Glivek - patogeneticheskaya terapiya zlokachestvennykh novoobrazovaniy

Abstract

В течение последних лет фундаментальные исследования привели к созданию новых классов препаратов, блокирующих патогенетические механизмы неконтролируемого опухолевого роста. Применение моноктональных антител (герцептин, мабтера) впервые в клинике показало возможность достижения опухолевой регрессии путем ингибирования рецепторов факторов роста. Другим направлением разработки новых лекарств является создание блокаторов тирозинкиназной активности рецепторов факторов роста.Эффективность гливека у больных Ph-позитивными лейкозами столь впечатляюща, что препарат зарегистрирован FDA для лечения этих больных в кратчайшие сроки. Настоящая статья посвящена современным данным о применении гливека в лечении стромальной опухоли ЖКТ (СОЖКТ).

Full Text

В течение последних лет фундаментальные исследования привели к созданию новых кчассов препаратов, блокирующих пато- генетические механизмы неконтролируемого опухолевого роста. Применение моноктональных антител (герцептин. мабтера) впервые в клинике показало возможность достижения опухолевой регрессии путем ингибирования рецепторов факторов роста. Другим направлением разработки новых лекарств является создание блокаторов тирозинкиназной активности рецепторов факторов роста. Гливек (CGP57148. STI571. иматиниб, Gleevec, Glivec) - первый тттл^ гт/^нготэтлтя'ттт, иглпглггл ъ-чптп ттгл^пог-\атгглтз fcrrглъгтлг\\пгл1п\ллл гг\л\-\r\- Bcr-Abl (Ph, филадельфийская хромосома) - химерный ген, образованный в результате транслокации t(9:22). Химерный белок Bcr-Abl обладает тирозинкиназной активностью и играет ведущую роль в канцерогенезе Ph-позитивных лейкозов и опухолевой прогрессии, а блокада тирозинкиназы Bcr-Abl приводит к резкому подавлению опухолевого роста. Эффективность гливека у больных Ph-позитивными лейкозами столь впечатляюща, что препарат зарегистрирован FDA для лечения этих больных в кратчайшие сроки. Второй мишенью для гливека является тирозинкиназа рецеп- ТГЛГЛП Г-1/ir /НкПГТ ГТЛ 1 1 ~А ЛД,ЛГПТТМТД ^_Ht- тлт^,^ттг,.г ту пттготтт, „«пппт,грессии. Роль увеличения тирозинкиназной активности c-kit показана при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), семиномных опухолях яичка, раке яичников, мелко клеточном раке легкого. Сегодня известно, что мутация c-kit играет ключевую роль в патогенезе стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта. Исследования показали, что применение гли-века при стромальных опухолях ЖКТ приводит к выраженному клиническому эффекту. Тирозинкиназа PDGF-R - третья мишень для гливека. Блокада PDGF-R изучается при раке предстательной железы и высоко-дифференцированной глиоме. Настоящая статья посвящена современным данным о применении гливека в лечении стромальной опухоли ЖКТ (СОЖКТ). СОЖКТ - недавно выделенная группа опухолей ЖКТ мезенхи-мального происхождения. До недавнего времени СОЖКТ и лейо-миосаркомы брюшной полости и забрюшинного пространства классифицировались вместе как лейомиосаркомы в связи с об- щими гистологическими характеристиками при световой микроскопии. Последние иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования уточнили гистогенез СОЖКТ -опухоль, вероятнее всего, происходит из интерстициальных клеток Кайяла (Cajal) [1]. Для подтверждения диагноза СОЖКТ необходимо иммуногистохимическое исследование: экспрессия c-kit является патогномоничным признаком для данного вида опухоли. Оперативное удаление опухолевых узлов занимает ведущее место в лечении больных СОЖКТ. Эффективность химиотерапии при СОЖКТ низкая [2]. Изучение гливека для лечения больных СОЖКТ в рамках клинического исследования начато в июле 2000 г. [3]. Первая публикация об эффективности препарата при СОЖКТ появилась в апреле 2001 г. [4]. На конференции Американского общества по клинической онкологии (ASCO) в мае 2001 г. в Сан-Франциско применению гливека при СОЖКТ посвящена пленарная сессия. C.Blanke и со-авт. [3] сообщили о первых результатах лечения 35 больных минированными СОЖКТ; 23 больных ранее получали химиотерапию. Средний возраст пациентов составил 50 лет (от 25 до 79 лет). Общее состояние больных по шкале функциональной активности ВОЗ составляло в среднем 1 балл. По крайней мере у 54% больных отмечена частичная регрессия опухоли (у части больных недостаточно времени для оценки эффекта) и только у 11% больных отмечено прогрессирование болезни. Эффект лечения гливеком достигался в короткие сроки - от 1 до 3 мес, и ни в одном наблюдении не зафиксировано прогрессирования на фоне продолжающейся терапии. Кроме того, у 89% больных имевших симптомы болезни до начала терапии, отмечено клиническое улучшение. Дополнительное исследование - ПЭТ - выявило снижение метаболической активности опухоли на 50% к более у 89% от общего числа включенных больных. Данные, полученные C.Blanke и соавт, были подтверждены исследованием EORTC, начатым на один месяц позже первого. Ре- зультаты представлены A.Van Oosterom на конференции ASCO [5] а более поздние данные опубликованы в октябре 2001 г. в журнале "Lancet" [6]. Гливек применяли у 40 больных СОЖКТ в различных дозовых режимах: 400 мг 1 раз в день, по 300, 400 или 500 mi 2 раза в