Novyy vek - novye vozmozhnosti khimioterapii: temodal v lechenii zlokachestvennykh opukholey

Abstract

Появление нового противоопухолевого препарата - это всегда отрадное событие для клиницистов - онкологов. Создание, изучение и накопление клинического опыта по использованию нового противоопухолевого агента из класса алкилирующих веществ- Темодала - демонстрирует бесспорный успех современной химиотерапии.Широкий спектр терапевтического действия, удовлетворительная переносимость, возможность использования у ранее леченных больных, безопасное применение пролонгированных режимов и комбинаций с другими цитостатиками выгодно отличает Темодал от других препаратов. Перспективным представляется его дальнейшее изучение. Внедрение Темодала в практику отечественных онкологов расширит терапевтические возможности и будет способствовать улучшению помощи онкологическим больным, страдающим различными злокачественными новообразованиями.

Full Text

Появление нового противоопухолевого препарата - это всегда отрадное событие для клиницистов - онкологов. Создание, изучение и накопление клинического опыта по использованию нового противоопухолевого агента из класса алкилирующих веществ - Темодала - демонстрирует бесспорный успех современной химиотерапии. Темодал - первый препарат, зарегистрированный для лечения злокачественных глиом за последние 20 лет [1]. Темодал (темозоломид) - это новый цитостатический алкили-рующий препарат второго поколения, принадлежащий к классу имидазотетразинов. Основным механизмом действия Темодала является метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), обеспечивающее противоопухолевый повреждающий эффект Преимуществом Темодала является его способность к спонтанному превращению в активный метаболит без необходимости дополнительной активации в печени. Использование пероральных препаратов нередко затрудняется тем, что биодоступность бывает недостаточной и может широко варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента. Темодал обладает выраженными преимуществами: после перорального приема он быстро всасывается, его биодоступность достигает 100% через 1-2 ч [2]. Поэтому препарат создан в виде удобной лекарственной формы для приема внутрь (капсулы). Темодалу присуща хорошая проникающая способность в ткани. Особенно ценной оказалась пенетрация через гематоэнце-фалический барьер, выгодно отличающая его от большинства противоопухолевых агентов. Изучение этого свойства было предпринято при использовании разных доз препарата (75 мг/м^/день и 200 мг/м^/день) с определением уровня препарата в плазме и спинномозговой жидкости через 1,5-6 ч после приема. В пересчете на среднюю дозу 200 мг/м2/день отношение концентрации Темодала в спинномозговой жидкости к концентрации его в плазме составляет 29,4%, а спустя 4 часа увеличивается до 40% с достижением плато (равновесия) [3]. Это свидетельствует о том, что Темодал легко проникает через гематоэнцефали-ческий барьер и может использоваться в лечении опухолей головного мозга. Первичное поражение или возникновение метастазов в головном мозге - это сложная клиническая проблема: тяжелая невро- логическая симптоматика, выраженное ухудшение качества жизни, неблагоприятный прогноз и отсутствие эффективных лекар- ственных средств. Первичные опухоли центральной нервной системы составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей и 2,4% от онкологической летальности. У детей они встречаются с большей частотой (20-25% от всех опухолей детского возраста) и являются второй причиной смертности [4, 5] Глиомы составляют 60% всех первичных опухолей головного мозга. Злокачественные глиомы - мультиформная глиобластома и анапластические глиомы (ана-пластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома) являются наиболее распространенными инфильтративными первичными опухолями головного мозга. Гистологически они подразделяются на четыре степени злокачественности, разные варианты которых встречаются с