Vepezid v kapsulakh: novye vozmozhnosti primeneniya

Abstract

Оральному вепезиду незаслуженно отведено столь мало внимания. Препарат, несмотря на колебания биодоступности и 50% усваиваемость, имеет широкий спектр противоопухолевого действия, невысокую токсичность, что позволяет его использовать в комбинациях с новыми современными цитостатиками и лучевой терапией.

Full Text

Н емелкоклеточн ы й ра к легког о ( Н М РЛ ) И м енн о с введения в 80- е годы в пракУже окол о 20 ле т для лечени я злокачественн ы х опухоле й используетс я препара т " Вепезид" , созданн ы й фи рмо й " Бри стол- М айер с Сквибб". В епезид входи т в группу растительн ы х препарато в - подофиллотоксино в - ингибиторо в топоизо м ераз ы П. Топоизо м ераз а II - ф ер м ент , игра ющ и й особу ю рол ь в сверхспирализации , обеспечива я ка к репликаци ю , та к тра нскрипци ю ДНК. Э тот ф ер м ен т наделе н способность ю н е тольк о создават ь супервитки, н о и ликвидироват ь суперспирализацию путе м с ш ивани я образу ющ ихс я разр ы во в ил и разрезани я ДНК. Д ействи е вепезид а на топоизо м ераз у II приводи т к стабилизаци и р 5 3 , изменени ю ег о кон ф ор - м аци и и переход у в ф ункциональн о актив но е состояние , вре м енно м у блок у процесс а делени я клетки с запуском механиз м а апоптоза . В перву ю очеред ь р5 3 изменяе т экспресси ю ряд а ге нов - миш ене й (FasR, FasL, DR 3 , 4, 5, TRAIL), продуктами котор ы х явля ю тс я "д омен ы см ерти" . И сследование действия вепезид а н а В -клеточ ну ю ли мфом у человек а показало, чт о для препарат а характерно нескольк о вол н апоптоз а [1]. П ервая, та к на з ы вае м а я б ы стра я волн а длитс я около 4 ч, в это т перио д в клетку не поступа ю т новы е протеины, повы ш аетс я уровен ь кальци я в цитоплазме , н о пр и это м м е мбр анн ы е органелл ы н е изменя ю тся , синте з белка и РН К не сни ж ается . Втора я волн а апоптоз а продолжаетс я 1 - 3 дня. П роисходи т рас щ еплени е ДНК н а нуклеосомальные ф рагмент ы , затем и одновременн о с эти м начинае т ф раг - м ентироватьс я цитоплазма , н а мембране активиру ю тс я FasR и FasR, привлека ющ и е антител а и ф агоцит ы . В о вре м я третье й волн ы в тече ни е 3- 5 дне й продол ж аетс я индукци я апоптоз а с образование м "д омено в с м ерти" : о т клетки от- ш нуровыва ю тс я крупн ы е ф рагмент ы , част о содер ж а щ и е микроядр а - апоп - тически е тельца , пр и это м клетка ка к б ы расс ып ается. В Уни верситет е г. Н е ш виля , с помощ ь ю радиоизотопног о м етод а б ы л а изучен а биодоступност ь капсульног о вепезида: в желудке всасы валос ь 40-50 % дозы ; биодоступност ь пр и е ж едневно м прием е 5 0 м г препарат а изменялас ь д о 6 6 % , тогда ка к пр и внутривенно м введени и он а составляла 10% [2]. М аксимальна я концентраци я препарат а создается в печени , где происходи т его биотранс ф ормация , в почка х и то нко м киш ечнике, приче м концентраци я препарат а в нормальных тка ня х легких выш е, че м в тка ня х легких с м етастазам и [3] . И н терес но е экспери м ентально е исследование проведено в Ч икагско м университет е [4]: кетоконазо л ( ни зорал) , принятый в доз е 200 мг за 1 ч до капсулы вепезида, резк о улучшал ф ар м акокине - тику и ф ар м акодина мик у вепезида, чт о повысил