Sovremennye podkhody k terapii bol'nykh rasprostranennym rakom yaichnikov: rol' gemzara

Abstract

Рак яичников является ведущей причиной смерти у онкогинекологических больных.В настоящее время изучено около 2 десятков новых противоопухолевых агентов, проявивших достаточно высокую активность при лечении резистентных форм распространенного рака яичников в качестве второй линии.Гемзар как моноагент зарекомендовал себя активным препаратом второй и третьей линий лечения распространенного рака яичников и его рецидивов в неблагоприятных клинических ситуациях - при наличии резистентности к цисплатину и паклитакселу, которые использовались в первой линии лечения.Наилучшие результаты получены при сочетании гемзара с цис/карбоплатином и/или паклитакселом. Благодаря благоприятному профилю токсичности препарат хорошо переносился больными, ранее леченными препаратами платины и паклитакселом, что дает возможность его использования у больных пожилого возраста (старше 60 лет).

Full Text

Рак яичнико в является ведущей причино й смерти у онкогине - кологических больных. По данн ы м Parkin и соавт. (1999), ежегодно в мире раком яичнико в заболевает около 166 ООО женщ ин, из ни х 101 ООО погибаю т от прогрессирования процесса. В США в 2000 г. были зарегистрирова н ы 23 100 больных раком яичников , 14 000 из ни х умерли [1]. В наш ей стране от этой патологии погибает до 57% онкогинекологических больны х [2]. О сновную часть злокачестве нных опухолей яичнико в составляют эпителиальные неоплазии, которые на момент установления диагноз а уже имеют распространенну ю ф орму заболевания. Лечение распространенног о рака яичнико в обы чно включает циторедуктивную операцию с последующей комбинированно й хи миотерапие й и, пр и необходимости, лучевой терапией. Пятилетняя выживаемость больных раком яичнико в за последние два десятилетия увеличилась с 36% до 44% [3]. Это улучшение выживаемости достигнут о во многом благодаря применени ю комбинированно й химиотерапии первой лини и на основе препаратов платины, которые стали использоваться с 80-х годов. В 90-е годы достаточно ш ироко е распространение получили так- саны, особенно паклитаксел. Был о установлено, что паклитаксел (таксол) в сочетании с цисплатином или карбоплатином является одной из наиболе е активных схем химиотерапии первой линии. О бъективны й э фф ек т пр и использовании схемы таксол-ци- сплатин (TP) составляет 67-77 % по сравнению с 60% пр и использовании комбинации цисплатин+циклофосфа н (CP); отчетливо увеличилась и выживаемость больных - медиана выживаемости составила 38 мес пр и TP по сравнению с 24 мес пр и использовани и схемы СР. В настоящее время комбинацию паклитаксел+ци- сплатин следует считать "стандартной" для первой лини и лечени я распространенног о рака яичнико в [4]. Возможности сочетани я паклитаксела с препаратами платины изучались в последние годы весьма интенсивно. Заверш енными исследованиями EORTC и исследование м нем ецкой группы AGO по оптимизации лечения отмечено снижение нейротоксич ности при использовании карбоплатина вместо v цисплатина в сочетании с паклитакселом [5]. Вместе с тем, хотя общая эфф ективност ь и выживаемость увеличились , у больш инства больны х распространенн ы м раком яичнико в возникал рецидив заболевания, резистентны й к проводимому лечению . У этих больных даже пр и использовании новых активных препаратов продолжительност ь эфф екта оставалась относительно короткой, а уровень излечения - низким. Это легло в основу поиска новых активных препаратов. В настоящее время изучено около 2 десятков новых противоопухолевых агентов, проявивших достаточно высокую активность при лечении резистентных ф ор м распространенног о рака яичников в качестве второй линии: топотекан, доцетаксел, альтретамин, оксалиплатин, иринотекан, инкапсулированн ый доксорубицин, пероральный вепезид, навельбин и др. Общая эффективност ь при использовании данных препаратов составляет 12-40%. Одним из таких препаратов является и гемцитабин (гемзар). Гемзар - это недавно разработанный пиримидиновый антиметаболит с низким профиле м токсич ности, обладающий клинической активностью при ряде солидных опухолей. В США гемзар получил достаточно ш ирокое распространение для лечения больных