Rol' aredii v lechenii osteoliticheskikh metastazov zlokachestvennykh opukholey v kosti

Full Text

Ним из серьезных, опасных для жизни осложнений метастатическог о поражения костей является гиперкальцие мия. Она имеет характерную клиническую картину и проявляется в виде тошноты, рвоты, резкой слабости, жажды, сонливости, нарушения ориентации. В крови, как правило, повышается уровень креатинина и мочевины. Современные подходы к лечению метастазов в кости определяются многими параметрами, главными из которых являются Метастазирование опухоле й является одной из важных пробле м как фундаментальной, так и клинической онкологии. В кости метастазируют практически все известные злокачественные опухоли независимо от их локализации и гистологической структуры, хотя основную массу костных метастазов составляют опухол и эпителиальной природы. О тносительно частоты метастазирования в костную систему рака различных локализаций существуют разноречивые данные. Однако в большинстве случаев это - рак мо лочно й железы, легкого, предстательной и щитовидной желез и почки. Метастазы рака молочно й железы, легкого, почки, пищеварительног о тракта, щитовидной железы характеризуются в основно м наличие м остеолитическог о компонента, и только при раке предстательной железы преобладают метастазы в костях остеобластичес- кого или смешанног о типа. В здоровой кости постоянно происходит перестройка, заключающаяся в образовании и резорбции кости при участии остеобластов и остеокластов. Сложный механизм контроля перестройки обеспечивает в норме баланс образования кости и ее резорбции. Злокачественные опухоли, часто и рано метастазирующие в кости, различными способами нарушают равновесие процессов костной перестройки с превалированием костной деструкции над ее формацией. Деструкция кости может быть обусловлена либ о локальной инвазией опухолевых клеток, либ о опосредованно секрецией или стимуляцией опухоль ю остеолитических факторов. Н аиболее часто это паратиреоидный гормон ( Р Т Н ) - ассоциированный белок, туморнекротические факторы, интерлейкины 1Ь - 1а, 1Ь - 1(3,1Ь - 6, простагландины и другие, которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и тем самым создают благоприятные условия для локально й инвазии опухолевых клеток. В результате костной резорбции высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. При образовании остеолитических метастазов опухоль различными способами вызывает костную деструкцию, которая ведет к возникновению болевог о синдрома, нарушению функции конечностей, переломам, компрессии спинног о мозга и гиперкальцие мии. Появление метастазов в кости, как правило, значительно отягощает течение болезни, ухудшает качество жизни пациента. С метастазами в кости ассоциируются такие общие симптомы, как повышение температуры тела, похудание, общая слабость. Доминирующ ими симптомами местного клиническог о проявления костных метастазов являются постепенно нарастающая боль, затем нарушение функции конечностей, суставов и патологические переломы. Лишь окол о 30% больны х имеют мало- симптомное или бессимптомное течение метастатического поражения скелета. Одлокализация и гистологическая форма первичной опухоли. Существенное влияние на выбор тактики, а также результативность лечения оказывает характер поражения костной системы - солитарное или множественное, распространенност ь метастатического процесса по другим органам и тканям, а также длительност ь безметастатического периода. Стандартный подход к специфическому лечению костных метастазов носит, как правило, комплексный характер с включением основных компонентов противоопухолевой терапии. Наиболее часто используется лучевая терапия с включением в объем облучения основных зон метастатического поражения костного скелета. Химиотерапия может быть использована для лечения метастазов в кости в основном при опухолях, обладающих чувствительностью к лекарственным препаратам. Однако возможности этого метода к моменту диссеминации процесса об ы чн о уже ограничены. Кроме того, эффективность химиотерапии при метастазах в кости в большинстве случаев ниже, чем при лечении первичной опухоли, в связи с чем ее обы чно сочетают с лучевой терапией. П ри метастазах в кости таких гор моно - зависимых опухолей, как рак мо лочно й железы, предстательной железы, а также рак эндометрия, одним из ведущих методов лечения является