о ег о э фф ективност ь в 3 раза. Результаты исследования АусИпег и со - авт. показал и преиму щ еств а дробног о прием а препарат а (25 мг 3 раз а в день) , пр и которо м создается постоянна я концентраци я вепезид а ( п о сравнени ю с однократн ы м приемо м 7 5 м г внутрь) . О собенност и ф ар м акокинетик и инъекционно й и орально й ф ор м вепезида обусловил и и различи я в спектр е противоопухолевог о действия : оральну ю ф орм у применя ю т пр и рак е легкого, молочно й ж елезы , яичников , предстательно й ж елезы , опухоля х мозга, ли мфопро - ли ф еративн ы х заболева ниях . П арентерально е использование целесообразно тику сочетания препарато в платины с вепезидо м можн о говорит ь о появлени и таког о понятия , ка к "х имиотерапи я НМРЛ". Д анна я комбинаци я п о се й ден ь входит в терапи ю перво й линии , увеличи в одногодичну ю в ыжи вае мо ст ь и медиан у продолжительност и жи з н и пр и весьм а скро мно м объективно м э фф ект е [5-7]. Н о все эт о относитс я тольк о к ин - ф узионно й ф орм е вепезида . И значальн о пероральному вепезиду бы ла уготована рол ь пасынка : капсулы б ы л о реком ендован о использоват ь у пожилы х и ослабленн ы х больн ы х с распростра ненны м процессо м в ре жим е монотерапии ; основн ы м обоснование м тако й тактик и слу жи л о удобств о приема . Так в жи з н ь во ш л и схе мы : Е-1 - вепези д внутрь по 50 мг 2 раз а в ден ь с 1-го по 14-й день , обусловив ш а я тольк о улучшени е качества жи з ни ; Е-И - вепезид 200 мг с 1 -го по 5-й день, дававш а я трет ь частичн ы х регрессий; Е-Ш - 50 мг/ М 2 с 1-го по 21- й день, приводив ш а я к 23 % частичн ы х э фф ек то в [8]. В реально й практик е подобно е лечени е использовал и крайн е редко, та к как н а первый пла н в ы ступали токсические реакци и в сочетани и со скро мным и результатами. Два десятилетия поиск а эфф ективн ы х комбинаци й дл я терапи и НМРЛ привел о к косвенному , но весьм а з начимом у в ы вод у - хи мио терапи я НМРЛ дает позитивный результат только у больн ы х с отсутствие м клиничес ки х проявлени й заболева ния . Вот почему декларированн ы й в литературе позитив ны й э фф ек т пр и использовани и моно терапи и у пожилы х и ослабленн ы х больн ы х с распространенн ы м НМРЛ не на ш е л подтверждени я в жи з ни . И до 3 4 УСПЕХ И ХИМИОТЕРАПИ И конц а 90- х годов, когда в практику начал и входит ь новы е препараты, такие как навельбин, такса ны , ге мци таби н , вепе- зиду в капсула х пр и данно й нозологиче ско й ф орм е отводилос ь едва л и н е последне е м есто. Boyer MJ. и соавт . опубликовал и в 1998 г. результат ы терапи и 34 больн ы х (с редни й возрас т - 62 года) комбина цие й таксол а 200 мг/ М 2 в 1-й ден ь и ве- пезид а ( 10 0 мг с 1-го по 5-й ден ь внутрь ) каж ды е 3 нед. Ш Б стадия б ы л а у 4 пациентов , остальн ы е имел и отдаленны е м етастазы . О бъективн ы й э фф ек т зарегистрирова н у 26,9% больн ы х , из ни х полны й - у 3,8%. Д анн ы й результат сравни м с таков ы м пр и применени и комбинаци и таксол а с цисплатином, несомненно , переноситс я лучш е, хот я септически е осло жн ени я отмечен ы в 7,6% [9]. Годом позже б ы л и объявлены результат ы I I ф аз ы исследования комбинаци и ге мци таби н а (1 г/М 2 в 1, 8 и 15-й дни ) и этопозид а (50 мг внутрь с 