Primenenie dotsetaksela v lechenii sarkom myagkikh tkaney u detey

Abstract

В условиях совершенствования диагностической техники и выявления новых критериев риска для пациентов с саркомами мягких тканей внедрение в практику детской онкологии новых препаратов, проявляющих высокую противоопухолевую активность in vitro или хорошо зарекомендовавших себя в лечении опухолей у взрослых, является важным направлением исследования путей повышения эффективности терапии. К таким препаратам относится синтетический таксан - доцетаксел. Предварительные результаты нашего исследования свидетельствуют о достаточно высокой эффективности доцетаксела при лечении мягкотканных сарком детского возраста, которая сочетается с хорошей переносимостью и невысокой токсичностью.

Full Text

Введени е За последние два десятилетия достигнут ы существенные результаты в терапии сарком мягких тканей у детей. Успехи многих кооперативны х групп как в Америке ( протоколы IRS II-IV) [1], так и в Европе ( протоколы CWS 86, 91 , 96 и EICESS 92, SIOP, SFOP) [2, 3] связаны с двумя основным и ф актора м и - интенсификацие й лечения с применение м высокодозной хи миотерапии с трансплантацие й аутологичных стволовых клеток или костног о мозга (ТКМ) и включением в протоколы новых препаратов, таких как ифосфами д [2, 3] и актино мици н Д [1, 2]. Однако, несмотря на внедрение высокоагрессивных методов терапии, общая выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей (экстраоссальная саркома Юинга, синовиальна я саркома и др.) колеблется в диапазоне 50-60%, а применени е вы сокодозной хи миотерапии пр и наиболе е распространенной мягкотка нной саркоме - рабдоми- осаркоме не принесло, по данн ы м отдельных исследований, даже минимальног о улучшения результатов [4, 5]. Также необходимо отметить, что применени е высокодозной полихимиотера пи и с ауто-ТКМ можн о считать оправданным пр и запущ енных стадиях заболева ний или у пациентов группы риска [6, 7]. Внедрение же новых, биологических методов терапии является делом будущего [8]. Таким образом, в условиях совершенствования диагностической техники и выявления новых критерие в риска для пациентов с саркомами мягких тканей внедрение в практику детской онкологии новых препаратов, проявляющих высокую противоопухолевую активност ь in vitro или хоро ш о зарекомендовавших себя в лечении опухолей у взрослых, является важным направление м исследования путей повышения эфф ективност и терапии. К таким препаратам относится синтетический таксан - доцетаксел, который, демонстрируя высокую активность, постепенно становится препаратом первой лини и в терапии рака молочной железы [9]. В последние годы появились сообщ ения об эффективности доцетаксела при рецидива х некоторых опухолей у детей, что является прямой предпосылкой для исследования эффективности препарат а у "первичных " больных. Таксаны, так же как и алкалоиды барвинка, являются антимито- генами, однако механиз м их действия на микротубулиновый аппарат клетки несколько отличен [10]. Таксаны стимулируют полим еризацию тубулина и препятствуют его деполимеризации, сдвигая равновесие в сторону образования избытка дефектных микротрубочек, что приводит к наруш ению процесса формирования клеточног о веретена и задержке клеток в G2- и М-фазах митоза. Блокируется процес с деления клетки, повреждается ее цитоскелет , что приводит к наруш ени ю внутриклеточног о транспорта и передачи трансмембранных сигналов [11, 12]. Отличие в механизме действия от алкалоидов барвинка и синергизм с алкилирующими агентами делают таксотер весьма перспективным для применения в рамках общ епризнанн ы х схем терапии мягкотканных опухолей. Как правило, новые препарат ы проходят клинические испытания у больных, реф рактерны х к стандартной терапии. В 1999 г. в нашей клинике начато исследование применения таксотера в рамках концепции "терапевтическог о окна" - введение доцетаксела проводили до начала специфическог о лечения по стандарт7 ному протоколу , принятому в нашей клинике (СЧ^Б 96). Естественно, что исследование препаратов у нелеченных больных имеет безусловное преимущество перед исследование м на моделях реф рактерны х опухолей. Главная задача исследования - выяснение эфф ективност и и переносимост и препарата. Основн ым условием являлась невозможность компрометирования отдаленного