Klinicheskie vozmozhnosti ispol'zovaniya tomudeksa v terapii kolorektal'nogo raka

Abstract

В настоящее время в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов активно ведутся поиски различных вариантов лечения колоректального рака (КРР), так как за последние четыре десятилетия заметных сдвигов в этой области не получено.сочетание клинической эффективности, приемлемого уровня токсичности, удобной схемы назначения, возможность применения в амбулаторных условиях позволяют рассматривать томудекс как шаг вперед в лечении распространенного КРР.

Full Text

В настоящее время в связи с появление м новых противоопухолевых препаратов активно ведутся поиски различны х вариантов лечения колоректальног о рака (КРР), так как за последние четыре десятилетия заметных сдвигов в этой области не получено. Если посмотрет ь исторически на эту проблему, то необходимо отметить, что наиболе е активными препаратами для лечения этой локализации рака являются ф торпири мидин ы (5- ф торурацил - 5-ФУ и ф тора ф ур). В последующем использовали различны е сочетания цитоста- тиков, в том числе с применение м модификаторов действия 5- ФУ, что значительно улучшило эфф ективност ь терапии колоректального рака. В результате наиболе е перспективной была признана комбинация 5-ФУ с лейковорином (ЛВ)> которая до настоящ его времени считается так называемым золот ым стандартом в лечении рака ободочной и прямо й кишки. Ежегодно на наш ей планет е регистрируется приблизительно 500 000 заболев ших и около 300 000 смертельных исходов от этой локализации рака [1]. В последние годы как в Российской Федерации, так и во многих европейских странах заболеваемость раком ободочно й киш ки неуклонно возрастает, давно превысив аналогичн ые показатели рака прямо й кишки. В 1998 г. зарегистрировано 24 822 больны х раком ободочно й киш ки и 20 225 больных раком прямо й кишки, пр и этом ежегодно умира- ет18225и1475 0 больных соответственно. П о частоте заболеваемости в большинстве стран мир а среди наиболе е часто встречающ ихся злокачестве нных новообразова ни й КРР занимае т третье место как у ж енщ ин, так и у мужчин [2]. Показатели 5- и 10-летней выживаемости у больных КРР с учетом стадии во время первичног о лечения представлены в табл. 1 [3]: очевидно, что ранне е выявление опухоли сопровождается 15- кратным увеличение м показателей выживаемости. Среди больных, впервые обративш ихся в онкологическое учреждение, 1-П стадия заболева ния была диагностирована лиш ь у 19%, П1 стадия выявлена в 41 % случаев, а у каждого третьего больного были обнаружены отдаленные метастазы [4]. Оптимальным методом лечения резектабельног о КРР является хирургический. В то же время полученные в последние десятилетия результаты практически не изменились . Несмотря на то что 75% больных КРР считаются операбельными, 50% из них погибают через некоторое время от отдаленных метастазов. Поэтому использование лекарственной терапии как при распространенном КРР, так и в качестве нео- и адъювантног о лечения позволяет увеличит ь не только безрецидивную выживаемость, но и улучшить отдаленные результаты лечения. По данным 9 исследований общ ий ответ на лечение 5-ФУ и Л В составил от 23 до 42% по сравнению с 11 % пр и использовании только 5-ФУ [5]. Эффективност ь цитостатическог о действия этой комбинации объясняется частичным ингибирование м тимиди- латсинтетазы. Однако взаимодействие метаболитов 5-ФУ с другими клеточными системами ( например, их влияние на синтез РНК) может стать причино й возникновения токсич ности. Поэтому сохраняется потребност ь в эфф ективной лекарственной терапии, ф орма назначения которой была бы прощ е и удобнее по сравнению с назначение м комбинации 5-ФУ+ЛВ [6, 7]. Сегодня к таким препарата м можн о отнест и томудекс (КаШггехес! - С 21 Н 22 И 40б5) . В отличие от ранее известных ингибиторов ф ерм ент а - тимидилатсинтетаз ы 5-ФУ и метотрекса- та он представляет собой прямо й и специ фический ингибитор, которы й в свою очередь катализирует реакцию образования с1- ти ми дин монофосф ата из с!