Sochetanie luchevogo i lekarstvennogo metoda v organosokhranyayushchem lechenii nekotorykh zlokachestvennykh opukholey

Abstract

Успех лучевой терапии злокачественных опухолей зависит в основном от их исходной радиочувствительности.На современном этапе накоплен значительный клинический опыт применения комбинации лучевого и лекарственного методов при органосохраняющем лечении у больных, страдающих разными формами злокачественных опухолей.

Full Text

Успех лучевой терапии злокачестве нных опухолей зависит в основном от их исходной радиочувствительности. Большинство солидных опухолей довольно устойчивы к излучению, сегодня клиническа я радиология располагает большим опытом использования в качестве радиосенсибилизации гипербарической ок- сигенации, электронакцепторн ы х соединений ( метронидазол, мизонидазол и др.), локальной гипертер мии, а также схем нетрадиционног о ф ракционирования дозы. Кроме того, многие хи- миопрепарат ы помимо непосредственного повреждающего действия на опухолевые клетки оказывают радиосенсибилизирую - щ ий или потенцирующ ий эффект. П ри отборе химиопрепаратов для сочетания с лучевой терапией ориентируются, во-первых, на биологические параметры опухолей, определяющ ие их устойчивост ь к излучению, а во-вторых, на механиз м действия препарата, позволяющ ий в той или ино й степени преодолет ь эту резистентность. Особая роль в радиорезистентности многих опухолей отводится гипоксии. Оказалось, что митомицин- С обладает цитотоксическим действием именн о в отнош ении гипоксич ных или аноксичн ы х опухолевых клеток, представляющих самую радиорезистентну ю ф ракцию . Проведенные рандомизированны е исследования продемонстрирова ли увеличение эфф ективност и адъювантной химиолучевой терапии с применение м митомицина- С пр и опухолях головы и шеи: частота локорегионарн ы х рецидивов снизилась на 20%, а безрецидивна я выживаемость увеличилась до 67%, в то время как в контрольной группе равнялась лиш ь 44% [1]. Безусловна гетерогенность опухоли по фазам клеточног о цикла. Наиболее устойчивы к излучению клетки в Э-фазе. Поэтому весьма заманчивым представляется использование в клинике синхронизаторов , позволяющ их сосредоточит ь клетки в чувствительных к излучению фазах ( например, в фазе митоза). Например, винка-алкалоиды блокируют клетки в ф азе митоза, в которо й он и наиболе е радиочувствительны. Установлено, что такса- ны тоже воздействуют на фазу митоза, вызывая необратимые нарушения клеточног о деления, и могут способствоват ь усилению воздействия ионизирующ его излучения. Теоретико-экспери ментальные предпосылки позволяют отнести к синхронизиру ющ им агентам и 5-фторурацил: под воздействием этого препарат а клетки тормозятся в Э-фазе и затем, выходя из нее, большинство клеток одновременно переходит в наиболее чувствительную фазу митоза. Другим возможным механизмом потенцирующ его эфф екта обладают препарат ы мочевины, в частност и гидрокси мочевина: происходит синхронизация клеточног о цикла с накопление м опухолевых клеток в фазе , более чувствительной к лучевой терапии в сравнении с Б-фазой. Кроме того, препарат ы мочевины могут вызывать наруш ение процессов восстановления ДНК пр и сублетальных повреждениях . В клинических исследованиях эффективност ь гидрокси мочевины в сочетании с лучевой терапией была отмечена ЕБгептап [2] пр и местно-распространенном раке ш ейки матки. П ри плоскоклеточном раке головы и шеи гидрокси мочевина также является активным химиотерапевтическим средством и часто используется в сочетании с 5- фторурацилом и лучевой терапией. Многие препараты, обладающие разным и механизмами действия, в целом приводят к наруш ению синтеза ДНК и пр и сочетани и их с лучевым воздействием тормозят процесс ы восстановления сублетальных повреждений. К ни м могут быть отнесены антиметаболиты, алкилирующие препараты, противоопухолев ые антибиотики. Особую роль в ингибировании процессов