Gormonoterapiya generalizovannogo raka predstatel'noy zhelezy

Abstract

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин.Гормонотерапия является основным методом лечения генерализованного РПЖ.Наибольший интерес привлекает монотерапия с использованием нестероидного антиандрогена бикалутамида (касодекс).При анализе результатов лечения 480 больных с местнораспространенным РПЖ отмечены одинаковые показатели выживаемости и продолжительности ремиссии в группе пациентов, получавших касодекс, и в группе больных, перенесших кастрацию. Риск умереть во время лечения у больных, получавших касодекс, оказался на 7% меньше, чем у больных после двусторонней орхидэктомии или лечения агонистами ЛГРГ, качество жизни больных в группе монотерапии бикалутамидом также оказалось значительно более высоким. Таким образом, монотерапия касодексом в дозе 150 мг может быть выбрана в качестве метода лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ, желающих сохранить потенцию, но при этом пациенты должны быть хорошо информированы о всех применяемых способах гормонотерапии и их эффективности.

Full Text

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин. В 1998 г. в России зарегистрировано 10 502 новых случаев РПЖ, заболеваемость составила 13,21 на 100 тыс. мужского населения [1]. Опухоли предстательной железы составляют 5% от всех злокачественных новообразований у мужчин, занимая 4-е место по заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи. Смертность от РПЖ составляет 2,9 % в структуре обшей смертности от онкологических заболеваний. На долю локализованных форм РПЖ приходится только 31,5%; у 68,5 % больных диагностируются местнорас- пространенные и генерализованные формы опухолевого проиесса. Гормонотерапия является основным методом лечения генерализованного РПЖ с 1941 г., когда С. Huggins и С. Hodges показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию как метод эндокринной терапии РПЖ [2, 3]. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов гормонального лечения. В основе любой стратегии гормонотерапии РПЖ лежит принцип андрогенной блокады путем выключения продукции эндогенного тестостерона или блокирования андрогенно- го эффект а путем конкурентного действия лекарственных агентов. Основными видами гормонотерапии диссеминированного РПЖ на сегодняшний день являются: 1) хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэкто- мия); 2) медикаментозная кастрация (агони- сты релизинг-гормона лютеинизируюшего гормона - ЛГРГ); 3) максимальная андроген- ная блокада; 4) монотерапия антиандрогена- ми; 5) эстрогенотерапия. Эстрогенные препараты вследствие их выраженной кардио- васкулярной и печеночной токсичности в настоящее время практически не применяются в качестве первой линии гормонального лечения. Еще в 1970 г. L. Mudsen показал, что больше больных умирает от осложнений эстрогенотерапии, чем от РПЖ [4]. Основными целями гормонотерапии при диссеминированном РПЖ являются увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных, уменьшение в размерах первичного и метастатических очагов, снижение уровня ПСА, уменьшение симптомов обструкции мочевых путей, выраженность анемии, снижение костного болевого синдрома. Совокупность этих данных позволяет определять длительность ремиссии опухолевого процесса, которая при диссеминированном РПЖ может достигать от нескольких недель до многих лет, но обычно составляет 6-1 8 мес, после чего развивается гор- монрефрактерная фаза заболевания. Хирургическая кастрация, которая стала применяться в клинической практике с конца XIX века, до сих пор является одним из наиболее признанных и распространенных методов гормонального лечения при РПЖ. Известно, что 90 % тестостерона вырабатывается яичками, поэтому концентрация тестостерона в плазме после двусторонней ор- хидэктомии уменьшается с 5 нг/мл до 0,5 нг/мл. Период полураспада гормона составляет 30-60 мин, и снижение его концентрации до кастрационного уровня происходит через 3 - 1 2 (в среднем через 