Novoe v terapii raka molochnoy zhelezy: neoad\"yuvantnaya gormonoterapiya

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) является высокочувствительной к лекарственному лечению опухолью. Успехи в терапии этого страдания - отражение достижений всех направлений развития лекарственног о метода. Соверш енствование терапевтических возможностей распространенног о ( первично - диссеминиро - ванног о и метастатического) РМЖ обусловлено внедрение м в практику новых противоопухолев ых препаратов и их комбинаций. Заметный прогресс был достигнут при использовании так- санов (таксол, таксотер) . Убедительно продемонстрирована их эфф ективност ь в качестве 2-й лини и лечения при развитии резистентност и к антрациклина м. Выявлена высокая активност ь так- сотера и его комбинаций пр и висцеральных метастазах (особенно при метастазах в печень). Это послужило основание м для изучения сочетания таксотера и доксорубицина (ТА) в качестве 1 -й лини и лечения: общая эфф ективност ь составляет 65-77%, частота полног о регресса (ПР) - 23-11,5%, время до прогрессирования - 9,6-11,2 мес [1, 2]. Отрадным является тот факт, что уже есть подобны й успешный отечественный опыт применения схемы ТА общая эфф ективност ь - 68%, а частота ПР - 24% [3]. Новые перспективы в терапии диссеминированног о РМЖ открываются с применение м современног о антагонист а пиримидина - капцитабина (кселоды). Новый пероральный противоопухолевый препара т продемонстрирова л высокую активност ь при распространенном РМЖ; его эфф ективност ь у интенсивно леченных пациенток (в качестве 2-й, 3-й и последующих лини й терапии) позволяет предполагать, что капцитабин сможет преодолеть резистентност ь к таксанам ( рандомизированны х исследований нет, но констатировано 40,6% общего эффекта, ПР - 6,25%) [4], к сочетанию таксанов с доксорубицином (эффективность - 27%) [5], окажется эфф ективн ы м даже пр и лечении рецидивов после использования высокодозной хи миотерапии [6]. Привлекают внимание исследования по отработке дозы капцитабина в сочетании с эпирубицино м (75 мг/м^) и доцетакселом (75 мг/м^), так как позволяют прогнозироват ь наступление новой вехи в лечении РМЖ [7]. Но успешная химиотерапия не отражает всех аспектов лекарственног о воздействия при РМЖ. В последнее время появился ряд сооб щ ений о применении химиотерапии или гормональног о лечения до хирургическог о вмешательства у больных РМЖ с потенциально операбельными опухолями [8-10]. П редоперационна я химиотерапия первичног о РМЖ с целью последующего выполнения органосохраняющ их операций применяется все ш ире как весьма эфф ективное лечение. В ряде рандомизирова нных исследований показано, что безрецидивна я и общая выживаемость в группах больных, подвергавшихся нео- адъювантной химиотерапии, оказалась не ниже, чем среди больных, получавших такую же химиотерапи ю , но в адъювантном режиме, т.е. после операции [11-14]. П ри этом наиболе е часто применяемые режимы комбинированно й химиотерапии сопровождаются достаточно высокой частотой побочных токсических эфф ектов (миэлосупрессия, алопеция, мукозиты). У пожилых пациентов с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни и наличие м сопутствующих заболева ний желательны альтернативные стратегии лечения первичног о РМЖ. У таких больных применение относительно нетоксич ной и хорош о переносимой гормональной терапии до операции может способствоват ь более частому выполнению органосохраняющ их операций в случаях, когда первоначально эти опухоли казались слишком крупными для выполнения таких ограниченны х хирургических вмешательств. В нескольких исследованиях было показано, что дооперационно е лечение тамоксифеном, как правило, сопровождается первоначальным уменьшением размера первичной опухоли у постменопаузальн ых больных с рецептор- положительными (РЭ+) опухолями [8, 15-18]. П ри этом, однако, не выявлено заметного влияния предоперационно й терапии тамоксиф еном на