-уридинмонофосфата, что является основны м моментом в синтез е ДНК [8] (рис. 1). Томудекс проникае т в опухолевую клетку с помощ ью восстановленного переносчика фолатов - фолиполиглютаматсинтета- зы, которая инициируе т реакцию полиглютамации [9]. В виде полиглютаматов томудекс задерживается в клетке на Н акопление происходит в основном в киш ечнике и почках. Ф армакокинетика не зависит от пола и возраста. Экскретируется ( приблизительно 50%) в неизм енном виде с мочо й и 15% в течение 10 дней с фекалиями. Поэтому следует особое внимание обращать на пациентов, имеющ их легкие и средние нарушения ф ункции почек ( клиренс креатинина 25-65 мл/ мин), которые приводят к значительному сни ж ению ( примерно на 50% ) клиренса ралтитрексида из плазмы. В таких случаях перед первым и последующим введением препарата необходимо определят ь клиренс креатинина . Можно отметить, что легкие и умеренн ые печеночные нарушения не требуют корректировки дозы. Учитывая, что часть томудекса экскретируется с фекалиями и то, что такие больные относятся к группе с плохим прогнозом, лечение больных с легкими и умеренн ыми печеночными наруш ениями должно проводиться с осторожностью. Н еобходи мо подчеркнуть, что препара т не исследовался у больных с выраженными печеночными наруш ениями и применение его в таких случаях нецелесообразно [11]. П ри нормальной ф ункции почек повторные введения томудекса с интервалом в 3 нед не вызывают клинически значимо й аккумуляции его в плазме у пациентов. Для изучения эфф ективност и и переносимост и ралтитрексида проведены три крупных клинических исследования, в которых участвовало 1900 пациентов, 1399 из ни х имели распространенный КРР, что позволило создать уникальную по своему объему базу данны х [12]. Минимальна я продолжительност ь наблюдения, направленного на выявление эфф ективност и лечения, составила от 9 до 15,5 мес, а для определения общ ей выживаемости - от 9 до 26 мес. Первая фаза изучения препарат а проводилась в Европе и США с целью определения спектра противоопухолевог о действия томудекса, его дозолимитирующ ей токсич ности и выбора наиболее подходящей дозы и режима введения [12]. В Европейский протокол включен 61 больной раком яичников , молочной железы, опухолями головы и шеи и распространенным КРР. П репарат вводили внутривенно капельно с повышенидлительный период времени, следовательно, увеличивается пе2 ем дозы от 0,1 мг/ м 2 до 3,5 мг/ м в течение 15 ми н 1 раз в 3 нед. риод его полувыведения из организма . С одной стороны, это определяет стократное повыш ение ингибирующ ей активност и и П ациент ы получили от 1 до 11 курсов (всего 161 курс). Параллельно проводилос ь исследование в США ( 50 пациентов ) с эска2 селективност и препарат а в отнош ении тимидилатсинтетазы, а с лацие й дозы от 0,6 до 4,5 мг/ м в виде 15-минутной внутривендругой - может способствоват ь усилению токсич ности из-за задержки препарат а в нормальных клетках (рис. 2) [10]. Изучение фармакокинетики и метаболизма томудекса выявило, 2 но й инфузии каждые 3 нед (всего 170 курсов) [13]. В результате была зарегистрирова на противоопухолева я э фф ективност ь у больных КРР, раком яичнико в ( резистентным к цисплатину), мочто после внутривенног о введения в дозе 3 мг/ м кривая конценлочно