Zlokachestvennye epitelial'nye opukholi yaichnikov

Full Text

I роблема рака яичников является одной из самых сложных в [онкологии. К настоящему времени накоплен большой науч- I ный и клинический материал, но, несмотря на это, выживаемость больных этой патологией остается весьма низкой, что вызывает естественный пессимизм у исследователей. В данной статье хотелось бы несколько отойти от принятого стандарта и, насколько это возможно, коснуться некоторых вопросов эти- патогенеза рака яичников. Рак яичников является наиболее фатальной формой злокачественных новообразований женских половых органов. В 1992 году в России было зарегистрировано 11635 новых случаев заболевания, и 9186 больных умерло от прогрессирования опухоли. Рак яичников занимает 7-е место по частоте (5,4%, или 10 на 100 ООО женского населения) и 4-5-е место среди причин смертности от всех опухолей у женщин в России [1]. Пик заболеваемости приходится на 6-7-ю декаду жизни, при этом средний возраст заболевших составляет 58 лет [1]. Основные причины низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников кроются в бессимптомном течении заболевания на ранних стадиях, отсутствии полноценных диагностических методов. Вся сложность проблемы рака яичников заключается в особенностях этиологии и патогенеза опухолей этого органа, в уникальности самой природы яичника и его роли в жизнедеятельности женского организма. Многокомпонентное строение гонад, сочетание структур самых разных функциональных направлений обусловливают широчайший спектр гистологических форм новообразований этого органа. Если же принять во внимание еще и переходные формы, а также опухоли, в которых сочетаются два и более гистотипа, то количество вариантов новообразований яичников возрастает в геометрической прогрессии. Необычность этиологии и патогенеза новообразований яичников подтверждается случаями мультицентрическог о роста, когда первичные очаги опухоли обнаруживаются в забрюшинном пространстве, выраженной диссеминации процесса по брюшной полости, но при абсолютно неизменных яичниках. Все это свидетельствует о необходимости неординарного подхода к изучению проблемы злокачественных новообразований яичников, которые не только морфологически, но и функционально далеко не однородны. Клинически это выливается в индивидуальное течение заболевания у различных субъектов, проявляющегося в большей или меньшей агрессивности малигнизированной ткани. Несмотря на многочисленные попытки выделения различных градаций по степени злокачественности, основное возражение против такого деления заключается в том, что оно условно. Это связано с тем, что в больших опухолях наряду с высокодифференцированными можно встретить умеренно- и низкодифференцированные клетки, а это вызывает значительные затруднения при трактовке гистологической формы новообразования. Кроме того, дифференцировка может меняться в процессе прогрессирования заболевания, а также под воздействием проводимой химиотерапии и быть абсолютно различной в первичной опухоли и ее метастазах. Чрезвычайная сложность проблемы рака яичников требует более точных и принципиально новых критериев, характеризующих особенности развития данной патологии. Это заставляет исследователей выйти за пределы традиционных, подчас консервативных представлений и развиваться при условии проведения коллективных исследований в области морфологии, биохимии, генетики, иммунологии и других специальностей, но эти проблемы являются темой другого разговора. Подавляющее большинство опухолей яичника (80-90%) являются эпителиальными. Поскольку в структуре злокачественных эпителиальных опухолей яичника серозные, муцинозные, эндометриодные и низкодифференцированные формы составляют более 85%, то они и будут рассмотрены ниже. Ранняя диагностика рака яичников трудна, т.