общую или безрецидивную выживаемость, а местный контроль заболевания при длительном наблюдении после операции оказался неудовлетворитель ным [8, 18]. Несмотря на то, что тамоксифен, в целом, переносится неплохо, все же нежелательные эфф ект ы (включая повыш ение риска РЭ, тро мбоэмболии и др.), хотя и редко встречающиеся, могут иметь серьезные клинические последствия. Таким образом, необходимы более легко переносимые альтернативные виды терапии постменопаузальн ых больных РМЖ. Одним из таких новых вариантов лечения является применение нового поколения ингибиторов ароматазы: фемара (летрозол), аримидекс (анастрозол) . Многие раковые опухоли молочной железы нуждаются в эстрогенах для поддержания своего роста и регрессируют пр и их отсутствии [19]. У ж ен щ и н в пременопауз е основны м источником эстрогенов являются яичники, являющиеся объектом лучевой деструкции или хирургическог о удаления у больных с распространенным РМЖ [9, 19]. Однако основными источниками эстрогенног о биосинтез а в постменопауз е становятся экстрагонадные органы и ткани: жировая клетчатка, кожа, мышц ы и сама опухоль [20-21]. Альтернативным подходом хирургическому-аблативному лечению становится разработка терапии, подавляющей "трофический" эфф ект эстрогенов безотносительно источника их продукции. К ним, в частности, относится применение препаратов, ингибирующ их или инактивирующих биосинте з эстрогенов (так называемых антиаро матазных агентов) . Данная стратегия в настоящее время считается особенно привлекательной. Это достигается путем специ фическог о блокирования последней ступени биосинтез а эстрогенов - конверсии андроге- нов в эстрогены с помощ ью ф ермента ароматазы. Ароматазная реакция включает множественное гидроксили- рование андрогенн ых предшественников пр и участии специфического цитохрома Р-450 [19, 22]. И нгибирова ние энзима может быть достигнут о двумя основным и путями: или соперничеством в месте связывания андрогенног о субстрата ( I тип ингибиции), или с помощ ью взаимодействия с самим цитохромом Р-450 (II тип ингибиции). И нгибиторы I типа (такие, как экземестан) являются обы чно аналогами стероидов-андрогенов, в то время как препарат ы И типа всегда нестероид ной природ ы [19]. Н екоторые препарат ы I типа еще называют суицидн ыми ингибиторами, потому что он и метаболизируются ароматазой в неактивные промежуточные субстанции, присоединяющ иеся необратим о к каталитическому сайту энзима. В результате энзим инактивируется благодаря самому механизму его действия [20]. Поэтому стероидные ингибиторы (такие, как ф орместа н и экземестан) в настоящее время обозначаются как инактиваторы ароматазы. В противоположност ь инактиватора м ароматазы воздействие нестероид ных ингибиторов обы чно обратимо и зависит от продолжающегося ( постоянного) присутствия препарата. Более того, препарат ы II типа, направленные против атомов железа цитохрома Р-450, а также других стероидных гидроксилаз , имеющ их схожие молекулярные "конструкции", являются недостаточно специ фи чн ым и [20]. Это особенно присуще первым ингибиторам ароматазы, таким как аминоглютетимид [22]. Однако разработанные в последнее время новые препарат ы II типа (летразол- ф емара и анастрозол-ари мидекс) имею т ди фф еренциальн ы й аффинитет именно к цитохрому Р-450 пр и ароматизации и, таким образом, могут селективно ингибироват ь энзим [22]. К онцентрация эстрогенов, в особенност и эстрадиола, в постменопауз е часто выше в самой молочной железе, чем в периферической крови [21]. Поскольку уровни циркулирующих в крови эстрогенов необязательно отражают уровни их в молочно й железе, а также учитывая, что локальная ароматазная активност ь может по-разному подавляться антиаро матазными препаратами, представляет немалый интерес определит ь эфф ект таких препаратов на эндокринологические параметры в пределах самой молочно й железы. Первичная или неоадъювантная терапия может принест и значительную клиническую пользу у больных РМЖ с крупными опухолями, вызывая уменьшение объема опухоли, т.