й железы, опухолями головы и шеи [12, 13]. трация-вре мя имела 3 фазы: 1 - пик концентрации, который определяется в конце введения препарата; 2 - быстрое начальное снижение концентрации; 3 - фаза медленной элиминации. Период полужизни препарат а в организме составляет около 168 ч [11]. Дозолимитирующая токсич ность томудекса проявлялась в виде тошноты, рвоты, диареи, в меньшей степени лейкопении, нейтропе нии, тро мбоцитопе ни и и астении. Также к побочным эффектам были отнесены кожная сыпь и обратимое повыш ение трансаминаз. После анализа полученных данны х для применения в клинической практике рекомендована доза 3 мг/м2 в виде 15-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3 нед. П редлож ени е а м ериканских исследователе й использоват ь 2 частичный э фф ект - пр и МТС в легких (2) и печени (5). Следует подчеркнуть, что у 50% пациентов с МТС в печени уменьшились в среднем на 3 см. Среднее время до прогрессирования 5,2 мес. За больными ведется наблюдение и в настоящее время, в данно й работе представлены 3-летние результаты: 1 год прожил и 86% , 2 года - 56% и 3 года - 56% пациентов. Если говорит ь о симптоматическом эффекте, то уменьшение болей отмечено у 66,6%, увеличение массы тела (2- 4 кг) и улучш ение аппетита - у 73 % больных. Токсичность оценивали у 41 человек (155 курсов) (табл. 4). Томудекс вызвал астению у 71 % больных(32,2 % курсов), которая проявлялась мыш ечной слабостью, иногда атаксией, депрессией, нарушением сна. П овыш ение температуры наблюдалась у 39,4% больных. Обращает внимание умеренное повыш ение ACT и АЛТ без нарушения ф ункции печени, что не препятствовало продолжению лечения томудексом. Другие побочные эфф ект ы ( нейтропе ния, диарея, тошнота, рвота, парестезии) отмечались редко. Наиболее часто признаки токсич ности III степени отмечали у больных с тотальным поражение м печени. В результате проведенног о нами исследования можн о сделать вывод о том, что томудекс не только хоро ш о переноситс я больными, но и позволяет добиться эффекта, которы й способствует увеличению продолжительност и жи зн и этих пациентов, и, следовательно, его можн о рекомендоват ь для ш ироког о использования в практической онкологии пр и терапии КРР. препара т в дозе 4 мг/ м в последующем отрицательно повлияло В рамках III ф азы клинических испытаний проведено два крупна результаты III ф азы исследования в связи с большой частотой осложнений и как следствие - невозможностью достичь запланых сравнительных исследования, охвативших 866 больных с распространенны м КРР [17]. В одном сравнивали эфф ективност ь 2 нированно й дозы. томудекса, назначавшегося в дозе 3 мг/ м в ф орм е однократной Вторая фаза ( не сравнительных) клинических исследований внутривенной инфузии через каждые 3 нед со стандартным ре2 включала 424 пациент а с различным и опухолями, из ни х у 177 - метастатический КРР. Целью этого исследования было выявлежимом по схеме Майо (5-ФУ в дозе 425 мг/ м 2 мг/ м ) (табл. 5) [6, 7].. и лейковорин 20 ни е эфф ективност и ( определение общего объективног о ответа) 2 Показатели частоты ответа оказались аналогичн ыми во всех и переносимост и томудекса в дозе 3 мг/ м внутривенной инфузии [14]. в виде 15-минутной группах. П ри лечении томудексом объективный ответ отмечался в 19,3% (ПР-3,6%; 4P-15 ,7 %); стабилизация - у 50%. Среднее вреУ больных с распространенны м КРР частота объективног о ответа составляла 20-26%, с гор монорезистентн ы м раком молочно й железы - 26%, при немелкоклеточном раке легкого - 9%, пр и резистентном раке яичников - 7%, при раке поджелудочной железы - 12% [15, 16]. На основании полученных данны х был сделан вывод, что