неодинаковой частотой и различаются по прогнозу (табл. 1) [6]. Мультиформная глиобластома встречается наиболее часто и обладает крайне неблагоприятным прогнозом. Несмотря на небольшую встречаемость этих опухолей, они представляют важную главу современной онкологии: тягостные неврологические симптомы вызывают длительные страдания, а существующие лечебные мероприятия сопряжены с развитием разнообразных побочных эффектов. Успехи в области нейрохирургии, лучевой и химиотерапии пока не оправдывали надежд. Клиницистам хорошо понятна необходимость разработки более эффективных и менее токсичных лечебных мероприятий. нимо далеко не у всех пациентов, а лучевая терапия может вызвать серьезные осложнения. Основными лекарственными средствами, проникающими гематоэнцефалический барьер, до настоящего времени являлись производные нитрозомочевины, обладающие невысокой эффективностью (менее 20%) и выраженной токсичностью, ухудшающей качество жизни этой тяжелой группы больных. С адъювантной целью используют нитрозопро-изводные препараты (кармустин, ломустин) в монорежиме или в комбинации с другими агентами (прокарбазан, винкристин)[7]. Однако до сих пор не разработаны оптимальные терапевтические подходы для больных с впервые выявленными или рецидивными злокачественными глиомами. Стандартным подходом в Англии и США является монотерапия кармустином или комбинация его с прокарбазином и винкристином (схема PCV) [8, 9]- В III фазе рандомизированного исследования (148 больных) не было установлено существенной разницы в результативности этих лечебных методик [10]. Метанализ результатов 16 рандомизированных исследований (3000 больных) за 15-летний период показал возможность увеличения выживаемости на 10,1% в течение первого года и на 8,6% к концу второго года при использовании адъювантной химиотерапии после курса лучевого воздействия [11]: производные нитрозомочевины были применены в 15 из 16 исследований. Настораживает возможность развития резистентности опухоли к этим препаратам и неблагоприятный профиль токсичности. Особенностью течения злокачественных глиом является высокая склонность к развитию рецидивов: у 60-90% больных возникают локальные рецидивы (часто в пределах 2 см от первичной опухоли), 2-летний срок переживает только 15% больных. Стандартных подходов к лечению рецидивов не существует: часть больных подвергается повторному оперативному вмешательству, для большинства больных предпочтительна химиотерапия, хотя на сегодняшний день она считается паллиативной. Именно больные с рецидивом или прогрессирующими формами злокачественных глиом были первым объектом изучения Темодала [12-17]. Эффективность Темодала при злокачественных глиомах вначале была установлена в нескольких несравнительных исследованиях II фазы: в них было включено большое число больных с прогрессированием болезни после оперативного вмешательства, лучевой и/или химиотерапии (табл. 2). Эти результаты позволили продемонстрировать, что монотерапия Темодалом (150 или 200 мг/м^/день 1-5-й день каждые 4 нед) у больных злокачественными глиомами способна вызвать объективный эффект в 8-35% случаев, преимущественно за счет развития частичной ремиссии. Если учесть, что лечение рецидивов считается паллиативным, обращает на себя внимание тот факт, что у этой прогностически неблагоприятной группы больных удалось не только зафиксировать отчетливую результативность, но и констатировать возможность достижения полных ремиссий. Эффект был достаточно стойким: на 6 мес наблюдения прогрессирование отсутствовало у 19 и 46% больных. Выживаемость больных, леченных с эффектом (ПР+ЧР), более продолжительна. В одном исследовании этот показатель равен 34,7% на 12 мес наблюдения [18] Количество пациентов со стабилизацией процесса также широко варьировало (26-43%). Время до прогрессирования (медиана^ составило 4,2-5,6 мес, а общая выживаемость - 5,4-13,6 мес (табл.2). Результаты были менее выразительны у пациентов с мультиформной