1-го по 14-й день ) каж ды е 3 не д у 46 больн ы х , 27 из котор ы х имел и Ш Б стадию , остальн ы е - IV [10]. О бъективн ы й э фф ек т составил 45,5%, в то м числ е полны й - 2,3%) стабилизация процесс а - 27,3%. Вр е м я д о прогрессирования о т 2 6 д о 49 ,7 нед, одногодична я в ыжи вае мо ст ь - 45 % . Токсически е реакци и 3-й степен и - ане мия , лейкопени я и ней тропе ни я - отмечалис ь у 30 % больн ы х , 4-я степень токсич нос т и - н е зарегистрирова на . Таким образом, использование вепе - зида в капсула х в сочетани и с таксоло м и ге мци таби но м пр и НМРЛ представляется перспективным и требуе т дальнейш ег о изучения . М елкоклеточн ы й ра к легког о ( М РЛ) П р и МРЛ в ре жим е моно терапи и прим еня ю т комбинаци и E-I, Е-П и Е-Ш. Эфф ективност ь и х равн а 8 5 (47 % у ране е леченн ы х) , 76 и 42 % соответственно [8]. П олн ы е регресси и отмеча ю тс я у 1 0 ( 12 % у ране е леченн ы х) , 20 и 0 % соответственно. П р и E-I су мм арна я доз а ве- пезид а составляе т 1400 мг, Е-Ш - прим ерн о 1800 -2000 мг. Ра з ниц а в э фф ек тив нос ти , скоре е всего, обусловлена подборо м больн ы х , та к ка к у ране е получав ш и х лечени е результат ы обеи х схе м аналогичн ы . М едиана выживаемост и одинаков а - окол о 10 мес. В 1998 г. б ы л и опубликованы результат ы кооперированног о исследования С еверо-центрально й групп ы США (II ф аза) : I лини я терапии : 5 3 больн ы х , средни й возрас т 6 8 ле т ( у 1 5 и з котор ы х имелис ь м етастаз ы в костя х и у 27 - метастаз ы в печени ) принимал и вепезид 50 мг с 1-го по 10-й ден ь и на 10-й ден ь вводил и таксо л 150 мг/ М 2 . Такие курсы повторял и 6 ра з каж ды е 4 не д [11]. Общ и й э фф ек т отмече н у 66,7% больн ы х ( полны й - у 11%), стабилизация - у 7,4%, прогрессирование - у 22,2%. Токсичность : диаре я 3-4-й степен и у 5 больн ы х , рвот а 3-4- й степени - у 3 , ми - ал гия 3-й степени - у 3 пациентов . P.Pfeiffer и соавт. провел и два рандоми зирова нны х исследования п о изучени ю рол и различн ы х до з вепезида в M O H O - и полихимиотерапи и МРЛ [12]. У 65 больн ы х в возраст е до 71 года, разделенны х н а две групп ы , проведено лечение : Группа А: карбоплатин 350 мг/ М 2 1-й ден ь + вепезид 240 мг/ М 2 1-3-й дни; Группа В: вепезид 50 мг 1-14-й дни . О б щ и й э фф ек т составил 49 и 25%, медиан а в ыжи вае мо ст и 211 и 155 дне й соответственно. Д ругим 52 больн ы м проводил и терапи ю : Группа А: вепезид 24 0 мг/ М 2 1-3-й ДНИ ; Группа В: вепезид 50 мг 1-14-й дни . П олучены следующ ие результаты: общ и й э фф ек т составил 20 и 7%, м едиана выжи ваемо сти 232 и 144 дня соответственно . А вторы сделали вы вод о несомн енно м преимущ естве комбинированно й терапи и и предпочтительност и использования в ы соки х до з вепезида (240 мг/М 2 ) в моноре жим е . Хими олучевое лечени е локализованно г о МРЛ у 39 больн ы х (таксол - 175 мг/ М 2 в 1-й день, цисплати н - 50 мг/ М 2 1-й день, вепезид 100 мг/ М 2 в/в в 1-й ден ь и далее pe r os 100 мг со 2-го по 5-й ден ь каж ды е 3 нед; проведени е лучевой терапи и между 3 и 4- м курсом- СО Д 42 Гр/15 ф ракци й на опухол ь и средостение ) оказалос ь э фф ективн ы м в 91 % пр и частот е полны х регрессий 80 % и средне й длительност и э фф ект а 18 мес. Лейкопени я 4- й степени