репараци и опухолевых клеток в соврем енной химиолучевой терапии отводят препаратам платины [3]. На соврем енном этапе накопле н значительный клинический опыт применения комбинации лучевого и лекарственног о методов пр и органосохраняющ ем лечении у больных, страдающих разным и ф ормами злокачестве нных опухолей. Первые значительные успехи комбинированно й химиолучевой терапии были получены в 70-х годах пр и лечении лимфогранулематоза, вначале генерализованных ф орм, а затем и локальных стадий, что принципиально изменил о подходы к лечению этого заболевания. М ноголетний опыт радикальной лучевой терапии с облучением всех лимф атических коллекторов практически закончился, поскольку комбинация лучевого воздействия с лекарственными препаратами в разны х сочетаниях позволила значительно снизит ь интегральную дозу облучения, уменьшить объем облучаемых тканей, сохранив резервы кроветворения и ф ункцию непораженных лимф атических узлов, а также редуцировать дозу лучевой терапии на очаги поражения. В результате этого значительно уменьшились отдаленные отрицательные последствия лучевой терапии при отчетливом возрастании случаев длительног о безрецидивног о течения заболевания. Большой отечественный опыт лучевого и комбинированног о лечения лимфогранулематоз а (2500 больных) показал преимущество комбинированно й терапии: пр и 1-ША стадиях болезни увеличилась 5- летняя общая выживаемость (94% по сравнению с 86%) и значительно улучшились показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (86 и 61 % соответственно) [4, 5]. За этот период времени схемы химиотерапии были разным и в зависи мости от клинической ситуации и этапа исследования с включением новых препаратов по мере их внедрения в практику. Лекарственный и лучевой методы применял и в основном последовательно: лекарственную терапию использовали с неоадъю вантной целью перед лучевым воздействием. Комбинация лучевого и лекарственног о методов в сочетании с консервативной хирургией получила ш ирокое применение пр и раке молочной железы. П ри этой локализации так велик перечень вариантов и комбинаций лечебных воздействий, что это может быть темой специальной публикации. В рамка х данной работы целесообразно остановиться на общ их тенденция х использования химио - и лучевой терапии в органосохраняющ ем лечени и ранни х и местно-распространенн ых ф ор м рака молочной железы, не затрагивая детали гормонотерапии. П ри раке молочной железы, как и при большинстве злокачественных новообразований, существует два основны х принцип а воздействия: местно-регионарное и системное. О перация и лучевая терапия обеспечивают излечение первичной опухоли, но не могут воздействоват ь на отдаленные метастазы. Поскольку основны м видом хирургическог о лечения ранни х ф ор м рака молочно й железы стало выполнение органосохраня- ющ их оперативных вмешательств, обязательным принят о включение в комплекс терапевтических воздействий послеоперационно й лучевой терапии. Это позволило снизит ь частоту местных рецидивов с 8,2 до 2,6%, однако 5-летнее безрецидивное течение заболева ния не превышало 87% [6]. Это свидетельствует в пользу концепции, что "клинически ранний " рак молочной железы может быть " биологически поздним" со скрытой диссеминацией опухолевог о процесса, что и легло в основу адъювантной терапии. М нения об эфф ективност и адъювантног о лекарственног о лечения пр и ранни х ф орма х рака молочно й железы пока противоречивы. В случае же гистологическог о выявления регионарных метастазов в подмышечных лимфатических узлах достоверно снижаются показатели 3-5 - и 10-летней выживаемости, увеличивается на 10% число местных рецидивов, а также вероятност ь множественног о метастазирования [7]. Это, несомненно, свидетельствует в пользу целесообразност и сочетания адъювантной лучевой и лекарственной терапии (схемы CMF, CAF, FEC, АС - 4- 6 курсов) и гормонотерапии в зависимости от