местно-распро- страненным и метастатическим раком поджелудочной железы, а в сочетании с цисплатином - при немелкоклеточном раке легкого. Препарат сразу привлек к себе внимание при использовании в лечении рака яичников в монорежиме. Гемзар как моноагент зарекомендовал себя активным препаратом второй и третьей лини й лечения распространенног о рака яичнико в и его рецидивов в неблагоприят ных клинических ситуациях - при наличии резистентност и к цисплатину и пакли- такселу, которы е использовались в первой лини и лечения. С целью оценк и э фф ективност и гемзара как монопрепарат а пр и лечени и резистентны х ф ор м распространенног о рака яичнико в и его рецидивов был проведе н ряд исследований. Следует подчеркнуть, что в эти исследования были включены только те больные, которы м ране е проводилос ь лечение препаратами платины и/или паклитакселом [6]. Используемые дозы гемзара - 800-125 0 мг/ м^ в 1, 8, 15-й или 1, 8-й дни. Эффективност ь его составила 11 -60 % (табл. 1). Установленная активност ь гемзара обусловила необходимость дальнейшей оценки его эфф ективност и в сочетании с другими препаратами, активност ь которых при лечении распространенного рака яичнико в уже была установлена. И м енно поэтому следующим шагом в развитии новых схем лечения резистентны х ф ор м рака яичнико в могло бы стать добавление гемзара к цис- платину. Сочетание гемзара и цисплатина у больных резистентным и ф ормами рака яичнико в изучалось в нескольких мировых центрах (табл. 2) [7]. Как видно из табл. 2, общая эфф ективност ь схемы гемзар+цисплатин составила 50-71,4%, приче м полная ремиссия получена в 18 -29 % случаев, что говорит о достаточно высокой активност и данной комбинации препаратов. В последующем с целью снижения нейротоксич ности в схеме лечения с гемзаром цисплатин был заменен на карбоплатин. Изучение м эфф ективност и данно й схемы занималис ь Orlando и соавт. и du Bois и соавт. (табл. 3). Авторами было показано, что гемзар в сочетании с карбопла- ти но м является довольно активной схемой химиотерапии резистентных ф ор м рака яичнико в (до 69%). Ц елесообразност ь разработки этой схемы подтверждается рядом экспериментальных данных: исследованиями "in vitro" было показано, что существует синергиз м между цисплатином и гемзаром и отсутствует перекрестная резистентност ь между этим и препаратами. Кроме того, следует учитывать, что первоочередным механизмом резистентности клеток опухоли к препаратам платины является повышенная репаративна я способност ь ДНК, гемзар же препятствует этому процессу. Подкупает и тот факт, что профил ь негематологической токсич ности обои х препаратов, включая нейротоксич- ность, не совпадает [8]. Основываясь на результатах II ф азы исследований Jackisch и соавт. реш или оценит ь комбинацию карбоплатин-гемза р в I-II фазах исследования, чтобы выработать оптимальную схему лечения: изучалась возможность увеличения дозы гемзара в комбинаци и с карбоплатином. Начальную доза гемзара 800 мг/м 2 ( 1 , 8 и 21-й дни) сочетали с карбоплатином в дозе AUC-5 (1-й день курса). Последовательно дозу гемзара увеличивали на 200 мг/м^. П ри выявлении значительной миелосупрессии, пр и увеличении дозы гемзара доза карбоплатина была уменьшена до AUC-4. С сентября 1997 по ию н ь 1998 г. в исследование было включено 26 больных. Эффективност ь оценена у 16. Полная ремиссия составила 25% (у 4 из 16 больных), частичная - 37,5% (у 6 из 16 пациенток), таким образом, общая эфф ективност ь равна 62,5%. Эти многообещающ ие результаты привели к началу III фазы рандомизированног о исследования, сравнивающего возможности монотерапии карбоплатином в дозе AUC-5, с гемзаром 1000 мг/м^, введенным в 1 -й и 8-й дни, в сочетании с карбоплатином AUC-4 в 1 -й день. В обеих группах лечение повторяли каждые 3 нед. С декабря 1999 г. в это, в настоящее время открытое, исследование были включены больные с рецидивом рака яичников и интервалом после первичного лечения (на основе препаратов платины) не менее 6 мес - исследование AGO OUAR protocol 2.5 (рис. 1) [6]. Проведен ряд исследований по изучению эфф ективност и гемзара пр и рецидива х и резистентных ф орма х рака яичнико в в сочетании с паклитакселом и другими активными препаратами (табл. 4). Все двухкомпонентные