8,6) ч после кастрации. Скорость падения уровня тестостерона при выполнении двусторонней орхи- дэктомии значительно выше, чем при лечении агонистами ЛГРГ и эстрогенами, в связи с чем хирургическая кастрация является методом выбора у больных с явлениями нарастающей уремии, связанной с обструкцией мочевыводяших путей. Выполняемая по срочным показаниям двусторонняя орхи- дэктомия может являться в ряде случаев альтернативой нефростомии и цистостомии. Но в то же время хирургическая кастрация имеет ряд серьезных недостатков, существенно ограничивающих ее применение в клинике. К ним относятся: значительное количество осложнений, необратимый характер гормонального воздействия, недостаточная эффективность. Среди многочисленных осложнений двусторонней орхидэктомии наиболее значимыми для больных являются импотенция, приливы, гинекомастия, остео- пороз, нервно-психические расстройства [5]. Несмотря на то, что кастрация является технически несложной операцией, нельзя исключить возможность послеоперационных осложнений, особенно учитывая пожилой возраст больных. Для значительной части пациентов удаление яичек оказывается тяжелой психической травмой и значительно ухудшает качество жизни. Кроме того, выполнение двусторонней орхидэктомии в качестве гормональной терапии первой линии не оправдано в связи с тем, что у 20 - 30 % больных РПЖ наблюдаются первично гормонрезистентные опухоли [6]. Необратимый характер гормональных изменений после хирургической кастрации не позволяет применять интермиттируюшую эндокринную терапию, что, по мнению ряда авторов, может приводить к более раннему развитию вторичной рефрактерности к гормональным воздействиям [7]. Альтернативой двусторонней орхидэктомии является «химическая кастрация» - лечение агонистами ЛГРГ. Применение данного варианта гормонотерапии стало возможным после того, как в 1971 г. А. Schally и со- авт. выделили и описали молекулярную структуру ЛГРГ, а позже синтезировали этот гормон. ЛГРГ представляет собой линейный полипептид, часть аминокислотных последовательностей которого обладает активностью агонистов, а часть - активностью антагонистов ЛГ. В настоящее время в клинике применяются только агонисты ЛГРГ. Активность синтетических аналогов ЛГРГ в 100 раз превышает активность природного гормона. Первоначальное связывание аналогов ЛГРГ с гипофизарными рецепторами ведет к кратковременному повышению уровня тестостерона в сыворотке (так называемый период вспышки), однако к 21-м суткам после начала лечения концентрация гормона падает до посткастраиионных значений. На сегодняшний день в клинике применяются 4 ты, из которых самыми удобными являются золадекс-депо 3,6 мг и золадекс-депо 10,8 мг. По своей эффективности и переносимости золадекс в дозе 10,8 мг оказался равнозначен более традиционной дозировке препарата, равной 3,6 мг, в то же время более редкое введение (1 раз в 12 нед) предпочтительнее для больного и врача [8]. Многочисленные рандомизированные исследования показали, что гормонотерапия агонистами ЛГРГ не уступает по эффективности хирургической кастрации и эстрогенотерапии. Так, применение золадекса приводит к регрессии опухолевого процесса различной степени у 60 - 80 % больных, так же как и при выполнении двусторонней орхидэктомии [9]. Равная с кастрацией эффективность и лучшая переносимость гозерели- на показана и в других исследованиях. При сравнении с эстрогенами также выявлено, что аналоги ЛГРГ обладают одинаковой эф фективностью с женскими половыми гормонами по основным клиническим параметрам (объективный ответ на проводимую терапию, длительность ремиссии, выживаемость), но в то же время они обладают значительно менее выраженными побочными эффектами и осложнениями, особенно кар- диоваскулярными. Показано, что леупролид в дозе 1 мг в сутки столь же эффективен, как и диэтилстильбестрол (ДЭС) при лечении диссеминированного РПЖ, но реже вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Сравнительная оценка эф фективности золадекса (3,6 мг) и ДЭ С показала