Ekzemestan (aromazin) v sovremennoy endokrinoterapii bol'nykh rakom molochnoy zhelezy

Abstract

Эндокринотерапия рака молочной железы (РМЖ) проходит новый этап в своем развитии.В настоящее время большое внимание уделяется клиническому изучению нового антиароматазного противоопухолевого препарата «Экземестан» (аромазин), имеющего особенности механизма действия. Экземестан является инактиватором ароматазы, его эффект является необратимым и сохраняется после прекращения приема препарата. Это принципиально отличает экземестан от анастрозола и летрозола, которые ингибируют ароматазу временно.Следует отметить, что применение экземестана несомненно содействует эффективному лечению больных РМЖ.

Full Text

Эн докринотерапия рака мо лочно й железы (РМЖ) проходит новый этап в своем развитии. До недавнего врем ени ингибитор ы рецепторов эстрадиола в опухоли, в частност и тамоксиф ен, занимал и основну ю позици ю пр и эндокринотерапии больны х РМЖ в менопауз е с положительным и рецепторами эстрадиола и/или прогестерона . Тамок си ф е н используется пр и лечени и диссе миниро ванног о РМЖ, адъю вантной и неоадъю вантной эндокринотерапии. П ри резистентност и к тамокси ф ену еще недавно назначали прогестины или аминоглютетемид. Новый взгляд на эндокринотерапию больны х РМЖ внесен в результате изучения антиаро м атазны х препаратов. Известно, что основн ы м источнико м образования эстрогено в у ж ен щ и н в менопауз е являются андроген ы, в частност и ан- дростендион и тестостеро н. Такое превращ ени е происходит в жи рово й и мыш ечно й ткани, печени, мозге. О собенно важно отметить, что образование эстрогенов из андрогенов имеет место в тка н и РМЖ. Этот процесс осуществляется под влияние м ф ер м ент а ароматазы, ее высокий уровень в тка н и РМЖ обнаружен в 60% случаев. К настоящ ему врем ени подробно изучены нестероид ны е ингибиторы ароматазы: анастрозол (аримидекс), летрозол ( фема- ра) и др. П оказания к применени ю антиаро м атазны х препаратов по сравнению с та мок си ф ено м не изменилис ь [менопауза, положительные рецепторы эстрадиола (РЭ) и/или прогестерона (РП), неизвестные РЭ, РП, пр и условии длительног о свободного интервала равног о 2 годам и более лет между операцие й и обнаруж ение м метастазов] . Установлено, что анастрозол и летрозол пр и диссе миниро - ванном РМЖ равноэ фф ективны с та мокси ф ено м в I лини и эндокринотерапии, имею т преимущества по сравнению с мегест- рола ацетатом за счет сни ж ения частоты побочных э фф екто в во II лини и лечения ( прогрессирование после лечения тамоксиф ено м ) . Анастрозол и летрозол показали высокую активност ь пр и неоадъю вантной (3- месячной) терапии. О днако преимущ еств по сравнению с та мокси ф ено м пока не выявлено. Анастрозол и летрозол интенсивно изучаются в сравнении с та мокси ф ено м пр и адъю вантной эндокринотерапии. Есть надежда, что антиаро м атазны е препарат ы не будут вызывать рак эндо м етрия и другие побочные эфф екты , установленн ые пр и длительном применени и тамоксиф ена. В настоящ ее время больш ое вни м ание уделяется клиническому изучению нового антиаро м атазног о противоопухолевог о препарат а «Экземестан» (аромазин, компани я « Pharmacia & Upjohn»), имеющ его особенност и механизма действия. Экземестан является инактиватором ароматазы, его э фф ек т является необрати мы м и сохраняется после прекращ ения приема препарата. Это принципиально отличает экземестан от анастрозола и летрозола, которы е ингибирую т ароматазу врем енно. Восстановление уровня эстрогенов до менопаузальног о уровня пр и их применени и наступает через 4 нед после прекращ ения приема препарата. Экземестан представляет собой 6-метиленандроста-1, 4-ди- ен-3 , 17-дион; очень