схемы лекарственной терапии показали достаточно высокую активност ь пр и лечении больных с рецидивами и резистентным и ф ормами рака яичников . Общая эфф ективност ь пр и использовании данн ы х схем составила 40 - 71,4% [9-13]. С целью повыш ения эфф ективност и лечения данно й категори и больных был проведен ряд исследований с включением в схемы комбинированно й хи миотерапии 2 препаратов помимо гемзара - трехко мпонентн ы е схемы: цисплатин или карбопла- тин и паклитаксел (табл. 5). Исследователями установлена высокая эфф ективност ь этих комбинаций: у всех больных с неблагоприят ным прогнозом был констатирова н эффект; при этом частота полно й ремиссии составила 35-37 % [7]. Обнадеживающие результаты использования гемзара как препарата второй лини и при лечении резистентны х ф ор м рака яичников обусловили необходимость продолжит ь исследования по изучению эфф ективност и гемзара у ранее не леченн ы х больных распространенны м раком яичников . В 1996 г. Underhill и соавт. [14] опубликовали результаты исследования, в котором гемзар использовался как I линия пр и лечения больных III-IV стадиями рака яичнико в в качестве монотерапии. Доза гемзара составила 1250 мг/ м^ в 1, 8 и 15-й дни (каждые 28 дней) . Практически у всех пациенток опухоль была больших размеров. Было пролечено 35 больных. О бщ ий эфф ект составил 24%, у 1 больной была отмечена полная ремиссия, у 7 - частичная. П ри оценке токсич ности препарат а у 12 больных отмечена III и IV степень нейтропе нии, у 2 - тро мбоцитопе ния , у 6 - тошнота/рвота, у 4 - анемия и лихорадка - у 1 больной. В дальнейшем было проведено исследование по изучению эффективност и гемзара в комбинации с другими препаратами (II фаза). Kunker и соавт. в 1998 г. опубликовал результаты I и II ф азы исследования по изучению эфф ективност и гемзара в сочетании с цисплатином у 17 нелеченых больных распространенны м раком яичников : гемзар вводили в дозе 1250 мг/ м^ в 1, 8 и 15-й дни, цисплатин - по 75 мг/ м^ в 1-й день, каждые 28 дней. О бщ ий эффект оказался равен 53% (9 больных), приче м у 3 из 9 пациенток э фф ек т был полным [15]. П одобные исследования были проведены Nogue, Krakowski и Bauknecht с соавт. и результаты опуликовали в 1998 г. (табл. 6) [16, 17]. Общая эфф ективност ь пр и использовании данно й схемы составила 53-71 % . Несмотря на небольш ое число наблюдений, обращ ает на себя вни м ание совпадение частоты эфф ектов со схемами комбинированно й терапии с использование м таксанов. В дальнейших трех исследованиях (II фаза) была также доказана эфф ективност ь гемзара в сочетании с цисплатином. В два исследования ( французское JHDZ и испанское JHER) были включены больные с III и IV стадиями заболева ния вне зависи мости от размеров остаточной опухоли, в то время как в третье исследование ( немецкое JHEA) включались только больные с остаточной опухолью после циторедуктивной операции > 2 см и возраст больных был старше 60 лет. Гемцитабин вводили в дозе 1250 мг/ м^ в 1-й и 8-й дни, а цисплатин - 75-10 0 мг/ м^ в 1-й день (табл. 7). Хочется подчеркнуть, что средний возраст больных был равен 60-6 9 годам. Общая эфф ективност ь оказалась высокой: 65-71%. П ри оценке токсич ности было отмечено, что лечение хоро ш о переноситс я больными и безопасно для назначения пациентка м пожилог о возраста. С целью улучшения результатов лечения больных распространенным раком яичнико в в качестве первой лини и терапии было реш ено использоват ь гемзар в сочетании с паклитакселом и кар- боплатином. По данн ы м Hansen SW. ( National Board of Health, Copenhagen, Denmark, 2001 г.), с августа 1997 по сентябрь 1998 г. лечение проведено 28 ране е нелеченым больным: гемзар - 800 мг/ м^ в 1-й и 8-й дни, паклитаксел 175 мг/ м^ в 1-й день и карбо- платин AUC-5 в 1-й день (каждые 3 нед). О ценено 25 больных. Схема оказалась вы сокоэфф ективной: общ ий э фф ект составил 100%; пр и это м у 15 (60%) больных отмечена полная ремиссия и у 10 (40%) достигнута частичная ремиссия. Среднее время без прогрессирования - 16+мес, медиана выживаемости - 30+мес, 16 из 28 больных на момент анализа живы и продолжают оставаться под наблюдением. Наиболее выраженной токсич ностью была гематологическая: III-IV степени лейкопении 