глиобластомой. Таблица 1. Зависимость общей выживаемости больных от степени злокачественности глиомы Степень Тип опухоли Частота (%) Выживаемое™ злокачест- после лучевой венности терапии (медиана, годы) I/II Хорошо дифференцированная астроцитома 25-35 7-10 Анапластическая астроцитома 25-35 3 Мультиформная Таблица № глиобластома ктивность Те 40-50 а при р <1 х или 2. Эффе модал ецидива про-грессировании злокачественных глиом (II фаза) Для клиницистов больший интерес представляют клинические факторы прогноза. В двух исследованиях [18, 19] установлено что общее состояние < 80 (по шкале Карновского) негативно сказывается на эффективности: медиана общей выживаемости уменьшается с 16,8 мес до 10,8 мес (р=0,002), сокращается тзкаое число больных без прогрессирования болезни на 6 мес наоюодр-ния: 51% до 42%. Положительно сказывается на времени др оро-грессирования эффективная начальная терапия (р=0.05% мультиформной глиобластомы, леченных Темодалом, достоверно влияет срок до наступления рецидива: если рецидив возник спустя 8 мес после установления диагноза, то достоверно продолжительнее оба эти показателя (табл. 3). Позднее в рандомизированном исследовании (225 больных -III фаза) удалось выявить преимущества Темодала по сравнению с прокарбазином у больных с первым рецидивом мультиформной глиобластомы после лечения нитрозопроизводными [21]: отсутствие прогрессирования болезни на 6 мес было выше (21% по сравнению с 8%,р=0,008), больные жили без прогрессирования на 1,5 мес дольше, общая выживаемость на 6 мес была больше (60% против 44%,р=0,019). При злокачественных опухолях головного мозга выздоровление не может являться реальной целью терапии. Однако эффективное лечение оказывает существенное положительное влияние на общее состояние больного и неврологический статус, т.е. значительно улучшает качество жизни пациентов. Выявление противоопухолевой активности Темодала у больных с рецидивами злокачественных глиом обусловило необходимость изучения качества жизни больных. В настоящее время инструментом определения качества жизни являются опросник QLQ-C30, предложенный EORTC [22], и ВСМ-20 (Brain Cancer Module) - специально разработанный опросник для больных с опухолями мозга [23], позволяющий больному адекватно оценить качество жизни по основным параметрам (функциональные нарушения, обусловленные опухолевым поражением головного мозга). Больной самостоятельно оценивает свое состояние до лечения Темодалом на фоне терапии и после его завершения [24, 19]. Значительное улучшение качества жизни отмечали все больные, леченные с эффектом (в социальной сфере, двигательной функции, визуальных проявлениях болезни, коммуникабельности, мыслительной функции). Это является еще и косвенным подтверждением хорошей переносимости Темодала, ибо терапия не оказывала отрицательного влияния на качество жизни в период лечения. Качество жизни было лучше у успешно леченных Темодалом больных. Сегодня имеющиеся данные не позволяют усомниться в том, что терапия Темодалом больных со злокачественными глиомами сопровождается улучшением качества жизни пациентов, а это очень важно для лиц, страдающих от всех проявлений этого недуга. Большинство авторов подчеркивает, что улучшение неврологического статуса наступает быстро у всех больных (через 10 дней в среднем). Транзиторное кратковременное неврологическое ухудшение в первые 2-4 дня после начала терапии Темодалом встречается только у 2% больных и не коррелирует с плохим прогнозом. Использование Темодала в комбинированном химиолучевом лечении первичных больных с мультиформной глиобластомой (I линия терапии) имеет бесспорное обоснование: существующие терапевтические подходы малоэффективны (результативность <30%, медиана до прогрессирования - 4 мес), концентрация Темодала в спинномозговой жидкости высокая (до 40% от уровня в плазме), и увеличение цитотоксичности в клеточных линиях при сочетании Темодала с лучевой терапией [25]. Кроме того известно, что Темодал в 2,5-3,0 