Rol' granulotsitarnogo i granulotsitarno-makrofagal'nogo koloniestimuliruyushchikh faktorov v lechenii infektsii pri neytropenii

Abstract

Миелоцитокинами, или миелоидными факторам и роста, называют полипептиды, вызывающие пролиферацию зрелых клеток миелоидного ростка кроветворения. К ним относят в первую очередь гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ). Нейтрофилы играют важную роль в защите организма от инфекции . Учитывая способность Г-КСФ и ГМ-КСФ увеличивать количество нейтрофилов и макрофагов в периферической крови, а также усиливать их противоинфекционные свойства (хемотаксис и фагоцитоз) ,было предложено использовать миелоцитокины при уже развившейся нейтропении и инфекции совместно с антибиотиками.

Full Text

М иелоцитокинами, или миелоидн ыми ф акторам и роста, называют полипептиды, вызывающие пролиферацию зрелых клеток миелоидног о ростка кроветворения. К ним относят в первую очередь гранулоцитарный и гранулоцитарно- макрофагальный ко- лониестимулирующие ф акторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ). Н ейтро филы играют важную роль в защите организма от инфекции . Учитывая способност ь Г-КСФ и ГМ-КСФ увеличиват ь количество нейтрофилов и макрофагов в периферической крови, а также усиливать их противоинфекционн ые свойства (хемотаксис и фагоцитоз) , было предложено использоват ь миелоцитокины пр и уже развившейся нейтропе ни и и инфекци и совместно с антибиотика ми. Эффек т Г-КС Ф и ГМ-КСФ , оказываемы й н а нормальны е зрелы е лейкоцит ы ГМ-КСФ оказывает ш ирокое воздействие на клетки крови, участвующие в противоинфекционно м ответе. Он способе н увеличивать выживаемость нейтрофилов, эозино фи ло в и моноцитов за счет торможения апоптоза. Кроме того, данный цитокин увеличивает адгезивные свойства нейтро фи лов (за счет влияния на молекулы CD1 lb и LAM-1), усиливает их ф агоцитоз и дегрануля- цию, а также синтез лейкотриена В4, высвобождение арахидоно- вой кислоты. Кроме того, увеличивается генерация суперокид анио н радикала и антилозависи мая клеточная цитотоксичност ь [1 -5]. ГМ-КСФ способе н увеличиват ь респираторны й взрыв как в нейтрофилах, адгезированн ых к поверхност и эндотелия, так и находящихся в суспензии, однако прямо активируются лиш ь ад- гезирова нные клетки. Интересно, что в низких концентрация х ГМ-КСФ способствует хемотактической подвижност и нейтрофилов, а в высоких тормозит ее [6, 7]. Это способствует накоплению нейтро фи лов в очаге воспаления, отличающимся наличие м клеток, продуцирующ их ГМ-КСФ, что подтверждают и результаты экспериментальных исследований [8, 9]. ГМ-КСФ может взаимодействовать с клетками моноцито- мак- рофагальног о ростка, увеличивая фагоцитарную и антителозави- симую цитотоксичность , а также противогрибковую активность. Он повышает экспрессию молекул II класса главного комплекса гистосов местимости (МНС), равно как и продукцию фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина- 1 (ИЛ-1) [10]. Эти молекулы способны значительно усилить системные воспалительные проявления (гипертермия, отек тканей, гипото ния и др.). Кроме того, ГМ-КСФ способен побуждать моноциты/ макрофаги синтезировать Г-КСФ, моноциты синтезироват ь М-КСФ и нейтро филы синтезироват ь интерлейкин- 6 и интерлейкин- 8 [11]. Также ГМ- КСФ способен увеличиват ь выживаемость эозино фи лов in vitro, ингцбируя апоптоз, но усиливая антителозависимую цитотоксичность и способност ь ингибироват ь шистозомы [12, 13]. Воздействие Г-КСФ на зрелые клетки в основном ограничено нейтрофилами . Этот цитокин повышает продукцию супероксид анион-радикала нейтро фи лам и [14]. In vitro Г-КСФ способе н увеличиват ь экспрессию CD1 lb/ CD 18, CD 35 (CRI, рецептор для СЗЬ) И рецепторов для иммуноглобулина A (IgA), а также увеличить а ффинност ь адгезивной молекулы LAM-1 [5, 15, 16]. Кратковременное назначение Г-КСФ in vivo увеличивает экспрессию таких молекул адгезии, как CD li b и LAM-1 на нейтрофилах, в то время как длительное назначение ее снижает [17, 18]. П одобно ГМ-КСФ, Г-КСФ способе н увеличиват ь респираторный взрыв в адгезированн ых нейтрофилах, но не в нейтрофилах, находящихся в суспензии [5]. Антителозависи мая цитотоксичность нейтро фи лов повышается пр и назначении Г-КСФ in vitro и in vivo [19]. Г-КСФ увеличивает способност ь нейтро фи лов ингибироват ь грибы рода кандида in vitro и in vivo [20]. Н азначение Г- КСФ здоров ым добровольца м приводило к повыш ению адгезии эозино фи ло в с увеличением ф ункциональной активност и бета^- и бета2-интегринов [21]. Способност ь Г-КС Ф и ГМ-КС Ф восстанавли ват ь нарушенны е функци и зрелы х лейкоцито в Н азначение Г-КСФ больным с солидными опухолями, ли мфо - мами и лейкозами без нейтропе ни и увеличивало фагоцитирование бактерий и их разруш ение нейтрофилами , а также и антителозависимую цитотоксичност ь в отнош ении различных лини й опухолевых клеток, но снижало миграцио нные свойства нейтрофилов [22]. П рименение ГМ-КСФ усиливало сниженную продукцию пере- кисных соединений нейтро фи лам и и