к. до настоящего времени не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах ее развития. Прогрессирование рака яичников происходит преимущественно за счет диссеминации по брюшине. Этим объясняется малосимптомное течение заболевания на ранних стадиях, поэтому у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях, когда уже имеются поражение брюшины за пределами малого таза с вовлечением органов брюшной полости, асцит, а также гематогенные метастазы в печени, легких, костях, опухолевый плеврит. При обнаружении объемного образования в малом тазе необходимо исключить часто встречающиеся заболевания, не относящиеся к неоплазии; дивертикулиты, внегонадную беременность, кисты яичника, миому матки и эндометриоз. Следует помнить, что некоторые злокачественные новообразования, такие как рак желудочно-кишечного тракта или молочной железы, могут метастазировать в яичники. Исключить наличие первичной опухоли в желудке, толстой кишке или молочной железе позволяют гастроскопия, колоноскопия и маммография. Ультразвуковая или рентгеновская компьютерная томография дает возможность оценить состояние яичников и структуру опухолевого образования, исходящего из яичника (киста, солидное образование), и, кроме того, выявить наличие асцита. Рентгенография грудной клетки является обязательным компонентом обследования при подозрении на опухоль яичников, т.к. позволяет диагностировать возможное метастазирование в легкие и плеврит. Все эти исследования дают основание с большей или меньшей долей вероятности заподозрить опухоль яичников. Однако только гистологическая верификация диагноза может дать точный и окончательный ответ. У некоторых больных с наличием асцита о характере заболевания можно судить по данным цитологическог о исследования ас- цитической жидкости. В большинстве случаев для постановки диагноза требуется выполнение лапароскопии или лапаротомии и получение материала для гистологического исследования. Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике злокачественных опухолей является определение опухолевых маркеров. Изучение этих веществ представляет большой интерес не только с практической, но и с теоретической точки зрения. Проводимые в этом направлении исследования позволяют глубже понять этиологию и патогенез злокачественного роста, изучить многие процессы, происходящие в организме. Несмотря на кажущееся обилие опухолевых маркеров, единственно надежным тестом при раке яичников, причем в основном при серозной его форме, является определение СА-125: его повышение отмечено у 88,8% первичных больных. При исследовании сывороток крови больных с I стадией заболевания содержание маркера практически не отличалось от такового о контроле, что ставит под сомнение целесообразность применения теста у этого контингента больных с целью ранней диагностики. При II, III и IV стадиях заболевания уровни СА-125 были повышены значительно и успешно использовались для мониторинга заболевания. Выявляется интересная закономерность, заключающаяся в лучшей выживаемости больных, у которых отмечалась нормализация показателей СА-125 в первые 3 мес после начала лечения. Приведенный факт можно, вероятно, объяснить удалением большей части вырабатывающих маркер клеток при оперативном вмешательстве, а также элиминацией высокочувствительных к лекарственным препаратам опухолевых клеток при проведении химиотерапии. Наблюдаемое повышение уровней СА-125 при рецидивах заболевания свидетельствует о необходимости мониторинга всех больных, находящихся в ремиссии, т.к. лишь у 1 из 10 больных результат исследования бывает ложноотрицательным. Более того, даже если при первичном обследовании у нелеченных больных показатели СА-125 не превышали норму то в процессе ремиссии анализ на содержание маркеров в крови необходим в связи с возможным вторичным повышением маркеров при рецидиве. Последнее еще раз подтверждает потенциальные возможности клеток рака яичников к изменениям, которые проявляются морфологически и на биохимическом уровне. Несмотря на достаточно высокую (около 25%) информативност ь УЗТ в диагностике рецидивов рака яичников, была предпринята попытка найти способы выявления рецидивных опухолей, размеры которых находились за пределами чувствительности метода. В этом плане, безусловно, перспективным является определение значений опухолево-ассоциированног о антигена СА-125 в период ремиссии и при рецидиве заболевания. Повышение СА-125 от нуля (либо от базального уровня) до 35 ед/мл, т.