рецепторног о статуса и менструальной функции пациентки: общая и безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость при T1N1M0 после радикальной резекции и использования адъювантной лучевой и лекарственной терапии достигает 89%. Результаты применения в этой клинической ситуации только адъювантной лекарственной терапии (без лучевого компонента ) значительно хуже: общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 83 и 63%, а 10-летняя - 75 и 63 % соответственно [7]. П ри местно-распространенном раке молочной железы широкое распространение получила неоадъювантная терапия с применение м системной лекарственной и локально-регионарной лучевой терапии. С охранение молочной железы пр и местно-распространенном процесс е длительное время считалось нецелесообразным. В последние годы появились работы, доказывающие возможность выполнения консервативной хирургии пр и опухолях исходно большого размера после эфф ективной неодъювант- ной химиолучевой терапии. G.Calais считает, что органосохран- ное лечение с химиолучевой терапией является безопасной альтернативой мастэктомии пр и местно-распространенном раке молочной железы [8]. Подтверждает эту концепцию и опыт РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. П ри узловых ф орма х местно-распрост - раненног о рака молочной железы (T2-3N1-2M 0) после успешного неоадъю вантног о химиолучевог о лечения с уменьш ением опухоли до 2 см выполняли радикальную резекцию с хоро ш им и результатами: 5-летняя общая и безрецидивна я выживаемость равна 83 и 71%, соответственно. В случае же выполнения радикальной мастэктомии у больных с менее эфф ективной предоперационно й терапией показатели общ ей и безрецидивной выживаемости составили лиш ь 60 и 42% [6, 9, 10]. Химиолучевая терапия как самостоятельный терапевтический подход применяетс я реже - обы чно в случае противопоказаний к операции, а также пр и неоперабельных и отечно-инфильтра- тивных ф орма х рака, если не удается перевест и опухоль в операбельное состояние. Наиболее часто в сочетании с лучевой терапией пр и местно-распространенном раке молочной железы используют схемы: CMF, CMFVP, FAC, VAM, CMFA, САР и др. Вопрос комбинации неодъю вантной химио - и лучевой терапии рассматривается многим и авторами, но оптимальна я схема их применения остается спорной. C.Galves, M.Picart и др. считают наиболе е целесообразным многоко мпонентн ы й подход к лечению местно-распространенног о рака молочной железы: химио- лучевое лечение + операция+ хи миогор монотерапия. О перация может носить сохранн ы й характер лиш ь при отчетливо выраж енно м эфф ект е неоадъювантной химиотерапии [11, 12]. Большинство солидных опухолей других локализаций обладает меньш ей чувствительностью к основны м противоопухолев ым препаратам, и дополнение их к лучевой терапии мало меняло ситуацию. О сновн ым видом лечения оставался хирургический или комбинированн ы й (с лучевой терапией) метод. В последние годы с расш ирение м арсенала лекарственных средств ситуация заметно меняется. О собенно это прослеживается в тактических подходах к лечению многих опухолей в области головы и шеи. Препараты, оказывающие цитостатический э фф ек т пр и опухолях головы и шеи и наиболе е ш ирок о используемые в режиме полихимиотерапии в сочетании с облучением, - это производные платины ( цисплатин, карбоплатин), 5-фторурацил, блеоми- цин, метотрексат. Эти средства и сейчас остаются основным и в комплексном лечении рака головы и шеи. Как свидетельствуют многочисле нные публикации в материалах Американског о общества клинических онкологов (ASCO) и других международных конгрессов последних лет, наиболе е активно пр и раке головы и шеи в сочетании с лучевой терапией используются платинообра - зующие комбинации с включением 5-фторурацила (в ряде случаев с лейковорино м ) . В последние годы в комбинации все чаще включают таксаны. П ри многочисле нных клинических исследованиях