Diagnostika i lechenie infektsionnykh oslozhneniy pri febril'nykh neytropeniyakh u detey, bol'nykh ostrymi leykozami

Abstract

В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении острых лейкозов у детей благодаря применению интенсивной программной химиотерапии. Так, безрецидивная 5-летняя выживаемость пр и острых лимфобластных лейкозах составляет 70-80%, а при миелоидных - 50-60 % . Летальность от инфекционных осложнений в период химиотерапии у детей с острыми лейкозами составляет от 5 до 20%. В первую очередь это относится к пациентам со снижением нейтрофилов в крови менее 100 в 1 мкл крови.Цель настоящего исследования - повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни, снижение летальности у детей с острыми лейкозами путем адекватной профилактики и лечения ФН, а также уменьшение количества рецидивов острых лейкозов за счет соблюдения доз и режимов введения химиопрепаратов. В работе были проанализированы результаты лечения 260 эпизодов ФН, имевших место у 149 больных острым и лейкозами.

Full Text

В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении острых лейкозов у детей благодаря применению интенсивной программно й химиотерапии. Так, безрецидивна я 5-летняя выживаемость пр и остры х ли мфоб ластн ы х лейкоза х составляет 70-80%, а пр и миелоидн ых - 50-60 % (AVeerman, 1990; U.Creutzig, Rutter, 1993). Летальность от инфекционных осложнений в период химиотерапии у детей с острыми лейкозами составляет от 5 до 20%. В первую очередь это относится к пациента м со сни ж ение м нейтро фи лов в крови менее 100 в 1 мкл крови (J.Bodey 1986.) [1]. Цель настоящего исследования - повыш ение эфф ективност и лечения и улучшение качества жизни, сниж ение летальност и у детей с острыми лейкозами путем адекватной профилактики и лечения ФН, а также уменьшение количества рецидивов острых лейкозов за счет соблюдения доз и режимов введения химиопре- паратов. В работ е были проанализированы результаты лечения 260 эпизодов ФН, имевших место у 149 больных острым и лейкозами, их них 180 ФН отмечены у 106 пациентов с острым и лим- ф областным и лейкозами (ОЛЛ) и 80 ФН - у 43 больных с острыми миелоидн ыми лейкозами (ОМЛ). Диагноз острог о лейкоз а установлен на основании цитологического, иммунологическог о и цитогенетическог о (для ОМЛ) исследований костног о мозга. У всех больных подразделение острог о лейкоз а на морфологические вариант ы производили по FAB-классификации. В исследование были включены больные обоего пола в возрасте от 1,5 до 16 лет. Всем пациента м с ОЛЛ проводили программно е лечение по протоколу mBFM-90. Статистическую обработку материала осуществляли по программе SPSS for W indows, достоверност ь определяли по Стъюденту. У 129 пациентов с острыми лейкозами до ию ня 2000 г. проведена стандартная деконтаминация киш ечника ( нистатин+бисептол+полимиксин), со второй половины 2000 г. 18 пациента м в качестве профилактики и лечения диаре и назначены энтерол (Saccharomyces boulardii) 250 мг в сутки+примадо- филю с (bifidum+lactobacillus) 1 капсула в сутки. Число девочек (70) и мальчиков (79) было приблизительно одинаковым, в то же время преобладали дети в возрасте от 2 до 5 лет (р<0,01). Среди пациентов с ОМЛ преобладали мальчики (р<0,0001). ФН в соответствии с критериями Американског о общества инфекционных болезней определяли как однократное повыш ение температуры тела выше 38,3°С на протяжении как минимум 1 ч пр и содержании нейтро фи лов крови менее 1000 в 1 мкл с предполагаемым снижением менее 100 в 1 мкл [2]. Критериями исключения являлись смерть до окончания протокола, ранни й рецидив на ф он е программног о лечения и переход на другие программы цитостатической терапии. Перед началом исследования у 18 пациентов проведены клиническое обследование, бактериологическое исследование материалов, полученных из зева, носа, кожи, а также кала на дисбактериоз . У остальных 129 пациентов проведен ретроспективно анализ архивн ых данных. П ри появлении лихорадки больным проводили рентгенографи ю органов грудной клетки, общ и й анализ крови, биохимические исследования крови, общ ий анализ мочи, исследовали кровь на гемокультуру, вирусы гепатита В и С, Эпш тей на- Б арр, ЦМВ, герпес-вирус 6-го типа, кал на дисбактериоз , пр и необходимости осуществляли посев моч и и других патологических материалов, посевы из зева, кожи и носа. Бактериемию определяли в случае выделения патогена как минимум в одной гемокультуре пр и условии, что это не коагулазонегативный стафилококк или другой кожный патоген, для