сходен по структуре основному субстрату - андростендиону . Экземестан назначаю т перорально 1 раз в день после завтрака. Рациональна я доза экземестана пр и ежедневном приеме составляет 25 мг. П ри этом можн о отметить, что изучены и более высокие дозы - до 600-1200 мг/день. П ризнаков лимитирующ ей токсич ности не обнаружено. Доза 25 мг признана достаточ но й для максимальног о подавления образования эстрогенов. Экземестан быстро всасывается, пиковая концентрация в плазме отмечена в течение 1-2 ч; 90% препарат а связывается с белками плазмы. Нет необходимости коррекции дозы экземестана при печеночно й или почечной недостаточности. Клинические исследования показали высокую эфф ективност ь и отличную переносимост ь экземестана при лечении больных РМЖ в менопаузе. По результатам этих исследований экземестан разреш ен для практическог о применения в США, странах Европы, России. Эфф ективност ь экземестана пр и прогрессировании после тамокси ф ен а пр и диссеминированно м РМЖ (II лини я эндокринотерапии) Результаты оказались сходными в исследованиях, проведенных в США (128 больных) и Европе (137 больных). Частота полно й ремиссии (ПР) + частичной ремиссии (ЧР) составила 28 и 23% соответственно, ПР + ЧР + стабилизация (СТ) > 6 мес - 47 и 47% соответственно. Средняя продолжительност ь ответа в этих исследованиях была значительной - 74 и 69 нед (ПР + ЧР), 66 и 59 нед (ПР + ЧР + СТ). В рандомизированном исследовании во II лини и эндокринотерапии сравнили экземестан (366 больных) и мегестрола ацетат (403 больных), пр и этом получены сходные результаты по часто- те ПР + ЧР - 15 и 12%, ПР + ЧР + СТ - 37 и 35%. П ри лечении экзе- местаном оказались достоверно выше среднее время до прогрес- сирования при ПР+ЧР+СТ (60,1 нед и 49,1 нед), а также общая выживаемость (£=0,039). В другом исследовании результаты применения экземестана и мегестерола ацетата были сходными и достаточно высокими - 22 и 28% (ПР + ЧР), 47 и 48% (ПР + ЧР + СТ), средняя выживаемость больных выше при лечении экземестаном (£=0,039). Особое внимание привлекает факт эфф ективност и экземестана пр и висцеральных метастазах РМЖ. Значительный лечебный эфф ект экземестана при метастазах в легкие составил 25%, печень - 19% ( при использовании мегестрола ацетата - 17 и 11 % соответственно) . Экземестан показал значительные преимущества по сравнени ю с мегестрола ацетатом по частоте побочных эффектов. Особенно важно отсутствие тромбоэмболических осложнений, увеличения массы тела. Эфф ективност ь экземестана пр и прогрессировании после тамокси ф ен а и аминогл ю тетимид а ил и нестероидн ы х ин г ибиторо в ароматаз ы (III лини я эндокринотера пии ) П ри назначении экземестана в случае прогрессирования после тамоксиф ена и аминоглютетимида (136 больных) частота ПР + ЧР составила 8%, ПР + ЧР + СТ - 27%. В другом исследовании (80 больных) - 26 и 39% соответственно. Эти результаты сходны с теми, которые получены- у больных, прежде получавших тамоксиф ен и нестероид ные ингибиторы ароматазы (105 больных): ПР + ЧР - 5%, ПР + ЧР + СТ - 205&, * Установлено, что шанс получить лечебный э фф ект при применени и экземестана выше, если предшествующее лечение аминог- лютетимидом было эффективн ым. Частота ответа составила 33%, пр и прежде неэффектив но м лечении - 12%. Эти результаты несколько превышают данные применения ингибиторов ароматазы (аримидекс, летрозол) после аминоглютетимида. Частота ответа при прежде э фф ективном лечении - 24,7%, при неэффектив но м лечении - 6,1%. Эфф ективност ь экземестана пр и I лини и эндокриноте - рапи и диссеминированног о РМЖ К настоящ ему врем ени опубликованы этапны е результаты сравнительног о исследования экземестана и тамоксиф ена у 63 больных. Частота