13/7, тромбоцитопении 8/11 [5]. С целью подтверждения полученных результатов и дальнейшей оценки токсич ности этой трехко мпонентной схемы с ноября 1998 г. была начала II фаза многоце нтровог о исследования эфф ективност и гемзара в сочетании с паклитакселом и карбопла- тином. Получали карбоплатин в дозе AUC-5 58 больных и с целью уменьшения тро мбоцитопе ни и в дозе AUC-4, 5 в 1-й день - 1 1 пациенток. Гемзар вводилси в дозе 800 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни, паклитаксел - 175 мг/ м^ в 1-й день каждые 3 нед [5]. В 2001 г. Hansen опубликовал результаты этого исследования. Лечение проведено 69 больным. Средний возраст больных - 54 года. Результаты лечения оценены у 65 : общая эфф ективност ь - 89%, у 37 (57%) больных отмечена клинически полная ремиссия, у 21 (32%) больной - частичная, у 3 - стабилизация и у 4 - выявлено прогрессирование заболевания. Среднее время до прогрес- сирования составило 12+мес, а медиана выживаемости не достигнута на момент проведения анализа. П ро фи л ь токсич ности 3 нед). Эти исследования проводятся под эгидой Scottish gynaecological Cancer Trials G roup and Royal marsden Hospital. О боснование м данног о исследования служат полученные позитивные данные по использованию цисплатина или карбоплаи проводимог о лечения оцене н у 58 больных и не отличался от татина в качестве монотерапии в исследованиях GOGi 32 ICON-3, кового пр и предыдущем исследование м [5]. Таким образом, гемзар в сочетании с паклитакселом и карбо- платином показал высокую активност ь и пр и лечении распространенног о рака яичнико в в качестве первой линии. Однако пр и этой комбинации была отмечена выраженная миелосупрессия, требующая дополнительног о лечения. В связи с этим встает вопрос об использовании в схемах комбинированно й химиотерапии других препаратов, а также изменение последовательност и введения используемых лекарственных препаратов. Основываясь на данных о достаточной активност и гемзара в качестве монотерапии первой лини и ( общ ий э фф ект 24-35%), и синергизме с препаратами платины и паклитакселом, можн о считать целесообразным его использование в качестве "консолидирующего" лечения после индукционно й терапии паклитакселом /карбопл атином. Возможно последовательное использование схем гемцита- бин+ карбоплатин (4 курса) с последующими 4 курсами пакли- таксел+ карбоплатин [19]. В настоящее время проводится крупное международное исследование, координируемое Gynaecological Oncology G roup (GOG), в котором контрольной группой является проведение 8 курсов таксол+ карбоплатин (рис. 2). Альтернативой этому можн о считать последовательн ый режим введения препаратов, которы й начинается с использования монотерапии карбопл атином AUC-7 (4 курса), а в дальнейшем в те2 а также наличие различной чувствительност и рака яичнико в к препаратам платины и паклитакселу. В этих случаях последовательное использование препаратов может привест и к усилению эфф екта по сравнению с одновременны м применение м [19]. Закл ю чение . Гемзар показал достаточно высокую эффективность пр и первой и второй линия х лечения больных распространенным раком яичников . Наилучшие результаты получены пр и сочетании гемзара с цис/карбоплатином и/или паклитакселом. Благодаря благоприятному профил ю токсич ности препара т хоро ш о переносилс я больными, ранее леченн ым и препаратами платины и паклитакселом, что дает возможность его использования у больных пожилог о возраста (старше 60 лет). Отсутствие перекрестной резистентност и к препаратам платин ы и паклитакселу позволяет ш ирок о использоват ь гемзар в различны х схемах комбинированно й химиотерапии. Но к настоящему времени раскрыты еще не все возможности использования гемзара пр и лечении больных распространенны м раком яичников , что требует продолжения исследования и более широкого использования препаратов в практике российских онкологов. В настоящее время проводятся исследования по внутрибрю- ш инному применени ю гемзара с паклитакселом и возможному его использованию с лучевой терапией. Список литературы смотрите на нашем сайте чение 12 нед - комбинация гемзара по 1000 м г/ м 2 в 1-й и 8-й дни в Интернете: www.consilium-medicum.com с паклитакселом (70 мг/ м в неделю) (еженедельно или 1 раз в