томудекс показан в первую очередь для лечения распространенног о КРР. Результаты применения его у 177 нелеченых пациентов за период наблюдения 23 мес были обнадеживающие - полный эффект был отмечен у 5 (2,8%) больных, частичный - у 41 (22,7%), общ и й объективный ответ - у 45 (25,5%), стабилизация - у 86 (49,8%); среднее время до смерти равнялось 11,2 мес (9,6-13,1 мес) [14]. Наиболее распространенны е побочные реакции отмечены со стороны желудочно-ки шечного тракта (тошнота, рвота, диарея) , в большинстве случаев достигшие I или II степени токсич ности. П ри этом тош ноту и рвоту III и IV степени наблюдали у 11 % больных ( профилактики противорвотными препаратами не требовалось), а диаре ю III и IV степени - у 16%. Мукозиты III и IV степени - у 2% больных. Наиболее часто отмечали лейкопению I и II степени, и только у 15% больных наблюдали более серьезную гематологическую токсич ность. Содержание лейкоцитов достигало самого низкого уровня на 1-й и 2-й неделе лечения с восстановление м их количества к 3-й неделе. В нашем центре на II ф азе было проведено исследование, в котором оценивалась противоопухолева я эфф ективност ь и ток2 сичност ь томудекса в дозе 3 мг/ м . П репарат вводили 1 раз в 3 нед в качестве I лини и терапии у 41 пациентов с распространенным КРР (табл. 2). Следует сказать, что рак ободочной кишки имел место у 28 (68,2%) пациентов, а прямо й - у 13 (31,8%). Средни й возраст равнялся 55 годам. Метастазы (МТС) после ране е проводимой терапии зарегистрирова ны у 33 (80,4%) человек. Вообщ е не получали лечения 8 (19,5%) человек Частота полных и частичных ремиссий составила 24,3%, длительная стабилизация (>4 мес) была достигнута у 43 % больных. Общая частота клиническог о эфф екта - 67,3%. П олный э фф ек т достигнут у 1 пациент а с МТС в легких, и у 2 - с МТС в печени, а мя до прогрессирования, которое наступило более чем у 90% пациентов, составило 4- 5 мес. П ри использовании комбинации (5 - ФУ+ЛВ) объективный ответ отмечен у 16,7% (ПР-3,7%; 4P-13 % ) ; стабилизация - у 50% пациентов. Среднее время до прогрессирования составило 4- 5 мес. Кроме этого, и что является важным показателем, было отмечено сни ж ение РЭА на 50% от исходног о показателя [18, 19]. Второе исследование проводилос ь в Северной Америке. П ри этом соотно ш ения показателей в двух группах практически не отличались от предыдущих, но имели более низкую частоту ответа. Это исследование отличалось от других тем, что он о первона2 чально включало группу, получавшую препара т в дозе 4 мг/ м . В данно й публикации мы уже упоминали об этом, но еще раз хотелось подчеркнуть, что эта доза вызывает неприемлемо высокую токсич ность. Это вызвало временную приостановку в проведени и исследования, возобновление его произош ло после исклю2 чения дозы 4 мг/ м . В дальнейшем в исследование было включено еще 427 больных и он о представляло собой сравнительное испытание с участием двух групп [13]. В целом клинический опыт продемонстрирова л общую выживаемость от 9,7 до 11,2 мес при лечении томудексом и от 10,2 до 12,7 мес пр и комбинации 5-ФУ и Л В, в то время как только симптоматическое лечение и уход обеспечивали средню ю выживаемость до 5,5 мес [20]. Если говорит ь о качестве жизни, то он о улучшилось практически у 80% больных, участвовавших в исследованиях, за счет нормализации сна, эмоциональног о состояния и уменьшения частоты запоров. Увеличение массы тела более 5% отмечено у 86% пациентов, получавших томудекс, и у 72% - пр и лечении 5-ФУ+ЛВ, а повыш ение двигательной активност и наблюдалось у 84% больных, получавших томудекс, и у 75 % - пр и лечении 5-ФУ+ЛВ [20]. Во всех сравнительных