раза увеличивает гибель опухолевых клеток под воздействием лучевой терапии, элиминирует опухолевые элементы, находящиеся вне зоны облучения, повышает радиочувствительность опухолевых клеток. Это нашло отражение в целом ряде клинических исследований. Интересны пилотные разработки R. Stupp и соавто. [3]: применение Темодала у 64 больных при первичном выявлении мульти- формной глиобластомы (пролонгированный режим - 75 мг/м2/день ежедневно в течение 6-7 нед) с лучевой терапией (30 фракций по 2 Гр ежедневно до суммарной дозы 60 Гр); через 4 нед интервала использовали Темодал с адъювантной целью: 200 мг/м^/день 1-5-й дни каждые 28 дней, 6 циклов [20]. Эта новая программа оказалась безопасной: миелосупрессия (3/4 степени) наблюдалась только в 8% (3/4 степень лимфопении на этапе комбинированного лечения равна 80%. а в период монохимиотерапии - 64%; инфекции развились только у 5% больных, а выраженной негематологической токсичности не зафиксировано) и эффективной (23 пациента живы на 23 мес. наблюдения, 1- и 2-летняя выживаемость равна 58% и 31"«'. а медиана общей выживаемости - 16 мес). Результаты оказались лучше у лиц моложе 50 лет (Р=0,02) и у больных с выполненной резекцией опухоли по сравнению с биопсиеР! (р=0.0001). Эти сведения инициировали сравнительное изучение эффективности стандартной лучевой терапии с предложенной новой программой: международное иссле- Опухол ь Коли- Отсутствие Выжива- Эффективность чество прогрессироемость больных вания на (медиана ) ПР+ЧР Стабили 6 мес (%) мес (%) зация,(° л МГБ* 138 19 5,4 8 43 АА** 162 46 13,6 35 26 * мультиформная глиобластома **анапластическая астроцитома Таблица 3. Эффективность Темодала при первом рецидиве мультиформной глиобластомы в зависимости от срока его возникновения Период до рецидива Время без прогрес- Общая выживаесирования (мес), мость (мес), медиана медиана > 8 мес 2,6 7,0 р=0,03 р=0,04 <8мес 1,9 4,4 статута Канады стартовало в августе 2000. Убедительно демонстрирует преимущество сочетания лучево! терапии с Темодалом исследование С.Сурго с соавт. [26] Исполь зование у больных после нерадикальных операций по поводу ос таточной опухоли или рецидива глиом высокой степени злока чественности Темодала (75 мг/м^/день) в сочетании с лучевор терапией (60 Гр), затем Темодал в дозе 200 мг/м^/день в 1-5-1 дни каждые 28 дней (лечение проводилось в течение 12 мес гол до наступления прогрессирования болезни) оказалось более чел в 3 раза эффективнее по сравнению с монотерапией Темодалол (150-200 мг/м^/день в 1-5-й дни каждые 28 дней). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, ча стота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 79 соответственно). Следует подчеркнуть еще и тот факт, что комби нированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск про грессирования болезни (29% и 57% соответственно). По-прежнему большие дискуссии вызывает проблема леченю пожилых больных (старше 70 лет) с первичными злокачествен ными глиобластомами. Лучевая терапия может способствоват] улучшению, но небезопасна у этой категории больных. Поэтому бесспорный интерес вызывает возможность использования Те модала - простой пероральный режим, не обладающий нейро токсичностью был апробирован О.СЫпоГ и соавт. [27]. Моноте рапия Темодалом (150-200 мг/м2/день 1-5-й дни каждые И дней до прогрессирования) применена у 22 больных в возрасте старше 70 лет (медиана - 74 года) после частичной резекции ит биопсии опухоли. Эффект в виде частичной ремиссии достигну у 27% больных, стабилизация у 36%; время до прогрессирования - 5,6 мес, общая выживаемость - 6,8 мес (медиана). Этоттерапев тический подход может стать альтернативой лучевой терапии > подобных больных с плохим прогнозом. Переносимость Темодала хорошая. Препарат вызывает уме ренно выраженную рвоту и предсказуемую обратимую миелосу прессию. В сравнительном исследовании ЧХ^А. \ип% [28] устано вил, что основными нежелательными явлениями при лечении Те модалом были головная боль (48%), тошнота (47%), рвота (38%) \ утомляемость (34%). Тошнота и рвота проходили самостоятельнс или быстро ликвидировались антиэметиками. 