е. создает условия для выполнения более ограниченны х хирургических вмешательств вплоть до органосохраняющ их операций [23, 24]. Простейшим методом оценки ароматазной активност и является in vitro инкубация биоптатов опухоли, взятых до и после системного лечения. Сравнение in vitro ароматазной активност и до и после лечения аминоглютетимидом принесл о парадоксальные результаты - выраженное усиление ароматазной активност и во время лечения [19, 22]. В противоположност ь этому стероидный инактиватор I типа ( форместан) вызывал подавление in vitro ароматазной активности. Тамоксифен не обладал сколько-нибудь существенным ингибиторным эфф ектом в отнош ении ароматазы. Невозможность продемонстрироват ь ингибицию in vitro ароматазной активност и при применении аминоглютетимида возможно связана с его "обратимым" механизмом действия [20, 22]. В исследовании Miller [19] больные РМЖ получали неоадъю- вантную терапию препаратом экземестан в течение 3 мес. Оказалось, что такое лечение ассоциировалос ь с явным угасанием пери ф ерической ароматазной активност и у всех пациентов. Схожие эфф екты наблюдались также и в ткани молочной железы. В некоторых случаях, однако, степень подавления ароматазной активности в ткани молочной железы оказалась менее выраженной, чем в периферическо й крови. Тем не менее эти наблюдения ясно показали, что экземестан индуцирует глубокую ингибицию ароматазы как на периферии, так и в пределах молочной железы. Эти эндокринн ы е влияния экземестана вызывали параллельные противоопухолев ые эффекты. Через 3 мес лечения экземестаном в дозе 25 мг ежедневно отмечены объективные ответы (частичный регресс опухоли) у части больных по данным маммографии, выполненной до и после лечения. К сожалению, точные цифр ы частоты таких ответов в работ е не приведены. В работе Dixon [23] была оценена эфф ективност ь аримидекса в дозах 1 и 10 мг ежедневно в качестве неоадъювантной терапии постменопаузальн ых больных с РЭ+ опухолями более 3 см в диаметре. В указанное рандомизированное исследование (двойное слепое, одноцентровое ) вошли 23 больные РМЖ. В соответствии с рандомизацие й больные получали или 1 мг аримидекса (1 больных), или 10 мг препарат а ежедневно (11 больных) на пр( тяжении 3-месячного периода. Исходно и через 3 мес ( nocj окончания лечения) определялся объем опухоли клинически методом (с помощ ью калипера), рентгеномаммографи и и улк развуковог о исследования. Объем опухоли определяли также макроскопически при разрезе хирургическог о препарата. Оказалось, что из трех методов оценки изменения объема оп^ холи в ходе лечения аримидексом ультразвуковое "измерени» наиболе е точ н о и близко коррелировало с макроскопически измерение м опухоли в хирургическом препарате. Из 17 больны: котор ы м первоначально планировалас ь м астэктомия , в 1 (88,2%) случаях оказалось возможным выполнение органосохр; няющего лечения после неоадъювантной терапии аримидексот Эти результаты свидетельствуют о том, что аримидекс предста! ляет собой вы сокоэфф ективное средство в неоадъю вантной те рапии постменопаузальн ых больных с РЭ+ опухолями. Авто приходит к выводу о том, что будущие исследования должны ос новываться на сравнения эфф ективност и ингибиторов аромата зы (аримидекса или фемары) и антиэстрогенов (тамоксифена) качестве средств неоадъювантной терапии. В исследовании, проведенном в Ш отландии [20], сравнивал три группы пациентов, получавших в качестве неоадъювантно гор монотерапии тамоксиф ен 20 мг ежедневно 3 мес, летроз о (фемару) по 2,5 мг ежедневно также 3 мес и аримидекс (анастрс зол) по 1 мг 3 мес. Все больные постменопаузальног о возраста, крупными операбельными опухолями и высоким содержание! рецепторов эстрогенов (выше 20 fmol/mg). В табл. 1 представле ны основные результаты этого сравнительного, но не рандоми зирова нного исследования. Через 