достоверное преимущество золадекса в отношении скорости наступления ответа (3 и 6 мес соответственно) и положительного ответа (71 и 59 % соответственно). При этом лечение золадексом больные переносили значительно лучше [10]. Эндокринная терапия агонистами ЛГРГ сопровождается рядом побочных эффектов, связанных с супрессией тестостерона: приливы, гинекомастия, снижение либидо, импотенция. Но лечение агонистами имеет несомненное преимущество перед хирургической кастрацией - обратимость побочных реакций и осложнений. После отмены аналогов ЛГРГ постепенно прекращаются приливы, восстанавливается потенция. Учитывая обратимый характер побочных эффектов, терапия агонистами ЛГРГ является оптимальной начальной схемой лечения для больных с впервые выявленным РПЖ, так как при этом можно установить чувствительность опухоли к гормонам и в последующем реализовать любую лечебную стратегию. Кроме того, только с использованием агонистов ЛГРГ возможно проведение ин- термиттируюшей гормональной терапии. Как хирургическая, так и медикаментозная кастрации приводят к значительному снижению плазменной концентрации андро- генов за счет полного блока продукции яичками тестостерона. В то же время концентрация дигидротестостерона - наиболее активного метаболита тестостерона - в тканях предстательной железы остается сравнительно высокой, составляя 25 - 40 % от дока- страиионного уровня [11]. Сохраняющаяся после кастраиии андрогенная активность связана с продукцией андрогенов в надпочечниках. Надпочечники вырабатывают 3 гормона, обладающих андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон, дегидроэпи- андростерон-сульфат и андростендион. В периферических тканях эти гормоны мета- болизируются в биологически активные формы - тестостерон и дигидротестостерон, за счет которых реализуется андрогенный эффек т [12]. Таким образом, хирургическая кастрация и терапия аналогами ЛГРГ не приводят к полной андрогенной депривации, в связи с чем эти варианты лечения комбинируют с назначением антиандрогенов - препаратов, блокирующих действие андрогенов на уровне реиепторов в клетках предстательной железы. В настоящее время в клинике применяют 2 группы антиандрогенов: стероидные (иипротерон, хлормадинон, ме- гестрол) и нестероидные или «чистые» анти- андрогены (флутамид, бикалутамид, нилута- мид). Сочетание гормонотерапии антианд- рогенами с хирургической кастраиией или агонистами ЛГРГ приводит к практически тотальной андрогенной деприваиии и называется максимальной андрогенной блокадой (МАБ). Впервые лечение по схеме МАБ применил в клинической практике F. Labrie, сообщив в 1982 г. о высокой эффективности сочетания флутамида с орхидэктомией или агонистами ЛГРГ (96 % частичных регрессий опухолей) [13]. К настоящему времени проведено несколько крупных рандомизированных исследований, в которых была изучена эффективность различных вариантов МАБ. Одним из первых проведено исследование Наиио- нального Института рака США (NCI INT 0036), в котором сравнивались 2 варианта гормонотерапии: лечение леупролидом и со- четанная терапия леупролидом и флутами- дом [14]. Полные регрессии диагностированы у 7,9 % больных в группе, получавшей МАБ, и у 7,1 % в группе монотерапии леупролидом, частичные регрессии составили 35.7 и 28,2 % соответственно. Средняя продолжительность ремиссии и общая выживаемость составили 16,5 мес и 35,5 мес в группе МАБ и 1 3,9 мес и 28,3 мес в группе больных, получавших только леупролид. Таким образом, применение МАБ позволило увеличить продолжительность жизни больных на 7,2 мес. Несколько позднее проведено большое рандомизированное исследование EORTC (EORTC 30853), в котором режим МАБ достигался комбинацией гозерелина и флутамида, а сравнение проводилось с хирургической кастраиией. Объективный ответ на лечение, который оценивался по уровню кислой фосфатазы, составил в группе, получавшей комбинированную гормонотерапию, 70%, а в группе больных, перенесших двустороннюю орхидэктомию, 57% . Статистически значимые различия отмечены