их хемотаксис после алло- генной трансплантации костног о мозга [23]. В нескольких исследованиях Г-КСФ и ГМ-КСФ увеличивали фагоцитарную активность нейтро фи лов у больных после аутологичной трансплантаци и костног о мозга [24]. П ри миелодиспластическом синдро м е моноциты в ответ на введение липополисахаридов отвечают сни ж енно й секрецие й цитокинов (ИЛ-6, ФНО и ИЛ-1). Введение ГМ-КСФ нормализует их продукцию [25]. Г-КСФ и ГМ-КСФ способны также восстанавливат ь ф ункции нейтрофилов, наруш енные вследствие таких заболеваний, как ВИЧ-инфекция, иммунодефицит пожилых и другие. Так, Г-КСФ и ГМ-КСФ помимо восстановления сни ж енног о содержания нейтро фи ло в пр и клинически м ани ф естированной ВИЧ-инфекции также может восстанавливат ь хемотаксис и ф агоцитоз в отношени и золотистог о стафилококка [26, 27]. Н азначение Г-КСФ больным с ВИЧ-инфекцие й и глубоким снижением содержания CD4 ( менее 100 в мкл) увеличивало пере- кисный взрыв в 5 раз и восстанавливало до нормального уровня способност ь нейтро фи лов разрушать бактерии и грибы рода кандида [28, 29]. Г-КСФ, назначавшийся больным ВИЧ-инфекцией и глубокой нейтропе ние й на протяжении 24 нед, снизил на 31 % частоту бактериальных инфекци й и на 54% частоту тяжелых инфекций. Н азначение Г-КСФ в контролируемом исследовании у больных без ней тропе ни и с негоспиталь ными пневмониями снижало рис к осложнений (эмпиема плевры, бактериальный шок) и ускоряло разреш ение пневмонии, по данным рентгенологическог о обследования, в сравнении с контрольной группой. Были проведены 2 исследования по назначению Г-КСФ и ГМ-КСФ у больных после оперативных вмешательств для сниж ение риска инфекционн ы х осложнений. В исследовании с Г-КСФ отмечено снижения риска тяжелой послеоперационной инфекции, а в исследовании с ГМ-КСФ результаты основной и контрольной группы не различались [30]. Применени е Г-КС Ф и ГМ-КС Ф дл я лечени я инфекци и у больны х с нейтропение й Наибольшее применение Г-КСФ и ГМ-КСФ получили при профилактике нейтропе ни и и инфекци и у больных с глубоким сниж ение м нейтро фи ло в крови после цитостатической терапии в связи с различным и опухолевыми заболеваниями. Во многих контролируемых исследованиях было показано, что назначение миелоцитокинов значимо укорачивает длительност ь нейтропении, частоту развития инфекции, длительност ь антибиотикоте - рапии и необходимость госпитализации больных [31 -34]. И нтерес представляют результаты контролируемог о исследования по применени ю ГМ-КСФ после индукционно й химиотерапии, в последующем периоде цитопении и, при развитии инфекции, совместно с антибиотика ми у пожилых больных с острым нелимфобластным лейкозом. В этом исследовании было выявлено значимое сокращ ение общ ей смертност и (17% против 43%) и смертност и от инфекци и (6% против 23%) в группе цитокина [35]. П рименение ГМ-КСФ в контролируемом исследовании у больных с нейтропе ние й и тканевой вери фицированно й инфекцие й совместно с антибиотика ми сопровождалось значительно лучш им эфф ектом антибиотикотерапии в группе цитокина (100% эфф ективност и против 59% в группе плацебо). П роведенные контролируемые исследования по применению Г-КСФ у больных с развившейся ф ебрильной нейтропе ние й показали, что при глубоком падении нейтро фи лов ( менее 100 клеток) назначение цитокина почт и вдвое сокращает продолжительность нейтропе нии, госпитализации и антибиотикотерапии. П отребност ь в проведении противогрибковой терапии снижалась с 11 до 6% [36]. П оследний факт достаточно важен, если принять во внимание токсич ность некоторы х противогрибков ых препаратов. До настоящего времени нет результатов контролируемых исследований, показавших, что назначение мелоцитокинов совместно с антибиотика ми после развития инфекци и в условиях нейтропе ни и снижает инфекционну ю смертность. Более того, назначение миелоцитокинов , особенно ГМ-КСФ, пр и тяжелой инф екции может оказывать и отрицательное действие. П овыш ение синтеза таких провоспалительн ых цитокинов , как ФНО и ИЛ-1, участвующих в ф ормировании септической реакции, способно усилить явления септическог о шока. В некоторых исследованиях на животных назначение ГМ-КСФ вместе с липополисахаридо м, являющимся элементом клеточной стенки грамотрицатель ных бактерий, приводило к гибели животных и этот э фф ект блокировался антителами к ГМ-КСФ. В то же время существует много описаний отдельных случаев значительного прогресса в лечении резистентной, практически бесперспективной инфекци и при добавлении Г-КСФ и ГМ-КСФ у больных с нейтропе нией. Метанализ 1143 случаев применения миелоцитокинов у больных с инфекцие й и нейтропе ние й показал статистически значимо е увеличение эфф ективност и антибиотикотерапии, трехкрат ное снижение частоты таких тяжелых осложнений, как септический ш ок и смерть. Все эти факты свидетельствуют о возможности Г-КСФ и ГМ-ГСФ улучшить результаты лечения тяжелой инфекци и у больных с нейтропе нией. Список литературы смотрите на нашем сайте в Интернете: www.consilium-medicum.com