исследованиях, проведенных на третьем этапе клинических испытаний, показано, что объективност ь ответа у больнйх , которы е лечились томудексом, сопоставима с соответствующими показателями пр и использовании комбинаци и 5-ФУ+ЛВ. П ри этом выживаемость пациентов, получивших томудекс, явно выше, чем у тех, которы м проводилос ь только поддерживающее лечение. Значительна я паллиативная помощ ь в виде увеличения массы тела, улучшения работоспособности, ослабления симптомов заболева ния была аналогична как пр и лечени и томудексом, так и при назначении 5-ФУ+ЛВ. Соверш енно очевидно, что наиболе е выраженные симптоматические эффекты наблюдались у больных с полным или частичным ответом на лечение, а также у больных со стабилизацие й заболевания. Профиль токсич ности томудекса является типич ны м для антиметаболитов - прежде всего это проявления со стороны гастрои нте- стинальной системы и кроветворения. Однако тяжесть этих проявлений незначительна, он и могут быть устранены с помощ ью традицио нных средств (табл. 6). Томудекс вызывает меньшую частоту нейтропе ни и и мукози- тов по сравнению с комбинацие й 5-ФУ+ЛВ, а анемий неясного генеза III-IV степени и тро мбоцитопе ни и III-IV степени больше, но с частотой менее 1%, что не очень существенно. Из других побочных эффектов, отличных от 5-ФУ+ЛВ, нужно отметит ь астению, которая возникает через 24-4 8 ч после лечения и сохраняется на протяжении 2- 7 дней. Как правило, она проявляется практически у 80% пациентов и нарастает от курса к курсу. Эти нейротоксические проявления расцениваются как результат влияния на диэнце ф альны е зоны головного мозга. Также ухудшается состояние больных за счет повыш ения температуры, которая отмечается у 50% больных. Гипертермия возникает через 24-4 8 ч и сохраняется 5- 7 дней, а сниж ение ее происходит в течение нескольких дней постепенно, пр и этом парацетамол неэффективен. П овыш ение трансамина з (АЛТ и ACT) до III-IV степени было обратимо, не влияло на ф ункцию печени и не являлось значимым с клинической точки зрения [20]. Таким образом, меньшее число случаев возникновения муко- зитов и лейкопений при назначении томудекса по сравнению с комбинацие й 5-ФУ+ЛВ имеет большое значение в лечении больных распространенны м КРР, так как эта токсич ность является до- золи митирующ ей и влияет на качество жи зн и во время и после лечения. Было отмечено, что у ж ен щ и н в возрастной группе старше 70 лет резкие проявления III-IV степени лейкопении и мукозиты регистрируются гораздо чаще после применения комбинаци и 5-ФУ+ЛВ, чем пр и использовании томудекса. Кроме того, расходы на купирование побочных эфф ектов в группе больных, получавших томудекс, были вдвое ниже, чем в группе сравнения. П рименение томудекса во II лини и терапии заслуживает особого внимания. Анализ II фазы исследования, включавшей 45 пациентов с КРР, которые получали ране е различную химиотерапию (5-ФУ, ЮТ, митомицин- С, цисплатин или иринотека н в течение 1-12 мес), показал, что среди 43 оцененн ы х больных общ ий объективный ответ отмечен у 16,3% (7/43), пр и этом стабилизация - в 46,5% (20/43) пациентов. Средняя выживаемость составила 9 мес. П роявления токсич ности были в основном I или II степени и включали анорексию - 58,1%, астению - 46,5%, тошноту/рвоту - 46,5%, диаре ю - 14,0% и мукозиты - 20,9%. Эти результаты доказывают, что томудекс является эфф ективн ы м препаратом для использования его у пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия с включением ф торпири ми динов ы х препаратов [21]. Не менее интересным представляется проведенный нами анализ по применени ю томудекса во II лини и терапии у 33 человек, средний