также по показателям средней продолжительности ремиссии (в группе МАБ - 33,25 мес, в группе кастрации - 21,25 мес) и раково-спеиифичной выживаемости (43,9 и 28.8 мес соответственно). Субъективный эф фект лечения и качество жизни больных (по критериям ВОЗ) также оказались лучше в группе больных, получавших комбинацию гозерелина и флутамида. Единственным недостатком МАБ в данном исследовании оказалось несколько большее количество побочных эффектов, связанных с желудочно- кишечной и печеночной токсичностью флутамида. В 1998 г. опубликованы результаты исследования, в которое были включены 813 больных, по изучению эффективности четырех вариантов МАБ: гозерелин + флутамид, гозерелин + бикалутамид, леупролид + флутамид и леупролид + бикалутамид. Гозерелин (золадекс) назначали по 3,6 мг 1 раз в 4 нед, леупролид (люкрин-депо) - по 7,5 мг 1 раз в 4 нед, флутамид (флуцином) - по 250 мг 3 раза в день, бикалутамид (касодекс) - 50 мг в день однократно. Результаты лечения оказались сходными в трех сравниваемых группах, однако отмечена несколько меньшая эффективность комбинации леу- пролида и флутамида (существенно большее число случаев прогрессирования процесса и летальных исходов, менее продолжительные показатели выживаемости). Подчеркивается целесообразность использования леупроли- да в дозе 7,5 мг. Зарегистрирована примерно одинаковая переносимость всех вариантов лечения; из побочных эффектов в группах больных, получавших флутамид, чаше развивалась диарея, которая обычно является причиной отмены препарата, а у больных, получавших бикалутамид - гематурия, не влиявшая на возможность продолжения лечения. Комбинация орхидэктомии с нилута- мидом также оказалась достоверно более эффективным вариантом гормонотерапии по сравнению с орхидэктомией + плацебо [15]. Частичные регрессии и стабилизация опухолевого процесса составили 78 % при МАБ по сравнению с 64 % в группе хирургической кастрации, медиана выживаемости составила 37 мес (МАБ) и 30 мес (двусторонняя орхидэктомия). Не все исследования однозначно подтверждают более высокую эффективность МАБ по сравнению с хирургической кастрацией или монотерапией агонистами ЛГРГ. Так, протокол N01 1МТ-0105 (БУЮ С и ЕСО О не подтвердил статистически значимого преимущества комбинации орхидэктомии и флутамида по сравнению только с орхидэктомией по показателям обшей выживаемости и продолжительности ремиссии [16]. Однако уровень биохимического ответа на лечение (снижение ПСА) оказался существенно выше у больных, получавших МАБ (81%), по сравнению с больными, перенесшими орхидэктомию (61%). Кроме того, при анализе результатов лечения в подгруппе больных с благоприятным прогнозом (минимальное метастатическое поражение костей и хорошее общее состояние перед началом лечения) выявлено значительное увеличение продолжительности ремиссии (49 мес по сравнению с 21 мес) и выживаемости (52 мес по сравнению с 31 мес). В исследовании ЕОКТС 30805 сравнивалась эффективность гормонотерапии в режиме МАБ, включающем двустороннюю орхидэктомию и иипротерон с монотерапией (двусторонняя орхидэктомия), при этом показатели выживаемости и процент прогрессирования процесса оказались одинаковыми в обеих группах [1 7]. Такие параметры, как уровень противоопухолевого эффекта, длительность ремиссии, а также степень субъективного эффекта и качество жизни, в протоколе не рассматриваются. Комбинация ципротерона с бу- зерелином также не показала преимуществ по сравнению с монотерапией бузерелином (с 2-недельным назначением ципротерона для предупреждения синдрома "вспышки") и хирургической кастрацией [18]. Несмотря на то, что не все протоколы подтверждают более высокую эффективность МАБ по сравнению с двусторонней орхидэктомией или терапией агонистами ЛГРГ, большинство исследований показало достоверное улучшение результатов лечения при использовании комбинации хирургической или химической кастрации с анти- андрогенами. Практически все авторы сходятся во мнении, что гормонотерапия по схеме МАБ с применением