ПР и ЧР в двух группах составила 42 и 16%, ПР + ЧР + СТ (> 6 мес) - 58 и 31%. Среднее время до прогрессирования 8,9 мес и 5,2 мес. Наряду с обнадеживающим лечебным результатом экземестан показал хорошую переносимость . П ри использовании экземестана или тамоксифена отмечены прилив ы - 3 и 15%, отеки - 3 и 8%, тош нота - 3 и 8%, увеличение массы тела 5 и 5% соответственно. Э кземеста н пр и неоадъ ю вантно й эндокринотерапи и РМЖ Неоадъювантная эндокринотерпия больных РМЖ в менопауз е с положительными РЭ используется для уменьшения размера опухоли, что ведет к сокращ ению объема операции (радикальная резекция или туморэктомия вместо радикальной мастэктомии). О дновременно определяется чувствительност ь опухоли к эндокринотерапии, это содействует рациональному выбору адъю- вантног о лечения. К настоящему времени традицио нн о при неоадъювантной эндокринотерапии применяю т тамоксифен, после 6 мес лечения регрессия опухоли 50% и более достигается у 50-70% больных. Опубликованы данные о высокой активност и анастрозола и летрозола при 3-месячной неоадъювантной терапии. Уже первый опыт применения экземестана показал его значительную активность. Он был примене н у 12 больных с местнора- спространенн ы м РМЖ в менопаузе, с высоким содержанием РЭ (> 80 фмоль/мг белка). Экземестан применял и ежедневно в дозе 25 мг в течение 3 мес. Значительный лечебный эфф ект достигнут у 10 из 12 больных. Установлено отличительное качество экземестана - быстрое наступление лечебног о эффекта. Уменьшение размеров опухоли, равное 50% и более, получено по данным клиническог о измерения, ультразвуковой томогра фи и и м аммографи и - у 85,5, 82,5 и 84% соответственно. Радикальная резекция стала возможно й в большинстве случаев. Совершенно очевидно, что неоадъювантная эндокринотера - пия высокоэффективна, сохраняет и улучшает качество жизн и больных в период лечения. Для неоадъювантной эндокринотерапии могут быть применены тамоксифен, анастрозол, летрозол, экземестан. Нет различий в побочных эфф ектах при использовании этих лекарств. Наиболее важным критерием следует считать время наступления максимального лечебног о эффекта. По предварительн ым данным, исходя из этого критерия, экземестан имеет хорошую перспективу занять ведущее место в ряду препаратов, используемых для неоадъювантной эндокринотерапии при РМЖ. Экземестан не вызывает существенных побочных эфф ектов при длительном применении. Редко наблюдаются приливы (7,5 - 14%), тош нота (10%), головная боль (5%), боли в животе (2%), диарея (2%), увеличение массы тела (4%). О бы чно выраженност ь побочных эфф ектов не превышает I степени, они не нарастают при продолжении лечения. Н есомненно, экземестан имеет значительные преимущества по переносимост и в сравнении с меге- строла ацетатом. Так, мегестрола ацетат вызвал увеличение массы тела на 10% и более у 21,3% больных, известны тромбоэмболи- ческие осложнения и другие побочные эффекты. Нет существенных различий в частоте побочных эфф ектов при сопоставлении экземестана с нестероид ными ингибиторами ароматазы (анастрозол, летрозол) . П роведенные клинические исследования показали, что экземестан является эффективным, хоро ш о переносимым препаратом для лечения больных РМЖ в менопауз е при РЭ+ и/или РП+, или неизвестных рецептора х (с клиническими критериями чувствительност и к эндокринотерапии - большой интервал от операции до выявления метастазов и др.). П ри диссеминированном РМЖ по лечебной активност и и частоте побочных эфф ектов экземеста н не отличаетс я от тамоксифен а в I лини и эндокринотерапии. К настоящ ему времени для I лини и лечения разреш ены тамоксифен, анастрозол и летрозол. Нет сомнений в том, что ф ормальное реш ение о применении экземестана будет принят о в ближайшие месяцы (после завершения рандомизированног о исследования). У практических врачей возникли трудности в выборе лекарств для I лини и эндокринотерапии, поскольку они не имеют существенных различий. Пока можно рекомендоват ь использование ф арм акоэконо ми - ческих подходов и ожидать результатов сопоставления препаратов в углубленном анализе (эфф ект и уровень РЭ, возраст, локализация метастазов, в частност и эфф ект при висцеральных метастазах, экспрессия НЕЙ-2 и т.