эндокринна я терапия. В целом же возможности специфического лечения метастатическог о процесса невелики и основной результат выражается в получении временног о паллиативного эффекта, устранении в той или иной степени основных симптомов проявления болезни. В последние десять лет при лечении метастазов в кости стали использовать бис- фосфонаты. В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии метастазов литическог о характера бисфосфонат ы представляют новый и отличный от предыдущих подход. Это новый класс препаратов, патогенетически обоснованно применяемых для лечения некоторых заболеваний костей с нарушением метаболических процессов: болезнь Педжета, остеопороз . В связи с тем, что бисфосфонаты обладают способность ю ингибирования ре- зорбц Ионных процессов в кости, их довольно интенсивно изучают в клинической практике при множественных лити- ческих метастазах в кости, особенно рака мо лочно й железы. Апробировано несколько препаратов из группы бисфосфо- натов: этидронат, клодронат ( боне ф ос ) , памидронат (аредия). Н аиболее активным из них оказался памидронат . М енее изучены представители III поколения бисфос- фонатов - бондрона т и золедронат. Аредия избирательно понижает активность остеокластов, которая значительно повышается при многих злокачестве нных опухолях. Кроме того, аредия подавляет вовлечение предшественников остеокластов, предотвращает миграцию остеокластов в кости и резорбцию костной ткани. Подавляя резорбцию кости, бисфосфонаты тор мозят высвобождение ростовы х факторов, что способствует снижению активности пролиферации опухолевых клеток [1]. Кроме того, аредия обладает способность ю прочно связываться с поверхностью кости, что делает кость менее доступной как для остеокластов, так и непосредственно для опухолевых клеток, предотвращая или замедляя появление новых очагов метастатическог о поражения. Значительный клинический опыт изучения эффективност и различных бисфо- сфонатов при костных метастазах, главным образом рака мо лочно й железы и множественной миеломы, позволил большинству авторов отдать предпочтение па- мидронату (аредии). Применяют аредию с целью лечения костных метастазов как у больны х с нормальным уровнем кальция в сыворотке, так и у больны х с гиперкальцие мией, вызванной опухолевым процессом [2]. Исторически уже в течение нескольких лет бисфосфонаты (в частности, аредия) использую т для лечения гиперкальцие - мии, обусловленной обш ирно й опухолевой деструкцией костей. П ри этом европейские школы вначале применяли малые дозы аредии (30 м г), достигая эффекта нормализации кальция примерно у 70% больных. В американских исследованиях при использовании дозы аредии 90 мг отмечено достижение эффекта в 90-100 % случаев. Опыт показал, что наиболе е эффективны бисфосфонаты в лечении ги- перкальциемии, обусловленной обширными литическими процессами в костях, и значительно меньше - в случае превалирования иног о ее механизма - дегидратации, нарушения почечной реабсорбции. В настоящее время при гиперкальцие- мии дозу аредии определяют исходным уровнем кальция в крови ( она колеблется от 30 до 90 м г). П ри исходном уровне кальция 3 - 3,5 ммоль/ л ( 12 - 1 4 мг%) доза аредии составляет 30 - 60 мг; 3,5 - 4 ммоль/ л (14 - 16 мг%) - 60 - 90 мг. Эта доза аредии может быть введена как в виде однократной инфузии, так и при помощ и нескольких инфузий в течение 2-4 дней. П ри этом максимальная доза препарата составляет 90 мг. Перед началом применения аредии рекомендуется провести реги- дратацию с помощ ью физиологическог о раствора. П ри лечении гиперкальцие мии 90 мг аредии разводят в 500 мл инфузион- но го раствора и вводят капельно медленно в течение 4 ч. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови наблюдается через 24-48 ч, а нормализация происходит в течение 3-7 дней. В эти же сроки наблюдается и купирование клинических проявлений, обусловленных гиперкальциемией. Эффект нормализации кальция сохраняется длительное время. П р и возобновлении гиперкальцие мии возможно проведение повторных курсов введения аредии. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется, однако применят ь скорост ь инфузии препарата свыше 20 мг/ч в таких случаях не рекомендуют. П обочн ы е действия аредии об ы чн о слабо выражены и транзиторны. Н аиболе е частыми из них являются бессимптомна я гипокальцие мия и повышение температуры тела на 1-2° С в течение первых 2 сут. В ходе терапии необходимо контролировать концентрацию кальция в крови. В случае существенног о его снижения и появления клинических признаков гипо- кальциемии (парестезии, тетания и артериальная гипоте нзия) показано внутривенное введение кальция глюконата. Лихорадка об ы чн о прекращается спонтанно и специальног о лечения не требует. Редко наблюдаются другие побочные эффекты в виде преходящей артралгии, миалгии, головно й боли, тошноты. П ри лечении метастазов злокачественных опухоле й в кости аредию об ы чн о включают в комплекс с химио - ил и гормонотерапией, поскольку непосредственно противоопухолевой активностью она не обладает, но оказывается длительно действующим ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костей. П оэтому наиболе е эффективной аредия является при метастазах остеолитическо- го характера, а также при миеломно й болезни. У взрослых аредию применяют в режиме однократног о введения лечебной дозы. П ри метастазах злокачестве нных опухоле й в кости рекомендуется применение аредии в дозе 90 мг каждые 4 нед, поскольку спустя этот срок эффект теряется. Выпускается препарат в виде порошка для внутривенных инфузий по 15 мг памидро- ната во флаконе. В упаковке 4 флакона с памидронатом и 4 ампулы по 5 мл воды для инъекций. Раствор аредии, полученный при растворении порошка препарата, содержащегося во флаконах, следует дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим соле й кальция ( физиологическим раствором или 5% раствором гл ю козы ), чтобы концентрация аредии в инфузионно м растворе не превышала 90 мг в 250 мл. Вводят полученный раствор внутривенно капельно, медленно - в течение не менее 2 ч. Длительност ь инфузии имеет больш ое значение для почечно й функции, и у пациентов с высоким риском нарушения функции почек время введения следует увеличит ь в 2 раза. Повторное введение препарата осуществляют через каждые 4 нед. В результате применения аредии у больных с множественными остеолитически ми метастазами в кости, а также у больных с множественными поражениями костей при миеломной болезни наступает существенное уменьшение болевог о синдрома. Начало этого эффекта относительно медленное, поэтому в качестве просто анальге- тического средства аредию не используют. При длительном применении препарата наблюдается уменьшение количества патологических переломов костей, улучшение самочувствия и повышение показателей, характеризующих качество жизни пациента. Кроме того, значительно сокращается потребност ь в анальгезирующих средствах и на существенный срок отодвигается период необходимости применения сильных наркотических препаратов. Введение аредии в комплекс с химиопре- паратами или гормонами в рандомизированных исследованиях при лечении метастазов в кости рака молочной железы позволило повысить эффективность лечения по основным критериям: уменьшение болевого синдрома, улучшение общего состояния, увеличение интервала до очередног о прогрессирования, уменьшение количества новых очагов поражения, снижение эпизодов гиперкальцие мии. Отмечено также уменьшение количества переломов костей, позвонков, компрессий спинног о мозга. Рентгенологически объективный эффект в виде репарации костной структуры был зарегистрирован чаще у больных, получавших аредию в дополнение к стандартной химио- или гормонотерапии [3]. Относительно возможности увеличения продолжительности жизни при длительном применении аредии данные пока противоречивы. Дополнительног о изучения требует также гипотеза профилактики костного ме- тастазирования рака молочной железы путем длительног о применения аредии. Влияние аредии на процессы костной резорбции и формации при костных метастазах подтверждены в клинических исследованиях уровнем определенных биохимических маркеров. В группе с памидронатом в сравнении с плацебо наблюдалось снижение маркеров костной резорбции по соотношению кальция к креатинину и гидрокси- пролина к креатинину в моче. Отмечено также снижение в сыворотке крови концентрации костной щелочной фосфатазы как показателя костной формации [4]. Таким образом, аредия в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией замедляет прогрессирование костных метастазов, стабилизирует имеющиеся изменения, способствует развитию в этих областях остеосклероза, улучшая качество жизни

About the authors

A P Kondrat'eva

References

Supplementary files