агонистов ЛГРГ и нестероидных антиандрогенов является наиболее эффективным методом лечения метастатического РПЖ, в связи с чем этот режим был назван "золотым стандартом". Кроме того, общепризнано, что лучшие результаты терапии при использовании МАБ достигаются у больных с хорошим и промежуточным прогнозом (минимальные субъективные и объективные проявления болезни) [19]. Следует также отметить, что вместо термина "максимальная андрогенная блокада" в последние годы нередко применяется понятие "комбинированная андрогенная блокада", которое включает не только схемы МАБ, но и другие комбинации препаратов (например, эстрогены и антиандрогены, антианд- рогены и финастерид и др.). В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о возможности и целесообразности проведения прерывистой или интермиттируюшей гормонотерапии РПЖ. Эндокринная терапия в интермиттируюшем режиме подразумевает циклическое применение гормональных препаратов: их отмену после достижения ремиссии и повторное назначение при появлении признаков прогрессирования заболевания. Проведение интермиттируюшей андрогенной блокады, по мнению ряда авторов, позволяет реализовать 2 основные цели: улучшить качество жизни больного за счет уменьшения побочных реакций гормонотерапии и отсрочить развитие гормонрефрактерной стадии опухолевого процесса. Теоретическая возможность пролонгирования гормончувствитель- ной фазы болезни объясняется тем, что в перерыве гормонального лечения происходит восстановление субпопуляции андроген-за- висимых и андроген-чувствительных клеток и, следовательно, потенциала опухоли к апоптозу, вызванному андрогенной депри- ваиией. Впервые в клинической практике метод интермиттируюшей гормонотерапии апробировал L. Klotz, применивший циклическое назначение ДЭ С у 19 больных [20]. При этом средняя продолжительность начального курса составила 30 мес, а средняя длительность перерыва в лечении - 8 мес. У 90 % больных в течение 3 мес после отмены лечения восстановилась потенция, потеря которой была связана с проводимым лечением. Отмечено также значительное снижение кардиоваскулярных осложнений. В другом исследовании была проведена интер- миттируюшая терапия по схеме МАБ: длительность инициального курса составила 6 мес, а длительность перерыва - от 2 до 11 мес. Лечение возобновлялось при повышении уровня ПСА больше 20 нг/мл. S. Golden- berg проводил прерывистое лечение 47 больным с различными стадиями опухолевого процесса. Длительность четырех проведенных курсов лечения составила 21 , 19, 18 и 13 мес. Средняя продолжительность ремиссии составила 108 нед, а средняя выживаемость 166 недель. Автор также отмечает значительное улучшение качества жизни больных за счет восстановления потенции и обшего хорошего самочувствия в процессе перерыва гормонального лечения. Основными проблемами интермиттируюшего лечения являются вопросы показаний к прерыванию и возобновлению эндокринной терапии, которые остаются дискуссионными. Большинство авторов проводят первый курс лечения в течение 6 - 9 мес (при эффективности лечения), а возобновляют лечение при повышении ПСА до нормальных значений или уровня около 20 нг/мл (при изначально высоком уровне ПСА). Несмотря на большой интерес к интермиттируюшей гормональной блокаде, на сегодняшний день не проведено ни одного рандомизированного исследования, позволяющего сделать достоверные выводы о эффективности данного варианта лечения, поэтому к проведению циклической терапии при метастатическом РПЖ нужно подходить крайне осторожно. Стремление к уменьшению побочных эф фектов гормонального лечения РПЖ и улучшению качества жизни больных прежде всего за счет сохранения их сексуальной активности привело к достаточно широкому распространению в клинике в последние годы еше одного нетрадиционного способа эндокринной терапии - монотерапии антиандро- генами. К преимуществам антиандрогенной монотерапии относится возможность сохранения у пациентов либидо и потенции, а также существенное снижение количества таких побочных