которых необходимо выделение из 2 гемо- культур. Лихорадку без выделенног о патогена и клинических признаков инфекци и определяли как лихорадку неясного генеза. Терапевтический ответ был определен в соответствии с рекомендациями Общества иммунодефицит а и Консенсуса Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней. Наибольшее число эпизодов ФН наблюдалось у детей с ОЛЛ пр и длительност и нейтропе ни и от 2 до 6 дней как в первом периоде ( 1991 - 188 5 гг.), так и во втором периоде ( 1996 -2000 гг.), пр и этом во втором периоде увеличилось число эпизодов ФН пр и длительност и нейтропе ни и от 16 до 24 дней. У детей с ОМЛ, напротив, наибольшее число эпизодов ФН выявлено при длительности нейтропе ни и от 7 до 15 дней в оба периода времени, однако во втором периоде увеличилось количество эпизодов ФН пр и длительност и нейтропе ни и от 16 до 24 дней (табл. 1). У детей с ОЛЛ на ф он е протокола т ВРМ -90 преобладали нейтропе ни и 4-й степени ( количество нейтро фи ло в в крови менее 100 в 1 мкл), по сравнению с 3-й и 2-й степенью (р<0,05). Из данн ы х табл. 2 видно, что абсолютного большинства детей с ОМЛ (90%) определялись нейтропе ни и 4-й степени (р<0,0001). Наиболее частыми инфекционными осложнения ми у детей с острым и лейкозами были катетер-ассоциированные инфекции , пневмонии. В 118 случаях ФН инфекционный очаг не был выявлен (табл. 3). Как в прош лые годы ( 1991 - 199 5 гг.), так и в последующие преобладали грамположительные патогены из всех патогических материалов (р<0,001). Среди грамположительных патогенов в прош лы е годы преобладали стрептококки (р<0,001), в последующем периоде преобладали коагулазонегативные стафилококки - КНС (р<0,0001). Не увеличилось "количество грамотрицатель ных микробов, а также грибов (табл. 4). В крови также преобладали грамположительные патогены как в те, так в эти годы. В предыдущие годы преобладали стрептококки, приблизительно одинаков ы м бы ло количеств о КНС (р<0,001). Увеличилось число метициллин-резистентн ых штаммов (р<0,001). Осталось неизм енн ы м количество грамотрипа- тельных патогенов и грибов (табл. 5). П ри анализе чувствительност и штаммов золотист ых стафилококков и КНС в оба периода времени в отделении хи миотерапии лейкозов по различны м патологическим материалам были получены следующие результаты. В период 1991 - 1995 гг. количество метициллин-резистентн ых золотист ых стафилококков (МИ5А) в крови было невелико и составило всего 9% , в то время как в последние годы ( 1996 -2000 гг.) их количество возросло до 25%, хотя разница недостоверна. Количество метициллин-резистент - ных КНС ( МИ - С ^ ) достоверно увеличилось в крови с 7 до 70% . Количество МИБА и МИ-СЫБ составило в последние годы 66 и 73 % соответственно. Наибольшее количество М Л - С ^ определялось в крови и центральных венозных катетерах: 70 и 73%. Количество МГ^А было наибольш им в крови и катетерах - 25-66%. Таким образом, таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнени й и их чувствительност ь к антибиотика м со временем претерпевают изменения, что обусловливает настоятельную необходимость постоянног о слежения за ними и их биологическими свойствами. На основе полученных данных о таксо номической структуре возбудителей инфекци й у детей с острым и лейкозами и ФН в отделении химиотерапии лейкозов нами проведена следующая антибактериальна я терапия (табл. 6 ). В предыдущие годы эфф ективност ь полусинтетических пени- циллинов и цефалоспорино в в 1 -й лини и антибактериальной терапии была выше, чем в последующие годы, разница достоверна. Карбапенемы и ванко мицин в 1-й и 2-й линия х стали применяться только в последующие годы при лечении ФН. О тмечено более частое применение амфо терици н а В в 3-й лини и в последующие годы (50% ФН) и его высокая эфф ективност ь >90%. В качестве 1-й первой лини и антибактериальной терапии в 1-м периоде времени ( 1991 - 1995 гг.) у детей с ОМЛ применялис ь полусинтетические пенициллины и цефалоспорины 1-П поколения. Эффективност ь их составила от 57 до 66%. Во втором периоде времени ( 1996 -2000 гг.) в 1-й лини и терапии применялис ь полусинтетические пенициллины с антиси- негнойно й активностью, цефалоспорины Ш-1У поколения и карбапенемы в качестве 1 -й линии, эфф ективност ь их составила от 40 до 60%. Увеличилась роль грибковой инфекци и во втором периоде времени. Активность амфо терици н а В во 2-й и 3-й линия х соответствовала 60% (табл. 7). Таким образом, на основании проведенных исследований мы можем предложит ь следующий алгоритм эмпирической антибактериальной терапии при лечении ФН у детей с острыми лейкозами. 