3-4 степень ток сичности наблюдается редко: тромбоцитопения - 7%, нейтропе ния - 4%, тошнота - 4 %, рвота - 4%. Они выявляются преимущественно при проведении первых двух курсов терапии. Максимальное снижение числа тромбоцитов или нейтрофилов наблюро (в течение 2 нед). Признаков органной и кумулятивной токсичности не наблюдалось. Глиомы низкой степени злокачественности (олигодендрогли-ома) обладают высокой чувствительностью к химиотерапии. В качестве I линии терапии с успехом используются прокарбазин, дакарбазин, нитрозопроизводные - эффективность 60-75%. Эта чувствительность не зависит от ранее проводимой лучевой терапии. Однако проблему составляют рецидивы этих опухолей. По- явились предварительные результаты по применению Темодала при рецидиве или прогрессировании глиом низкой степени зло- качественности: общая эффективность - 44%, полные ремиссии - 4% отмечены А.Расе [25] у интенсивно ранее леченных больных, а большое число больных со стабилизацией (73%) наблюдалось N. Тоип-Оп^ [29]. К Эшрр [30] опубликовал схожую результативность (43%) при использовании 5-дневных циклов Темодала (150-200 мг ежедневно) у 47 больных (олигодендроглиома -38 пациентов, олигоастроцитома - 9 случаев). Полные ремиссии зафиксированы у 7, а частичные - у 13 больных. Только в 8 случаях отмечено прогрессирование. На 12 мес наблюдения 34% пациентов не имеют признаков прогрессирования болезни. Эти данные являются обещающими и подтверждают, что Темодал может быть применен во II линии терапии при прогрессировании или рецидиве глиом низкой степени злокачественности. Особое внимание привлекают результаты применения Темодала при метастазах солидных опухолей в головной мозг - еще одной серьезной проблеме современной клинической онкологии. Тревога, которую испытывают онкологи при выявлении метастазов меланомы, рака молочной железы, рака легкого и других видов опухолей в головной мозг, основывается на понимании неблагоприятности прогноза в сочетании с отсутствием возможности ощутимой помощи этим больным. Приблизительно у 20-30% онкологических больных развиваются метастазы в головной мозг. Наиболее часто это наблюдается при раке легкого (40%), молочной железы (17%), злокачественной меланоме (11%) [31]. Увеличение в последние годы выявления метастазов в головной мозг обусловлено успехами лечения солидных опухолей и увеличением жизни больных, с одной стороны, и более ранним обнаружением метастазов при использовании современной диагностической техники, с другой. У большинства пациентов метастазы бывают множественными. Стандартной терапией является краниальное облучение. Однако результаты считаются весьма скромными. Существующие терапевтические подходы (лучевая терапия, химиотерапия нитрозопроизводными) оказывают некоторый положительный эффект, однако не лишены выраженной непосредственной или отдаленной токсичности и диктуют потребность в разработке новых возможностей. Темодал, в силу имеющихся у него свойств, активно изучался и обоснованно может быть рекомендован для лечения метастазов солидных опухолей в головной мозг. Обоснованная целесообразность применения Темодала при метастазах солидных опухолей (рака молочной железы, меланомы немелкоклеточного рака легкого и др.) в головной мозг показана в 4 исследованиях [32-35]. Оказалось возможным добиться стабилизации (44%, медиана - 4 мес) или частичной ремиссии (реже - 6%) у интенсивно ранее леченных больных, т.