3 мес неоадъювантной гор монотерапии в группе "тамок сиф ен" у 38 (58,4%) больных оказалось возможным выполнит органосохраняющ ее лечение, в группе "летрозол-фемара" - всех 100% больных и в группе "анастрозол" - у 21 (86,9%) боль ной. В целом, в клинических исследованиях, проведенных в Шот ландии, общ ий объективный ответ наблюдался у 92% из 24 боль ных с РЭ+ опухолями, имевших м естнораспространенн ы й РМЯ и леченных летрозолом на протяжении 3 мес до операции. Эп пилотные исследования как бы инициировал и последующи! рандомизированн ы е клинические испытания э фф ективнос п дооперационног о лечения ингибиторами ароматазы (летрозо;: аримидекс) в сравнении с антиэстрогена м и (тамоксиф ен) ; постменопаузальн ых больных РМЖ с РЭ + /ПР + опухолями. С 1997 по 1999 г. ш вейцарской компание й "Новартис" пр и уча стии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова было проведенс международное рандомизированное исследование с целью срав нить противоопухолевую активност ь ф ем ары (летрозола) и та моксиф ена у постменопаузальн ых ж ен щ ин первичным РМЖ [25 26]. В исследование включено 337 больных РМЖ с РЭ+/ПР+, час п из которых после рандомизации получали ф емар у по 2,5 MI ежедневно или тамокси ф е н по 20 мг ежедневно в течение 4 мес П ри первичном отборе ни одна из пациенток не была включен; в исследование, если она считалась кандидатом для выполнение органосохраняющ их операций. До начала лечения 14% больны? были отнесены к неоперабельным. Динамическу ю клиническук оценку ( пальпацию) считали основной пр и сравнении эффективности исследуемых препаратов. Второй по значению оценкой ответа опухоли на лечение считали м аммографи ю и ультразвуковое исследование молочных желез. Определение пропорци и больных, которым стало возможным выполнение органосохраня ющ их операций после проведенной неоадъювантной гормонотерапии, являлось косвенной оценкой эфф ективност и лечения. Клиническая оценка эфф ективност и лечения показала, чтс объективный ответ опухоли ( полный или частичный регресс) оказался статистически достоверно выше в группе больных, получавших фемару, по сравнению с пациентами, получавшими тамокси ф е н (55% против 36%. р = 0.001). При динамической маммогра фи и соотно ш ение этих показателей составило 34% протин 16% (р = 0,001) в пользу ф ем ары . при утшгразвуковом исследовани и молочных желез - 35% против 25% (р = 0,042), также в пользу ф ем ары (табл. 2). П ропорция больных, которым выполнены органосохраняющ ие операции (45% в группе "фемара" и 35% в группе "тамоксифен"), также свидетельствует о достоверном превосходстве ф ем ары (летразола). П олный патоморфологический ответ ( регресс опухоли) наблюдали лишь у 2 больных, получавших фемару, и 3 больных, получавших тамоксиф ен. М икроскопические очаги остаточной опухоли ( патологоанатомическа я стадия Т1а) выявлены у 2 больных каждой группы. Среднее время до развития объективног о ответа равнялос ь 66 дням в группе " фемара" и 70 дням в группе "та- моксиф ен". П рирод а и частота об ы чн о сообщ аемы х побочных э фф ектов [27] оказались одинаковым и в обеих лечебны х группах (57% в каждой). Среди токсических э фф ектов преобладали прилив ы и тош нота. У 1 больной, получавшей фемару, развилась тромбоэмболия, успеш но затем леченная. У 1 больной, получавшей тамок- сиф ен, прекращ ено лечение из-за развивш ейся полиморфно й эритемы. Не наблюдали ни одног о случая смертельных исходов н а протяжении предоперационно й терапии. Нами представлено первое крупное рандомизированно е испытание , сравнивающ ее эфф ективност ь двух гор мональны х препаратов в качестве предоперационног о лечения первичног о РМЖ. Это исследование отличается от более ранни х работ, в котор ы х по сути определилос ь значение величины отсрочки хирургическог о лечения до локальног о прогрессирования заболевания после терапии та мок си ф ено м [8, 15-17]. Результаты этого исследования ясно показывают, что 