прогноз а и проведения основного, доказанно эффективного, лечения. Поэтому критериями включения в протокол являлись отсутствие быстрого прогрессирования опухоли и прогнозируемая выживаемость более 2 нед. М атериал и метод . В исследование включено 6 детей (табл. 1): у 5 пациентов - рабдомиосаркома и у 1 - злокачестве нная шваннома. Средний возраст детей составил 7,2 года. В рамках исследовательског о протокола СО/98 назначали два внутривенных капельных введения доцетаксела ("Таксотер", компания "Авентис Фарма") в дозе 125 мг/м^ с первог о дня лечения с интервалом в 21 день с премедикацие й дексаметазоном. Оценку эфф екта проводили доступными методами визуализации (ультразвуковое сканирование , компью терная то мо гра фи я ) после каждого введения. Токсичность препарат а оценивали по критериям ВОЗ. П ри возникновении явлений токсич ности Ш-ГУ степени после первог о введения было предусмотрено снижение дозы препарат а во втором цикле на 25%. В случае выявления признаков прогрессии опухоли протоколом предписывался немедленный переход на основную терапевтическую программу. Результаты терапии. Результаты монотерапии доцетакселом могут быть оценены у всех 6 пациентов. П ри рабдомиосаркоме блестящий эфф ект - сокращ ение размеров опухоли более чем на 80% - достигнут у 2 пациентов ( № 1 и № 3); и у 1 ( № 6 ) отмечено сокращ ение размеров опухоли на 50%. Необходимо отметить, что данный пациент относился к группе риска, так как у него была альвеолярная рабдомиосаркома нижне й конечност и пр и нерадикальной первично й операции. Достигнута стабилизация процесса у пациентки со злокачестве нной ш ванно мо й ( № 5). Прогрессия опухоли отмечена у 1 пациент а ( № 2 ) с эмбриональной рабдомиосаркомой и большой распространенность ю опухолевого процесса ( брюшная полость, забр юш инно е пространство, прорастание в спинно мозговой канал со сдавлением спинного мозга, поражение пояснично й и пояснично-подвздош ной мышц ы справа) ; в этом клиническом наблюдении успеха не принесла и основна я терапия (группа риска протокола С W S 96), лечение было прекращ ено по желанию родителей. Рецидив опухоли у пациентки Г., при лечении которой была достигнута полная ремиссия в ходе химиотерапии, вероятнее всего, связан с тем, что не была проведена дистанционна я гамма-терапия (согласно требова ниям основног о протокола С W S 96), на основании которог о проводили дальнейшую терапию [3, 14]. В настоящ ий момент проводится противорецидивн ый протокол с хоро ш и м эффектом, запланирована лучевая терапия. В ходе исследования отмечена хорош ая переносимост ь таксотера - по шкале ВОЗ токсич ность III-ГУ степени наблюдали только со стороны кроветворной системы, что потребовало снижения дозы препарат а на 25% в 5 случаях (табл. 2). Средняя продолжительность нейтропе ни и менее 500 мм^ составила 5,5 дней, средняя продолжительност ь лейкопении - 5.25 дня после первого курса терапии. У пациента, у которог о не проводили редукцию дозы препарата, после второго курса терапии продолжительность нейтропе ни и составила 9 дней. У остальных пациентов после второго курса терапии с редукцией дозы средняя продолжительность лейкопении составила 2,25 дня. а нейтропе ни и - 2,75 дня. Отечный синдром, возникающ ий иногда при длительной терапии взрослых больных, связанный, вероятно, с нарушением проницаемост и сосудов, ни у одног о пациент а не был отмечен. О бсу ж дение . Таким образом, предварительн ые результаты нашего исследования свидетельствуют о достаточно высокой эфф ективност и доцетаксела при лечении мягкотканных сарком детского возраста, которая сочетается с хоро ш ей переносимостью и невысокой токсич ностью. На основе нашего опыта можно сказать, что индукционна я монотерапия доцетакселом по уровню эфф ективност и приближаетс я к двум-трем курсам стандартно й полихимиотерапии. Однако делать обобщ ающ ие выводы преждевременно, учитывая явно недостаточное число больных и малый период наблюдения, тем более не известно, как скажется сни ж ение суммарной дозы "базовых" препаратов на выживаемости больных пр и условии замены таксотером нескольких курсов основной индукционно й терапии. Тем не менее, даже предварительные выводы многообе щ ающ и и мы надеемся, что результаты дальнейшего исследования позволят решить вопрос о перспективах доцетаксела в детской онкологии.