1-я линия: антисинегнойн ы е пенициллины+аминогли- козиды или антисинегнойн ы е цефалоспорины+аминогликози- ды или карбапенемы. П ри отсутствии клиническог о результата во 2-й линии: ванко мици н - при ОЛЛ, ванко мицин+ амфотери- ци н В - при ОМЛ; пр и отсутствии клиническог о результата в 3-й линии: амфо терицин В - ОЛЛ; при отсутствии клиническог о результата в 4-й (3-й) линии: противовирусные препараты. Летальность от сепсиса у детей с ОЛЛ составила 5,6%, а у детей с ОМЛ - 32,5% за период с 1991 по 2000 г. Лечение по поводу диареи получали 10 детей с ОМЛ, возникш ей на ф он е цитостатической терапии и стандартной деконтаминации кишечника ( бисептол+по- лимиксин+нистатин) , а также 8 детей с ОЛЛ с целью профилактики энтеропатий и киш ечных инфекций . Энтерол назначали по 250 мг 2 раза в сутки в остром периоде и по 250 мг в поддерживающем режиме на протяжении всего программног о лечения. П ри- мадофилюс назначали параллельно с энтеролом по 1 капсуле в день в профилактическом режиме и по 2 капсулы в день пр и диарее. Клинический эфф ект был равен 100%. Таким образом, комбинаци ю энтерол +п римадо фи лю с можн о рекомендоват ь для профилактики и лечения диареи у детей на ф он е программног о цитостатическог о лечения. П ри исследовании уровня инфици рованност и вирусами ВЭБ и ГВ-6-типа, а также ЦМВ у 21 пациента с острым и лейкозами выяснилось, что 100% детей инфициро ваны вирусами ВЭБ и ГВ-6-типа. У 16 (76,2%) из 21 ребенка титры антител были повышены или высокие. Выраженные клинические симптомы вирусной инфекци и наблюдались у 5 (23,8%) из 21 ребенка, что потребовало назначения ганцикловира , клиническа я эфф ективност ь которог о составила 100%. И нфицированность ЦМВ обнаружена у 1 (4,8%) из 21 ребенка. Таким образом, у детей с ОМЛ преобладали нейтропе ни и 4-й степени. Длительност ь нейтропе ни и и лихорадки у детей с острым и лейкозами существенно не различались на разных этапах программно й химиотерапии. В период с 1996 по 2000 г. число детей с ОЛЛ с 2 эпизодами ФН увеличилось по сравнению с периодом с 1991 по 1995 г. (р<0,05) и уменьшилось число детей с 1 эпизодом ФН (р<0,02). В период с 1996 по 2000 г. по сравнению с предыдущим пятилетием у 36% больных с ОМЛ наблюдалось более 2 эпизодов ФН, что связано с добавление м двух курсов интенси фи кации химиотерапии. Чаще всего инфекционными осложнениями у детей с острыми лейкозами на ф он е ФН были пневмонии, катетер-ассоциированые инфекции, стоматиты, энтеропатий. Как в прош лые годы ( 1991 - 199 5 гг.), так и в последующие годы ( 1996 -2000 гг.) преобладали грамположительные патогены из всех патологических материалов (р<0,001).Среди грамполо- жительных патогенов в прош лые годы преобладали стрептококки (р<0 ,001), в последующ ем период е преобладали КНС (р<0,0001). Не увеличилось количество грамотрицатель ных микробов, а также грибов. Количество MRSA в период с 1991 по 1995г. в крови было невелико и составило всего 9% , в то время как в последние годы ( 1996 -2000 гг.) их количество возросло до 25%, хотя разница недостоверна. Количество MR-CNS достоверно увеличилось в крови с 7 до 70%. Количество MRSA и MR-CNS в центральных венозных катетерах составило в последние годы 66 и 73 % соответственно. В предыдущие годы ( 1991 - 199 5 гг.) больш инство детей с ОМЛ и ОЛЛ получали 1 -ю лини ю антибактериальной терапии, которая включала в себя в основном полусинтетические пенициллины. В период с 1996 по 2000 г. пр и лечении ФН у детей с ОЛЛ и ОМЛ достоверно чаще использовались цефалоспорин ы . Клинический эфф ект 1 -й лини и был достоверно ниже, что потребовало назначение 2-й и 3-й лини й анти микробно й терапии. Эффективност ь ванкомицина во 2-й лини и составила от 28% пр и ОЛЛ до 50% пр и ОМЛ, амфо терици н а во 2-й и 3-й лини и 91 и 80% соответственно. Летальность от сепсиса в связи с неадекватной анти микробно й терапие й у детей с ОЛЛ составила 5,6%, у детей с ОМЛ - 32,5% за период с 1991 по 2000 г. У 100% детей с острыми лейкозами обнаружена инфицированност ь вирусами ВЭБ и ГВ-6-типа. У 16 (76,2%) из 21 ребенка титры антител были повыш ены или высокие. Выраженные клинические симптомы вирусной инфекци и наблюдались у 5 (23,8%) из 21 ребенка, что потребовало назначения ганцикловира , клиническа я эффективность которог о составила 100%. И нфицированность ЦМВ составила 4,8% (1 из 21). Список литературы смотрите на нашем сайте в Интернете: www.consilium-medicum.com