реакций, как приливы, гинекомастия, психоневрологические расстройства. В то же время эффективность монотерапии антиандрогенами, по мнению многих авторов, сопоставима с эффективностью других вариантов андрогенной депривации. В настоящее время имеются данные о применении трех антиандрогенных препаратов в качестве агентов для самостоятельного гормонального лечения: ципротерона, флу- тамида и бикалутамида. Ципротерон в режиме монотерапии назначают обычно в дозе 100 - 300 мг ежедневно. На сегодняшний день в литературе не приведено данных о рандомизированных, статистически значимых исследованиях эф фективности лечения ципротероном. Немногочисленные работы, включающие небольшое число больных, показали одинаковые результаты лечения ципротероном и традиционными методами гормонотерапии (орхидэктомия, эстрогенотерапия). Но большинство авторов показывают, что монотерапия ципротероном значительно уступает по эффективности лечению агонистами ЛГРГ (меньшая выживаемость и более короткий период ремиссии) [21]. Результаты исследования ЕСЖТС (протокол 30892) показали, что потенция сохраняется только у одной трети больных, получавших монотерапию ципротероном в дозе 100 мг три раза в день. Такие же показатели отмечены в группе больных, получавших флутамид по 250 мг 3 раза в день. Флутамид в этой дозе также применялся для монотерапии у больных метастатическим РПЖ, однако статистически значимых рандомизированных исследований с использованием данного препарата не проводилось. В ряде работ показана равная эффективность монотерапии флутамидом по сравнению с эстрогенотерапией [22]. В другом исследовании отмечена меньшая продолжительность ремиссии и выживаемость при лечении флутамидом в сравнении с диэтилстильбестролом [23]. Большинство авторов, проводивших монотерапию флутамидом, подчеркивают, что данный вариант лечения более эффективен у больных с хорошим прогнозом (невысокий уровень ПСА, ограниченный объем опухолевой массы) и должен применяться только при настойчивом желании пациента сохранить потенцию. Наибольший интерес привлекает монотерапия с использованием нестероидного ан- тиандрогена бикалутамида (касодекс). Первые проведенные исследования показали, что применение бикалутамида в дозе 50 мг ежедневно существенно уступает по эффективности хирургической кастрации. Однако низкая токсичность и хорошая переносимость препарата и в более высоких дозах стимулировала исследования по монотерапии касодексом в дозе 1 50 мг ежедневно. В двух сходных рандомизированных исследованиях, включающих 1285 больных местно- распространенным и генерализованным РПЖ, проведено сравнение монотерапии бикалутамидом 150 мг с двусторонней орхи- дэктомией и медикаментозной кастрацией. В группе больных с метастатическим РПЖ (805 человек) за время наблюдения около 100 нед выживаемость больных, получавших монотерапию бикалутамидом, оказалась несколько меньше, чем в группе больных, перенесших кастрацию, однако разница в показателях средней выживаемости составила всего 6 нед. В то же время отмечено значительно более высокое качество жизни больных, принимавших касодекс, за счет более высокой сексуальной активности, работоспособности и меньшего числа побочных реакций [24]. При анализе результатов лечения 480 больных с местнораспространен- ным РПЖ отмечены одинаковые показатели выживаемости и продолжительности ремиссии в группе пациентов, получавших касодекс, и в группе больных, перенесших кастрацию. Риск умереть во время лечения у больных, получавших касодекс, оказался на 7% меньше, чем у больных после двусторонней орхидэктомии или лечения агонистами ЛГРГ, качество жизни больных в группе монотерапии бикалутамидом также оказалось значительно более высоким [25]. Таким образом, монотерапия касодексом в дозе 150 мг может быть выбрана в качестве метода лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ, желающих сохранить потенцию, но при этом пациенты должны быть хорошо информированы о всех применяемых способах гормонотерапии и их эффективности.