очевидного преимущества какой-то определенной схемы полихимиотера пи и или одног о препарат а пока не выявлено. Не сложилось пока и единог о мнения об одновременно м или последовательном применени и хи миотерапии и облучения, хотя в последнее время и появляются отдельные сообщ ения о предпочтительном с точки зрения теоретическог о обоснования одновременном применени и обоих методов. Химиолучевая терапия опухолей головы и шеи используется как самостоятельный метод с возможностью достижения 3-летней выживаемости от 50 до 70%, а также в сочетании с операцие й в качестве неоадъювантног о или адъювантног о лечения. Неоадъювантная химиолучевая терапия рака полост и рта с применени2 точ ного рака носоглотки в сравнении с одной лучевой терапией, в то время как четких различий в показателях общ ей выживаемости не прослеживается. Анализируя в целом результаты многочисленны х исследований разны х вариантов лучевой и химиолу- чевой терапии, следует признать, что комбинация лучевой и лекарственной терапии является основно й стратегической линие й лечения местно-распространенн ых опухолей головы и шеи как самостоятельног о лечебног о воздействия или эфф ективног о неоадъювантног о компонент а с последующим, возможно органо- сохраняющим, оперативным вмешательством. Мультимодальный подход с использование м комбинации лекарственных средств в сочетании с лучевой терапие й позволяет осуществить органосохраняющ ее лечение и у больных с плоскоклеточным раком анальног о канала. Стандартное хирургическое лечение этой опухоли сопряжено, во-первых, с калечащей операцией, инвалидизирующей больных, во-вторых, с высоким риском развития местных рецидивов (до 60%) и низкой 5-летней выем схемы: таксол 40 мг/ м раз в неделю в течение 5 нед+карбоживаемостью - около 40%. АБапЮпо и др. сообщ или результаты платин (AUC 1,5) в сочетании с лучевой терапией (СОД 40 Гр) позволила получит ь морфологически подтвержденную полную регрессию опухоли в 53% случаев [13]. Накапливается положительный опыт по использованию комбинации таксола с 5-фтору- рацилом и лучевой терапие й пр и разны х локализациях плоскоклеточног о рака головы и шеи с достижением полной регрессии опухоли до 70-75 % [14]. Более 10 лет изучаются возможности химиотерапии в сочетани и с облучением как органосохраняющ его лечения рака гортани III стадии (T3N 0M 0). В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН изучались схемы химиотерапии: 1) 5-фторурацил, блеомицин и платиди- ам и 2) 5- фторурацил с лейковорином и платидиам. П роводили 2 курса, один из ни х непосредственно перед первым этапом лучевой терапии по расщ епленно му курсу, а второй с интервалом 3,5-4 нед, т.е. сразу же по окончании первог о этапа облучения. После 2-3-недельног о интервала выполняли второй этап лучевой терапии. Облучение проводили с гипер ф ракционирование м дозы по 1,1 Гр 2 раза в день до СОД 68-7 0 Гр. Существенных различий в результатах двух схем хи миотерапии не выявлено - 5- летняя общая и безрецидивна я выживаемость составила 89 и 83 % соответственно [15]. Для сравнения необходимо указать, что прим енение только лучевой терапии (также с гипер фракционирова нием дозы) значительно менее эфф ективно: 5-летняя выживаемость - 74%, а безрецидивна я - 67%. П рогностическое значение имеет темп регрессии опухоли: пр и уменьш ении опухоли более чем на 50% после I этапа комплексног о лечения безрецидивна я выживаемость составляет 91 %, а меньшее сокращ ение опухоли на этот момент (<50%) - только 80%. Полученные отдаленные результаты позволяют сделать вывод, что комбинация лекарственных препаратов с лучевой терапие й без оперативног о вмешательства является эфф ективной стратегией в отнош ении сохранения гортани. Среди опухолей головы и шеи рак носоглотки является опухолью, пр и которой консервативное лечение оказывается методом выбора. И сторически таким методом была лучевая терапия, которая обеспечивала местное излечение у 70-80 % больных и 5-летн ю ю выживаемость примерно у 50% пр и местно-распространен- ных ф орма х и у 1 /3 больных выявлялись отдаленные метастазы. В лечении недифференцированн ых ф ор м рака носоглотки, которы й характеризуется ранни м и об ш ирным регионарны м метастазированием, основны м терапевтическим направление м является химиолучевая терапия. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН пр и недифференцированно м раке носоглотки T ^ ^ ^ M Q изучается эфф ективност ь комбинации АЦОП+цисплатин с лучевой терапией. По предварительн ым результатам полная регрессия опухоли достигнута у 67% больных, а 3-летняя безрецидивна я выживаемость равна 56% [16]. П лоскоклеточный рак носоглотки также все чаще становится объектом химиолучевог о лечения с включением наряду с 5-фто- рурацилом и цисплатином таксанов. Имеются сообщ ения о проведении стандартной лучевой терапии на ф он е еженедельног о 2 2 консервативног о лечения 5- фторурацилом (750 мг/ м / сут, 4 дня 2 в виде длительной инфузии) и цисплатином ( 100 мг/ м в 1-й день) в виде 3 курсов с интервалом 3 нед в сочетании с лучевой терапией на промежностну ю область с включением паховых и подвздошных лимфоузлов, РОД 1,8 Гр, СОД - 36 Гр. Полная реги ч е е з рессия опухоли получена у 83 % больных со стадией ^2-3' Р года все живы без рецидивов [17]. Эфф ективной оказалась и другая комбинация , также успешно сочетаемая с лучевой терапией: 5-фторурацил и митомицин- С 2 (5- фторурацил 1000 мг/ м /24 ч в течение 4 дней и митомицин- С 2 10 мг/ м в 1-й день). Терапия состояла из 2 курсов химиотерапии (с интервалом 3 нед) и облучения ф отонами 10 МэВ, РОД 1,8 Гр, СОД 50Гр. И злечение первичной опухоли имело место у 85% больных, а 3-летняя общая и безрецидивна я выживаемость составила 78 и 76% соответственно [18]. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН пр и раке анальног о канала при2 меняли схему: цисплатин 20 мг/ м 2 раза в неделю в течение 4 нед и блеомицин 15 мг внутримыш ечно 2 раза в неделю, также 4 нед в сочетании с терморадиотерапие й пр и гипер фракционировании дозы по 1,2 Гр 2 раза в день до СОД 45,6 Гр. В случае регрессии опухоли более чем на 75% лучевую терапию продолжали до СОД 60-7 0 Гр. Лечение оказалось высокоэффективным: у 24,4% больных получен полный эфф ект и 5-летняя выживаемость у больных с органосохраняющ им лечение м без операции составила 75% [19]. При инвазивном раке мочевого пузыря в многочисле нных публикациях последних лет довольно четко прослеживается тенденция возможности органосохраняющего лечения при правильном избирательном подходе для комбинации консервативной хирургии, облучения и химиотерапии, что позволяет добиться сохранения нормальной функции пузыря у 50-70 % больных. Больные инвазивным раком мочевого пузыря представляют гетерогенную группу, и далеко не всегда можн о сразу определит ь прогноз сохранног о лечения. Основываясь на опыте, отраженном во многих публикациях, можн о предположить , что благоприятными прогностическими ф акторами могут быть следующие: относительно небольш ие по размеру опухоли, отсутствие гидро нефроза и полная регрессия опухоли (подтвержденна я биопсией) вследствие проведения индукционно й химиолучевой терапии. Наличие остаточной опухоли после адекватной индукционно й химиолучевой терапии является, как правило, показанием для цистэктомии. Анализ эволю ции методов терапии инвазивног о рака мочевого пузыря показывает , что даже после радикальной цистэктомии излеченност ь не превышает 50%. Комбинация консервативной хирургии только с лучевой терапие й мало меняет ситуацию. В сравнительно редких случаях инвазивног о рака с выполнение м ТУР в последующем только комбинация лучевой и лекарственно й терапии позволяет получит ь удовлетворительные результаты. Лучевая терапия, которая пока остается стандартом лечения инвазивног о рака мочевого пузыря в странах Северной Европы, позволяет