4-месячное дооперацион- ное лечение летразолом предпочтительнее и эффективнее, чем лечение тамоксифеном. Клиническа я оценк а величины объектив но го ответа в группе больных, получавш их тамокси ф ен, показала меньш ую частоту объективны х ответов по сравнению с ранее приводивш имис я в литературе данн ым и [15, 17, 18]. О днако в тех исследованиях не проводилос ь независи мых пересмотров данн ы х как клинических , так и маммографических . Д анно е же исследование представляет собой двойно е слепое рандомизированное испытание , и такой м етодический подход явн о сокращает вероятност ь так назы ваемы х исследовательских искажений (the investigator bias) в оценке величины ответа опухоли [28, 29]. Отличия частоты объективных ответов пр и использовании разных диагностических методов ( клинического, ультразвукового, м а ммо гра фии ) не являются неожиданными из-за хоро ш о известно й неодноз начно й чувствительност и и информативност и этих методов [30]. О днако превосходств о ф е м ар ы над та мок си ф ено м пр и оценке эфф ект а лю бым методом подтверждает достоверность результатов. Это "транслируется" в большем числе больных из группы "фемара", которы м оказалось возможным в результате успеш ного лечения выполнит ь органосохраняющ и е операции. Теоретически ранне е системно е лечение может уменьш ить появление резистентны х клонов, возника ющ и х спонтанно . Д оопе- рационно е лечение может использоваться как in vivo тест определения чувствительност и опухоли к лечению и последующему предсказанию э фф ективност и и целесообразност и послеопера - ционо й (адъювантной) терапии. Имеются клинические данные, подтверждающ ие гипотез у о том, чт о чувствительност ь первично й опухоли и ее микрометастазов к хи мио терапии схож и [11, 31-33]. П рямо е сравнение результатов данног о исследования с опубликованн ым и результатами неоадъю вантной хи миотерапии затруднительно, так как предоперационна я хи миотерапия никогда не ограничивалас ь только группой постменопаузальн ых больны х с РЭ+ ил и РП+ опухолями. П редоперационна я химиотерапия считается более э фф ективной, если судить по частот е объектив ны х ответов, по сравнению с гор монотерапие й (65-98%) [9, 26, 34, 35]. О днако активност ь предоперационно й хи миотерапии может быть значительно ниже у постменопаузальн ых ж ен щ и н с РЭ+ и/или РП+ опухолями по крайне й м ере по отно ш ени ю к CMF и антрациклинсодер ж ащ им режимам [11, 12]. П оэтому величина объективног о ответа, достигаемая 55% в группе больных, получавш их фемару, представляется впечатляющ ей, учитывая простоту и минимальную токсич ность режима. Уже доказано, что предоперационна я хи миотерапия по крайне й мере не ухудшает показатели об щ е й выживаемости. Точно так же нет причи н ожидать, что дооперационна я эндокринотерапия больных РМЖ с РЭ+ опухолями неблагоприят но воздействует на выживаемость. На этом основании резонно заключить, что применение ингибитора ароматазы нового поколения фемары является реальной альтернативой химиотерапии в предоперационом лечении постменопаузальных больных РМЖ с РЭ+ опухолями, особенно в клинических ситуациях, когда низкая токсичность лечения ставится во главу угла. Н еобходи мо , конечно , дальнейш ее изучение отдаленных результатов лечения. П ринима я также во внимание, что эстрогены могут обладат ь генотоксическим эффектом, т.е. являться прямыми канцерогенами [21], представляется, чт о применени е ингибиторо в аром атазы целесообразно в xi миопрофилактике у ж ен щ и н с высоким риско м развития РМЖ. этом смысле препараты, явно сокра щ ающ и е уровни эстрогено а не блокирующ ие м еханиз м их воздействия (как это присуш так называемым селективным модуляторам рецепторов эстро п нов) могут имет ь существенное преимущество.

About the authors

V F Semiglazov

V V Semiglazov

V G Ivanov

L M Bershteyn

E V Tsyrlina

E K Zhil'tsova

A S Arzumanov

K Sh Nurgaziev

Supplementary files