возраст которы х составил 57 лет (39-69), из них у 19 больных - рак ободочной кишки, а у 14 - рак прямо й кишки. Метастазы в печени наблюдались у 17 (51,5%), в легкие - у 13 (39,3%), а одновременно в легкие и печень - у 3 (9%) пациентов. Все больные в I лини и получали стандартную комбинацию 5- ФУ и ЛВ и после прогрессирования заболева ния были переведены на терапию томудексом в дозе 3 мг/ м^ 1 раз в 3 нед. Эффект оценил и у 30 человек. П ри этом общ ий эфф ект равнялся 16,6% (5/30) - (3-МТС в печени, 2 при МТС в легких) , а стабилизация 43 % (13 /30). Медиана выживаемости составила у этих пациентов 7 мес. П роявления токсич ности были умеренн ыми (табл. 7). В результате можн о сделать вывод о том, что томудекс является одним из препаратов выбора, которы й во II лини и терапии наряду с эфф ективность ю обладает ум еренной токсич ностью, что немаловажно для пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия с включением различных цитостатиков. Многие исследования подтверждают безопасност ь и преимущество томудекса пр и лечении больных старше 70 лет. С целью оценки его клинической пользы и безопасност и у данно й категори и пациентов было проведено исследование, в котором наблюдали 90 больных КРР, средний возраст которых составлял 76 лет (70-86) со статусом по ЕСО в < 2. Режим введения был стандартным. Общее число курсов, проведенных больным, составило 46 5 (в среднем - 5). Эффект оценивали у 69 пациентов. Частичная ремиссия была зарегистрирова на у 17 (25 %)пациентов, стабилизация - у 37 (54%) и только у 15 (22%) человек заболева ние прогрессировало. Общая клиническа я польза отмечена у 38% пациентов (95 % ДИ: 27,6-49,2%). П роявления токсич ности были умеренными , среди ни х Ш -Г/ степени: тош нота/рвота у 6 (7%) человек; диарея у 3 (3%); печеночна я токсич ность у 5 (6%); нейтропения у 3 (3%); анемия у 2 (2%). Зарегистрировано 3 (3%) смерти, связанные с токсич ностью. На основании этого исследования можн о сделать вывод, что назначение томудекса пожилым пациентам пр и распространенном КРР не только не ухудшает качество их жизни, но и позволяет добиться эфф екта [22]. И спользование томудекса в комбинации с другими цитостати- ками открыло более ш ирокие возможности терапии этой тяжелой категории больных как в качестве I, так и II линии. В качестве 1 лини и изучена комбинация , включающая томудекс 3 мг/ м^ с последующим ( через 45 мин) введением оксали- платина 130 мг/ м^ (2-часовая инфузия) каждые 3 нед. Лечебный эфф ект наблюдали у 8 (40%) из 20 больных, стабилизацияю - у 50% [23]. Важным представляется анализ результатов применения ири- нотекана (350 мг/ м^) с последующим введением через 1 ч томудекса по стандартной схеме каждые 21 день. Эффективност ь оценивали у 32 пациентов, а токсич ность - у 49. Частичный эфф ект отмечен у 13 (40,6%) пациентов, стабилизация - у 12 (37,5%) и у 7 (21,8%) было зарегистрирова но прогрессирование заболевания. Что касается токсич ности Ш - ^ степени, то наиболе е часто отмечали поздню ю диарею - у 6 (12,2%), ранн ю ю диарею - у 4 (8,1%), тошноту, рвоту - у 5 (10,2%). Несмотря на то что это исследование продолжается, уже по предварительн ым результатам можн о сделать вывод о том, что данная комбинация показала достаточно хорош ую общую эфф ективност ь (40,6%) пр и умеренно й токсич ности [24]. Синергиз м данно й комбинации был подтвержден и в рамках II фазы другого исследования, в котором участвовало 27 пациентов с метастатическим КРР [25]. П ри оценке 23 пациентов частичный эфф ект был получен у 30,4% (7/23), стабилизация - у 39,1% (9) и прогрессирование - у 21,7% (5). Средняя продолжительност ь ответа составила 6 мес (3- 