отмечена в 28 % случаев [ 13] . Во з можно ст и оральног о применени я вепезид а пр и м елкоклеточно м рак е окончательно н е изучены, пок а е щ е н е опубликованы результат ы его использовани я в сочетани и с ге мци таби ном , так- сотеро м и други м и совре м енн ым и противоопухолев ым и средства ми . О днак о н е следует пренебрегат ь комбинациями , содер ж а щ им и вепезид в капсулах, в качеств е в ы сокоэ фф ективно й терапи и как первой, та к и последующ и х линий . Р а к молочно й ж елез ы ( Р МЖ ) П р и ге нерали зова нно м РМ Ж вепезиду в капсула х отводитс я рол ь препарат а резерва, та к как "з олоты м стандарто м " п о се й ден ь счита ю тс я комбинаци и с ант- рациклинами . Д о последнег о вре м ен и наиболе е част о применял и комбинаци ю , содержащ ую две оральн ы х ф орм ы : вепезид 120 мг/ М 2 ( в средне м 200 мг) и эндокса н 120 мг/ М 2 в тече ни е 5 дне й каждые 2 нед. О б щ и й э фф ек т отмечалс я у 36-40 % больны х . О сновн ы м осло жн ение м данно й терапи и являлас ь анорекси я разно й степени в ы ра ж енност и практическ и у всех пациенток . И н терес н о исследование Icli и соавт. о б э фф ективност и лечени я 3 5 больн ы х распространенн ы м РМ Ж ( м етастаз ы в костя х - у 12, печен и - у 16, локальн ы й рециди в - у 13 пациенто к и т.д., из котор ы х 44 % б ы л и антрациклинрезистент - ны ) комбинацие й циспластин а 7 0 мг/ М 2 в 1-й ден ь и вепезида 50 мг 1 -7- й дни . Токсические реакци и 3-4-й степени отмечен ы : ане ми я у 11,4% и лейкопени я у 14,3%. О бъективн ы й э фф ек т зарегистрирова н в 42,8%, стабилизация - 32%. С редня я продолжительност ь э фф ект а составила 6 мес, в ыжи вае мо ст ь - 8 м ес [ Н ] . В 2000 г. EA.Perez и соавт. сооб щ ил и о результатах И ф аз ы применени я вепезида 50 мг дважды в ден ь с 1-го по 10-й ден ь и таксол а 150 мг/ М 2 на 10-й ден ь у 25 больн ы х с м етастазами , 79 % котор ы х имел и резистентност ь к антрацикли - нам. О бъективн ы й э фф ек т отмече н у 16 (28 %) пациенто к пр и м едиане д о прогрессирова ни я 8,6 мес. Н апо мню , что, п о J . V erm otken, в подобно й ситуаци и э фф ективност ь таксола 175 мг/ М 2 со- ствляет 30%, таксотера 100 мг/ М 2 - 19- 41 % . Р а к яичнико в Так же как и пр и РМ Ж не заслу ж енн о м ал о вни м ани я уделено использованию орально й ф орм ы вепезида пр и первично -распростра ненно м рак е яичников , между тем, за м ен а циклофосфан а на вепезид по 100 мг/ М 2 в 1-3-й дн и в комбинаци и с цисплатино й 100 мг/ М 2 повыш ает э фф ективност ь с 60 до 90 % [8, 15]. С тои мо ст ь лечени я возрастае т ненамно го , а э фф ективност ь сравни м а с комбинацие й таксол + цисплатин. Весьма вну ш ительны результат ы моно терапи и вепезидом 120 -200 мг/ М 2 в 1-3-й дни, далее 160 - 190 мг/ М 2 5 дне й пр и ре ф рактерност и к платине , такса- нам, доксорубицину - об щ и й э фф ек т составил 34%, полны й - 17% [8]. Во з можно , сочетание вепезида с гемцитабино м ил и навельбином, такж е эфф ективн ым и пр и рак е яичников , открою т нову ю страниц у в хи мио терапии . О пухол и головног о мо зг а Д анна я локализация является " камне м преткновения " для хи мио терапии , котора я носи т вспо мо гатель ны й характер, дополня я хирурги ю и лучевую терапи ю . В клиник е M ayo проведена I ф аз а