день. Максимально переносимая доза составила 400 мг 1 раза в день. Эффективность препарата также оказалась крайне высокой. По крайней мере у 25 (69%) из 36 больных СОЖКТ до стигнута частичная регрессия опухоли, а у 24 (88%) из 27 пациен тов, имевших жалобы на момент начала лечения, улучшилось об щее состояние. Самые впечатляющие данные получены по дли тельности эффекта - 29 (80%) из 36 больных получали лечение гливеком более 9 мес без прогрессирования болезни (среднее время наблюдения за больными 9-13 мес). Только у 11% больны: отмечено прогрессирование при применении гливеком. Обра щает на себя внимание столь же быстрое наступление клиничес кого улучшения (начиная с 1 -й недели лечения) и быстрое дости жение объективного эффекта. Побочные эффекты гливека при СОЖКТ существенно не отли чались от токсичности препарата у больных лейкозами. Наибо - т„.пп,т rmwuna /-I.TFTU тт^1ЛтягЬ^ПТЛиРГК"11Р ГНГ*КМ_ ПР анемия и тромбоцитопения. Тошнота, рвота, периферические отеки и кожная сыпь были дозолимитирующими побочными эф- фектами при приеме 500 мг гливека 2 раза в день. Под наблюдением РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН находится 1 пациент СОЖКТ, получающий лечение гливеком. Больной П., 39 лет, наблюдается в РОНЦ РАМН с 24.08.2001 г. Диагноз: лейомиосаркома желудка, состояние после оперативного лечения. Прогрессирование заболевания - множественные метастазы в брюшной полости и забрюшинном пространстве, в печень и лимфатические узлы ворот печени. Гистологическое исследование №13440/01 (пересмотр готовых препаратов 6992/00, 7004/00, 6674/00 - гастрэктомия):'в готовых препаратах 6674/00 - маленькие кусочки слизистой оболочки желудка с разрастанием веретеноклеточной опухоли, вероятно, гладкомышечной природы с изъязвлением на поверхности; в готовых препаратах 6992/00 и 7004/00 - кусочки опухоли, имеющей строение лейомиосаркомы с массивными зонами некроза, высокой митотической активностью, изъязвлением на поверхности и прорастанием в жировую клетчатку. Исследование молекулярно-биологических маркеров 11.10.01.: опухоль является положительной по с-кк. Анамнез: 26 июня 2000 г. в Институте хирургии им. А.В.Вишнев-ского РАМН выполнено оперативное вмешательство - гастрэкто-мия, дистальная резекция поджелудочной железы, спленэктомия, резекция левого надпочечника, эзофагоэнтеростомия "конец в бок" на петле по Ру. В июле 2001 г. выявлен рецидив заболевания. При компьютерной томографии (КТ) брюшной полости от 28.09.01., выполненной в Медицинском радиологическом центре РАМН Обнинска, в брюшной полости определяются множественные образования -метастазы размерами от 6.7 до 9,7 см, сливающиеся между собой в конгломераты размерами до 16x9 см. Образования имеют мяг-котканную плотность, неоднородную структуру. Узловые образования расположены как внутрибрюшинно, так и забрюшинно, распространяясь от левого купола диафрагмы (занимая все левое подреберье) вниз, до входа в малый таз. В печени, в обеих долях, имеются множественные метастазы размерами от 3,5 до 7,2 см. В воротах печени - единичные увеличенные лимфатические узлы (рис. 1 и 2). Темп роста опухоли оценен при сравнении с данными от 06.08.01. Отмечено отчетливое прогрессирование заболевания. С учетом резистентности опухоли к химиотерапии, сведений литературы об эффективности гливека при СОЖКТ, больному назначен гливек в дозе 400 мг внутрь ежедневно. Лечение начато 20.10.01. Общее состояние пациента на момент начала лечения соответствовало средней степени тяжести. Через 1 нед приема препарата отмечено субъективное улучшение состояния, а через 2 нед - уменьшение опухолевого конгломерата в брюшной полости. Через 1,5 мес общее состояние больного стало удовлетворительным. Контрольная КТ в РОНЦ РАМН от 04.12.01.: при сравнении с представленными томограммами от 28.09-01. отмечается сокращение размеров узлов в брюшной полости. Структура узлов стала низкоплотной. Размеры очагов в печени существенно не изменились в размерах, но их структура также стала низкоплотной (жидкостной), а контуры четкими (рис. 3 и 4). Уменьшение опухолевых узлов в брюшной полости, по классификации ВОЗ, составило 36%. Данный феномен описан в литературе [4] - при многократных пункциях отмечено образование псевдокист с единичными, де- генеративно измененными, опухолевыми клетками. Через 3 мес после начала лечения гливеком больной вышел на работу (работа связана с большими физическими нагрузками). 13.02.02. в РОНЦ РАМН выполнена контрольная КТ при сравнении с томограммами от 28.09.01. и от 04.12.01. отмечается дальнейшее заметное сокращение размеров опухолевых узлов в брюшной полости. Структура узлов стала более жидкостной. Метастазы в печени без существенной динамики (рис. 5 и 6). В результате 4 мес лечения отмечена частичная регрессия опухоли - сокращение метастазов в брюшной полости на 55%. Ста- билизация размеров метастазов в печень не повлияла на общую оценку эффективности лечения по критериям ВОЗ в связи с от- носительно небольшими размерами узлов. Клинически значимой токсичности не отмечено, пациент продолжает лечение без перерывов в полной дозе. Анализ литературы и представленное наблюдение демонстрируют высокую эффективность гливека при стромальной опухоли ЖКТ