д.). Э кземеста н рекомендова н дл я II лини и эндокриноте рапи и посл е лечени я тамокси ф еном . Экземестан имеет значительные преимущества по лечебной активност и и характеристике побочных эфф ектов перед традиционн о используемыми прогестинами (мегестрола ацетат). О собенно важен факт эфф ективност и экземестана при висцеральных метастазах (легкие, печень). Установлено, что экземестан не вызывает существенног о увеличения массы тела и не приводит к тромбоэмболическим осложнениям (в отличие от мегестрола ацетата). Сегодня считается неэтичным назначать мегестрола ацетат во II лини и эндокринотерапии метастатическог о РМЖ. Выбор делается между экземестаном, анастрозолом и летрозолом. И нгибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол) и инактивато- ры ароматазы (экземестан) имеют в основном сходные характеристики по результатам клиническог о изучения. Между тем, экземестан увеличивает не только среднее время до прогрессирования, но и среднюю выживаемость больных. Конечно, необходимо более четкое сравнение антиароматаз- ных препаратов (анастрозол, летрозол, экземестан) по этим критериям в рандомизированном исследовании. Пока может быть использован ф арм акоэконо мический подход. В III лини и эндокринотерапии экземеста н зани мае т особо е место. Экземестан эфф ективен у больных, прежде получавших тамоксиф ен и аминоглютетимид. Ш анс на успех применения экземестана выше, если прежде аминоглютетимид был эффективен. Экземестан может быть полезен в случаях пр и прогрессирова - ни и после тамоксиф ена и прогестинов. Достигаемые ремиссии или стабилизации могут быть длительными. В этой группе больных экземестан, анастрозол и летрозол имеют сходные позиции. Иногда экземестан вызывает эфф ект при прогрессировании после тамоксифена и нестероид ных ингибиторов ароматазы. Однако такой успех наблюдается редко. Э кземеста н в ы сокоэ фф ективе н пр и неоадъ ю вантно й эндокринотерапии. П рименение экземестана приводит к значительному и быстрому лечебному эффекту. К настоящему времени многие проблемы, связанные с использованием экземестана, остаются неизученными. Экземестан не следует назначать больным РМЖ пр и сохраненном менструальном цикле. Это связано с компенсаторным увеличением уровня гонадотропи нов, возрастанием содержания эстрогенов и риском стимуляции роста опухоли. Между тем, в настоящее время изучается комбинация золадек- са с экземестаном ± тамоксифен. Особый интерес представляют исследования по адъювантной эндокринотерапии. Как известно, при 5-летнем использовании тамоксифена повышается частота развития рака эндометрия и иногда возникают тромбоэмболические осложнения. Есть надежда, что экземестан будет эфф ективен и его применение не вызовет серьезных побочных эффектов. В настоящее время в адъювантных исследованиях сравниваются тамоксиф ен или экземестан (5 лет), тамоксиф ен (5 лет) или тамоксиф ен (2 года) ± экземестан (3 года). И нтенсивно развиваются исследования по комбинации экземестана с химиотерапие й при диссеминированном РМЖ. Рациональность такого подхода установлена в предклинических исследованиях. В заключение следует отметить, что применение экземестана несомненно содействует эфф ективно му лечению больных РМЖ.