добиться стойког о излечения примерно у 30% больвведения цисплатина в дозе 40 мг/ м в течение 8 нед. Большинстных. Лекарственная терапия с использование м наиболе е эффекво исследователей пр и этом указывают на увеличение безрецидивной выживаемости пр и химиолучевом лечении плоскоклетив ны х комбинаци й цисплатина , метотрексата, винбласти- на+доксорубицин (МСУ, МУАС) позволяет получит ь полную регрессию опухоли у 32-37 % больных. А^атап [20] в 1998 г. обобщил собственные результаты лечения инвазивног о рака мочевого пузыря и результаты нескольких европейских и американских исследовательских центров. Индукционна я терапия была разнообразной: схемы МСУ, МУАС, 5- фторурацил с цисплатином, цис- платин в сочетании с разным и вариантами лучевой терапии. В отдельных исследованиях применялас ь только химиотерапия без облучения. Наиболее э фф ективной автор считает следующую лечебную тактику: курс МСУ с последующей через 4 нед лучевой терапие й на мочевой пузырь и лимфоузлы таза в СОД 40 Гр на ф он е введения цисплатина 70 мг/ м^ в дни 0 и 21 . У 53% больных получена полная регрессия опухоли, и им была продолжена хи- миолучевая терапия. П ри стадии Т2 5 лет без рецидива живы 68% больных с ф ункциониру ющ им мочевым пузырем [20]. В П ариже в Университетской клинике [21] индукционна я нео- адъювантная терапия включала 5- фторурацил и цисплатин в сочетании с ускоренн ым облучением (2 раза в день по 3 Гр в дни 1, 3, 15 и 17). У 70% больных была получена клинически полная регрессия опухоли, после чего первые 18 больных с клинически полно й регрессией подверглись цистэктомии. М орфологически элементов опухоли не обнаружено в 100% случаев. В ранее проведенном исследовании с неоадъю вантной химиотерапие й по схеме МУАС без лучевой терапии сообщалось о морфологическом подтверждении полно й регрессии опухоли только у 50% больных [22]. П о многочисле нным сведениям продолжение химиолучевой терапии больн ы м инвазивным рако м мочевог о пузыря ентов, можн о с помощ ью химиолучевой терапии или ее сочетания с консервативной хирургией получит ь результаты, аналогичные цистэктомии [23]. Таким образом, для большинства солидных местно-распрост - раненн ы х опухолей основно й стратегией на первом этапе представляется химиолучевая терапия, которая при высокой чувствительности для некоторы х опухолей ( рак гортани и гортаноглот- ки, анальног о канала) может быть продолжена в качестве самостоятельног о консервативног о органосохраняющ его лечения. Для других, менее чувствительных, опухолей этот вариант лечения может выступить как неодъювантная терапия с последующей операцией, что в итоге способствует увеличению продолжительности жи зн и больных в сравнении с комбинированн ы м лечением с неоадъю вантной лучевой терапией. Вопрос об оптимальной последовательност и лекарственног о и лучевого компонент а окончательно пока не решен. Наиболее целесообразной представляется индуктивная лекарственна я терапия с максимально приближенным по сроку облучение м или параллельным применение м лекарственных препаратов с ионизирующим излучением в расчете не только на простую сумма- цию эффекта, а и на возможно е потенцирующ ее действие, хотя это может сопровождаться учащением и усилением степени местных лучевых реакций. Появившиеся экспериментальные данные об усилении в некоторы х опухолях ф ункциональн ых проявлений механизмов лекарственной устойчивост и после воздействия ионизирующ их излучений подтверждают целесообразност ь применения лекарм с ^ 2 - 4 ^ о полно й регрессией опухоли от индукционно й тераственног о метода одновременно с облучением или до него. пии позволяет получит ь 5-летнюю выживаемость в среднем у 55-60 % больных, а пр и Т2 - у 64-68 % [20]. Следовательно, инвазивный рак мочевого пузыря представляется еще одной локализацией, где пр и правильном отборе пациСписок литературы смотрите на нашем сайте в Интернете: www.consilium-medicum.com