабря 1998 г. начали лечение по программе ВЕАСОРР-базовый 67 больных. К январю 2002 г. закончили лечение и прослежены в течение 3 мес после лечения 25 больных. Общее число циклов полихимиотерапии составило 192, и в стационаре проведено лишь 40 циклов - 20% от общего числа циклов, что свидетельствует о хорошей переносимости программы. Медиана на- блюдения составила 17 мес. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфогранулематоза у 1 больной. Частота полных ремиссий достигла 88%, выживаемость, свободная от неудач лечения, на медиану наблюдения - 75%. а общая выживаемость - 83%. Таким образом, основным методом терапии у первичных больных с лимфомой Ходжкина при любой распространенности процесса стало комбинированное химиолучевое лечение. Объем терапии зависит от объема поражения, но при любых объемах поражения непосредственная эффективность лечения превышает 80% при общей выживаемости, достигающей 90%. Однако по-прежнему остаются нерешенные вопросы. Одним из наиболее актуальных является определение прогностических при- знаков для выделения группы больных с очень плохим прогнозом. Две крупные исследовательские группы EORTC и GELA (Groupe d'Etude des Limphomes de lAdalte) проанализировали объединенную базу данных (3140 больных) и пришли к выводу что при современном лечении известные прогностические признаки не позволяют выделить группу больных с крайне плохим прогнозом [15]. Р. Carde представил результаты анализа ответа на терапию 207 больных с III-IV стадиями лимфомы Ходжкина, получавших лечение по программе MOPP или MOPP/ABVD. Анализ показал, что полные ремиссии после 4 циклов полихимиотерапии достигаются у 31% больных, но у этих больных 15-летняя выживаемость без прогрессиро-вания составляет 61% против 37% в группе с более поздним наступлением полной ремиссии (р<0,001), однако общая выживаемость оказалась одинаковой - 74 и 71% [16]. Объединенная группа исследователей из Хьюстена, клиники Мейо и клиник Милана и Вероны предложили использовать для выделения группы больных с крайне неблагоприятным течением ряд новых биологических факторов. Исследовав группу больных с лимфомой Ходжкина (307 человек), при многофакторном анализе было выделено три наиболее весомых параметра: сывороточный IL-10, сывороточный CD30 (sCD30) и низкий уровень альбумина. Анализ выживаемости показал, что при нормальных значениях всех трех показателей 10-летняя выживаемость до прогрессирования достигает 91%, а при изменении всех трех показателей - высоких уровнях сывороточного IL-10 и SCD30 и низком уровне альбумина - лишь 44% (/Х0,0001), выживаемость достигает 95 и 75% соответственно (р<0,001) [17]. Возможно, в будущем эти признаки биологической активности помогут выделить группу больных, нуждающихся в иных программах лечения. Успехи, достигнутые в лечении лимфомы Ходжкина за последние полвека, колоссальны, но, по-прежнему, остаются нерешенные вопросы и в терапевтической тактике: сколько циклов химиотерапии является минимально достаточным для излечения больных с лимфомой Ходжкина? Какой минимальный объем облучения и какие минимальные дозы являются достаточными для излечения больных в рамках комбинированной терапии? Возможно ли излечение больных с благоприятным прогнозом при помощи только полихимиотерапии и какой должна быть эта химиотерапия? Как выделить немногочисленную группу больных с крайне неблаго- приятным прогнозом и как их лечить? Как снизить частоту поздних осложнений лечения? Перечень вопросов, которые задают себе неугомонные исследователи, можно продолжать...