9 мес). У всех была оценена токсич ность (табл. 8). В наш ем центре также проведен анализ результатов по применени ю данно й комбинацие й у 16 больных распространенны м КРР, из ни х у 11 - рак ободочной кишки, у 5 - рак прямо й кишки. Средний возраст больных составил 58 лет. У 10 пациентов метастазами был пораже н один орган, а у остальных диссеминация распространялас ь на 2 органа и более. В первый день вводили томудекс в дозе 3 мг/ м^ 15 -минутной внутривенной инфузией, на второй день - Кампто в дозе 350 мг/м-2 (30- минутная внутривенна я инфузия). Всего больные получили 80 курсов. Как видно из табл. 9, частота полных и частичных ремиссий составила 28,5%, а общая частота клиническог о эфф ект а - 71,3%. Средняя продолжительност ь ответа составила в среднем 6 мес (3- 9 мес). У всех пациентов оценивали токсич ность (табл. 10). Холенергический синдром наблюдали у 2(12,5%) пациентов, которы м затем перед каждым курсом проводили профилактику атропино м. В американском исследовании также оценивали эффективность данно й комбинации препаратов в качестве II лини и терапии. В испытании участвовало 30 пациентов с распространенным КРР, из ни х у 22 ране е проводилась химиотерапия (без ири- нотекана). Томудекс вводили 3 мг/ м^ (15 -минутная инфузия в 1-й день каждого цикла), иринотека н - по 125 мг/ м^ в течение 90 ми н (за 1 ч до томудекса) в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневног о цикла. Из 20 пациентов у 5 отмечалась частичную регрессию (25%), приче м 4 из этих пациентов изначально получали 5-ФУ. И сследование продолжается, н о по представленным данн ы м можн о сказать, что эта комбинация является достаточно эффектив но й пр и назначении ее и во II лини и терапии [26]. Не менее интересно использование томудекса с митомици - ном-С (6 мг/ м^ каждые 4 нед) у больных, резистентны х к 5-ФУ. В этом случае частична я регрессия отмечена у 15,4%, а стабилизация - в 38,4% случаев (RGiumaraes, 1999). В другом исследовании э фф ек т этой комбинации оценивали у 26 пациентов, пр и этом частичны й регресс составил 19% (5), полный - 4% (1 ), стабилизацию наблюдали у 7 (27%) пациентов. Безрецидивн ы й период в среднем составил 6 мес [27]. Оказалось, что Л В изменяе т не только фармакокинетику 5-ФУ, но и томудекса. Эта комбинация была хоро ш о изучена на мышах; было отмечено, что количество ралтитрексида в плазме и в тканях на 5-7- й дни ниже, чем без введения Л В; кроме того, зарегистрирова н более ранни й выход из токсич ности. Естественно привлекает к себе вни м ание и комбинация томудекса и 5-ФУ В предклинических испытания х установлено, что оба препарат а имею т только частичную перекрестную резистентность. Томудекс увеличивает включение фторурацила фосфата в РНК, однако это происходит не всегда и зависит от времени их введения. Как показано в экспери менте ( человеческие клеточ ные лини и рака), если вводить 5-ФУ за 1 ч до томудекса, то возникает значительный антагонизм. Синергиз м между ним и наблюдается только в том случае, если 5-ФУ вводится после томудекса спустя 24 ч, что связано с действием ф ерм ент а дигидропи- римидиндегидрогеназ ы [28, 29]. В клинике у 25 больных, получавших вышеуказанный режим, была зарегистрирова на резкая токсич ность. П ри этом э фф ек т в виде частичной ремиссии наблюдали у 8 больных. В заключение хотелось бы сказать, что сочетание клинической эфф ективности, приемлемог о уровня токсич ности, удобной схемы назначения, возможность применения в амбулаторных условиях позволяют рассматриват ь томудекс как шаг вперед в лечени и распространенног о КРР. Список литературы смотрите на нашем сайте в Интернете: ivww.consilium-medicum.com