е. после ис- пользования краниального облучения и 1-3 режимов химиотерапии. Частичные ремиссии констатированы чаще у менее предле-ченных пациентов. Время до прогрессирования составило 2 мес. (1-9 мес), а у больных раком молочной железы и немелкоклеточного рака легкого - 3 мес. Токсичность была умеренной. Еще более выразительными являются возможности использования сочетания Темодала с лучевой терапией при метастазах солидных опухолей в головной мозг. Это продемонстрировано В. Атопасюи в рандомизированном исследовании, целью которого было сравнение эффективности и безопасности лучевой терапии и сочетания Темодала с лучевой терапией у 45 больных с метастазами рака легкого (немелкоклеточный рак легкого - 31 случай, мелкоклеточный рак легкого - 9) и молочной железы (5 наблюдений) - в головной мозг. Темодал использовался в дозе 75 мг/м2 в течение 7 дней в сочетании с лучевой терапией (2 Гр/день, суммарная доза 40 Гр). В контрольной группе лучевое лечение было аналогичным. Комбинированная химиолучеввая терапия оказалась значительно более эффективной: общая эффективность была на 30% выше (96% по сравнению с 66%), причем у 38% больных удалось достичь полной ремиссии. Это сопровождалось отчетливым улучшением качества жизни и позволило у 24% пациентов при комбинированной терапии констатировать полное функциональное благополучие. Эти результаты позволили обоснованно начать рандомизитастазами солидных опухолей в головной мозг (G-P02143, II фаза). Известно, что пациенты с рефрактерными первичными лим-фомами головного мозга имеют крайне неблагоприятный прогноз. Поэтому привлекают внимание обнадеживающие результаты лечения этих больных Темодалом [36]. М. Reni с соавт. опубликовали в 2001 г. свой опыт монотерапии Темодалом (150 мг/м^/день в течение 5 дней каждые 4 нед) 5 больных, оказавшихся рефрактерными к терапии I линии (схемы полихимиотерапии, включающие метотрексат, цитарабин, кармустин, прокарбазин и другие препараты). У 2 пациентов удалось добиться ремиссий после проведения 2 циклов; достигнутая полная ремиссия была длительной - на 12 мес наблюдения отсутствовали признаки болезни. Кроме того авторы не отметили развития нежелательных токсических проявлений 3-4 степени. Исследование подтверждает хорошую переносимость Темодала у пациентов, предварительно получавших интенсивную химиотерапию, а обещающие результаты свидетельствуют о необходимости расширения исследований с применением Темодала при этой патологии. Новой гранью возможностей Темодала стало выявление его активности при различных генерализованных злокачественных опухолях (без метастазов в головной мозг). В настоящее врем* продолжается интенсивное накопление клинического опыта, не уже сейчас можно продемонстрировать отчетливые достижения Злокачественная меланома. Химиотерапевтам известны сложности терапии генерализо ванной меланомы, имеющей неблагоприятный прогноз: медиаш выживаемости - 6 мес, а 5-летняя выживаемость - 6% [37]. Ис пользование дакарбазина, кармутина и ломустина в виде моноте рапии обеспечивает ~ 20% эффективности [38]. В 1995 г появи лись первые сведения об эффективности Темодала у этой катего рии больных [39]. Во II фазе исследования N. Bleehen с соавт. по казали, что 21% первичных больных (из 56) были успешно лече ны с использованием монотерапии Темодалом (150 мг/м2/день : дней, каждые 4 нед). Медиана длительности эффекта была 6 мес (2,5-22 мес), медиана общей выживаемости - 5,5 мес (0,5-29,£ мес). Схожие результаты опубликовали М. Middleton с соавт. три го да спустя - опыт монотерапии с увеличением дозы Темодала д< 200 мг/м2/день в пятидневном режиме: при общей эффективно сти 14% полные ремиссии наблюдались в 6% случаев (су рисунок) [40]. Изучение монотерапии и сочетаний Темодала с интерлейки ном-2 и GM-CSF [41], с цисплатином и альфа-интерфероном [42 убеждало в целесообразности продолжения этих изысканий. Желание улучшить результаты лечения метастатической мела номы (без метастазов в головной мозг) было предпринято труп пой авторов 35 центров Германии и Швейцарии в рандомизирс ванном исследовании: монотерапия Темодалом (200 мг/м2/ден 1-5-й дни, каждые 28 дней) по сравнению с той же схемой, н при добавлении альфа-интерферона (5 млн/м2 ежедневно в те чение первой недели; затем 1,3,5-й дни каждой последующей не дели) [44]. Предварительный анализ результатов лечения 28 больных (142 