комплексног о лечени я распространенн ы х злокачестве нны х опухоле й голов но г о мозга у 16 больн ы х [16]. На перво м этапе применял и хи мио терапи ю BCNU 4 0 мг/ М 2 внутривенно в 1-3-й дни ; цисплати н 30 мг/ М 2 внутривенно в 1-3-й дн и и 29-30- й дни ; вепезид 50 мг в 1-14-й дн и и 29-42- й дни . Между 14 и 29- м дне м проводил и лучевую терапи ю н а весь объе м голов но г о мозга до су мм арно й доз ы 48 Гр ( 16 0 х 15 дней) . П осл е 42-го дн я в ып олнял и операци ю . О т м ечен ы радиосенсибилизи- ру ющ и е свойств а вепезида, максимальна я концентраци я которог о в опухол и отмечена чере з 2-6 ч посл е прием а и удержи валась от 10 до 17 ч. В послеопе рационно м период е все больн ы е получал и BCNU 200 мг/ М 2 и вепезид 50 мг в тече ни е 21 -го дня, 4 курса каждые 8 нед. М едиана д о прогрессирования составляла 13 мес. Если же оперативно е вмеш ательство не в ып олняли, то в результат е хи мио лучевог о лечени я объектив ны й э фф ек т регистрировал и у 22 % больн ы х . Выжи вае мо ст ь составил а 1 4 мес. Токсические реакци и - прежд е всего то ш но т а и рвот а - отмечен ы у 81 - 94%, лейкопени я 3-4- й степени - у 38%, тро мбоци топе ни я - у 1%, ототоксич - нос т ь - у 38 % больн ы х . М етастаз ы рак а бе з первично-вы явленног о очаг а Заслужи вает вни м ани е исследование , проведенно е F.A.Greco и соавт. в перио д с м арт а 1995 по сентябр ь 1997 г. на больш о й группе больн ы х с использование м такса но в в различн ы х комбинациях : - я группа (71 пациент ) получала так- со л 200 мг/ М 2 1 ден ь + карбоплати н AUC 6 1 ден ь + вепезид в капсулах 50-100 мг 10 дней; -я группа (26 больн ы х ) - такоте р 75 мг/ М 2 + цисплати н 75 мг/ М 2 в 1 день; -я группа (47 пациентов ) - таксоте р 65 мг/ М 2 + карбоплати н AUC 5. Все ре жим ы проводил и без профи лактик и цитокинами и повторял и кажд ы е 3 нед, м акси м альн о - 8 курсов. Выжи вае мо ст ь для всех групп: 1 год - 42%, 2 года - 22%, 3 года - 17%, 4 года - 17%. Для комбинаци и с таксоло м : 1 год - 48%, 2 года - 20%, 3 года - 14%; наблюдени е продолжается . О т м ечено , чт о выживае мо ст ь у ж ен щ и н выш е, че м у м уж чин. Д оль ш е живут больн ы е с 1-2 метастазами с pe rf o r m anc e status 0/1 , че м с perform anc e status 2 и наличие м 3 м етастазов и более. Выжи вае мо ст ь пр и нейроэндо - кринн ы х карцинома х бы ла выш е, че м пр и других морфо логически х варианта х [17]. В данно м обзор е н е осве щ ен а рол ь капсульног о вепезид а пр и ли мфопро ли - ф еративн ы х заболева ниях , пр и котор ы х о н вкл ю чаетс я в боль ш е е числ о комбинаций , нежел и пр и солидн ы х опухолях . Также н е рассматрива ю тс я опухол и голов ы и ш е и и урологические злокачестве нны е заболева ния , та к ка к автор н е за нимае тс я лечение м данно й патологи и и считае т себ я не в прав е вторгаться в эту сф еру, оценива я результат ы терапии . В закл ю чени е отмечу, чт о совер ш енн о не заслу ж енн о оральному вепезиду отведено столь м ал о вни м ания . П репарат , несмо тр я н а колебания биодоступност и и 50 % усваивае мо сть , имее т ш ироки й спект р противоопухолевог о действия , невысоку ю токсич нос ть , чт о позволяе т ег о использоват ь в комбинация х с новым и совре м енн ым и ци - тостатика м и и лучево й терапией.