пациента в каждой группе) продемонстрировал дс стоверное улучшение результатов при добавлении альфа-интер ферона: объективный эффект равен 28,9% по сравнению с 16, Г (р=0,039). Однако комбинированный режим оказался более тоъ сичным. Влияние на общую выживаемость пока оценить не пpe^ ставляется возможным. Известно, что одним из путей развития резистентности опухс левых клеток к алкилирующим агентам является высокий урс вень экспрессии фермента AGAT (0^ - алкилгуанин ДНК алкилт рансфераза). Использование Темодала в течение 5 дней в 2 дневной схеме терапии обсуловливает интенсивное снижени уровня AGAT, редуцируя способность ДНК к репарации и обесш чивая цитотоксический эффект препарата. Основываясь на эти сведениях, изучены новые режимы применения Темодала: прс лонгированное использование в течение 6-7 недель, примен( ние в течение 7 дней с 7-дневным интервалом и длительное и< пользование в течение 21 дня с 7дневным перерывом. Изучены фармакокинетический профиль, дозолимитируюгщ токсичность (ДЛТ) и максимально переносимая доза (МПД). Р< жим 6-7-й недельного использования Темодала комбинировалс с лучевой терапией. ДЯТ и МПД составили 100 мг/м2/день в м< норежиме и 85 мг/м^/день при сочетании с лучевой терапие Инактивация AGAT зависела от дозы Темодала и длительности л< чения: доза более 100 мг/м2/день обусловила снижение активн< ^" АГТЛТГ ТУ 0_л/гл7 тпп/л. м^мкттттде ппчы - 1 00 мг/м2 /пень) ИНГИ01 а) МРТ головного мозга до начала терапии: множественные метастазы в обоих полушариях головного мозга, б) МРТ головного мозга после завершения терапии (6 курсов Темодала): полное исчезновение метастатических очагов. Модификация режима монотерапии - пролонгированный непрерывный режим (75 мг/м^/день в течение 6 недель, каждые 9 недель) была предпринята Испанской группой по изучению сарком (II фаза) для терапии ранее леченных прогрессирующих сарком мягких тканей (23 пациента) [46]. Авторам удалось достичь успеха у 17% пациентов (частичные ремиссии) и у 13% больных возникла стабилизация процесса. Следует акцентировать внимание на том, что среди чувствительных больных было 3 случая стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, как известно, крайне резистентных к химиотерапии. Продолжительный непрерывный режим, использованный в этом исследовании, хорошо переносился и подлежит дальнейшему изучению, особенно при саркомах матки и стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Темодал апробирован и-при других злокачественных опухолях, включающих гормонорезистентный рак предстательной железы [47], рак поджелудочной железы [48], распространенную на-зофарингеальную карциному [49]. Опыт пока небольшой: в самом крупном исследовании только 31 больной. Препарат использовался у больных с крайне плохим прогнозом, и это, скорее всего, объясняет невысокую эффективность. Для оценки возможностей Темодала при этих новообразованиях необходимо продолжение исследований. Широкий спектр эффективности и благоприятный токсический профиль Темодала позволяют приступить к изучению соче-танного использования его с другими цитостатическими агентами. Этот опыт уже начат, есть предварительные данные по при- менению Темодала в кохмбинации с СРТ-11 (иринотеканом), кар-боплатином/паклитакселом, гемцитабином, липосомальным до-ксорубицином и Пег-Интроном. Таким образом, современная химиотерапия обогатилась еще одним новым перспективным противоопухолевым агентом - Те-модалом. Широкий спектр терапевтического действия, удовлетворительная переносимость, возможность использования у ранее леченных больных, безопасное применение пролонгированных режимов и комбинаций с другими цитостатиками выгодно отличает Темодал от других препаратов. Перспективным представляется его дальнейшее изучение. Внедрение Темодала в практику отечественных онкологов расширит терапевтические возможности и будет способствовать улучшению помощи онкологическим больным, страдающим различными злокачественными новообразованиями.