е. в пределах нормы, может являться доклиническим проявлением рецидива. Анализ данных показал, что у всех пациенток с уровнем СА-125 менее 1 /2 ДК (ДК - дискриминационная концентрация маркера, равная 35 ед/мл) и ежемесячным приростом менее 20% от предыдущего значения маркера, рецидива в ближайшие 6 мес не наблюдалось. Если прирост превышал 20%, рецидив был диагностирован через 4-6 мес. У пациенток со значением СА-12 5 от 1 /2 до 1 ДК и приростом свыше 20% в месяц рецидив регистрировался в ближайшие 2-4 мес. Если значение маркера превышало ДК, а его прирост был свыше 20%, то рециСА-125 является эмбриональным белком, не исключается его небольшая продукция во всех пролиферирующих тканях человеческого организма, что в сыворотке крови уловить не удается. Кроме того, возможным объяснением ложноположительной реакции на СА-125 является наличие в тканях цистаденомы яичника и миомы матки белка, который по своему строению подобен последнему и реагирует с МАТ. И наконец, продукция маркера в доброкачественной ткани может быть связана с началом злокачественного перерождения опухоли, что косвенно подтвердилось в нашем исследовании на примере визуализации пограничной опухоли. В перспективе принцип метода радиоиммуновизуализации может быть применен и в терапии рака яичников, так как моноклональному антителу можно присоединит ь практически любой лекарственный препарат, который будет доставлен к месту продукции антигена, т.е. непосредственно к тканям злокачественного образования. Переходя к главной проблеме злокачественных новообразований яичников - терапии, необходимо сказать, что существенного улучшения результатов в этой области мы не ожидали, особенно в отношении к III-IV стадиям заболевания. Что же касается ранних стадий, то возможность значительной оптимизации результатов терапии, с нашей точки зрения, еще осталась, и вот почему. Как известно, основная роль в терапии рака яичников принадлежит уже достаточно хорошо зарекомендовавшему себя комбинированному, или комплексному; лечению, которое включает: хирургический, лекарственный и лучевой метод. Что касается гормональной и иммунотерапии, то, несмотря на ожидаемую перспективность, убедительных данных о высокой эффективности этих методик до сих пор не получено и поэтому в настоящей статье они не рассматривались. 7 див можно было обнаружить спустя 1-3 мес. Хирургическому методу в настоящее время придается первостепенное Очевидно, что использование СА-125 позволяет не только диагности7 значение как самостоятельному методу 7 и как важнейшему этапу в комровать наличие рецидива с достаточно высокой точностью, но и с большей вероятностью прогнозировать его развитие. Чувствительность СА- 125 при рецидиве заболевания составила 97%. При полной ремиссии в отсутствие опухоли уровень СА-125 должен быть близко к нулю [2]. Повышение уровня маркера на фоне ремиссии должно стать основанием для комплексного углубленного обследования больной с целью выявления рецидива заболевания, своевременное лечение которого могло бы значительно повысить эффективность терапии. Открытие опухолеассоциированных антигенов, а вслед за ними мо- ноклональных антител (МАТ) сделало возможным применение этих белков для диагностики и лечения онкологических заболеваний. Первые же попытки использования меченых радионуклидом МАТ вселили надежду; что в онкологии появился новый, высокочувствительный и весьма перспективный диагностический метод, способный при его усовершенствовании вытеснить практически все остальные диагностические мероприятия. Это объясняется высокой информативностью метода, используя который можно определить стадию процесса, степень распространения, гистологическую форму опухолевого заболевания. Конечно, в настоящее время методика еще очень дорога и несовершенна, но широкомасштабные исследовательские работы в этом направлении продолжаются. Использованные нами радиофармпрепараты 1МАСК 1 и 1МАС15 2 подтвердили достаточно высокую информативност ь методики. Полученный один ложноположительный результат у больной с цистадено- мой яичника и миомой матки, вероятно, связан с продукцией СА-125 как тканями самой опухоли, так и тканями миомы матки. Необходимо подчеркнуть, что в крови у этой больной маркер отсутствовал. Учитывая, что плексе лечебных мероприятий. Лапаротомия позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, способствует верификации гистологического диагноза, уточняет распространенност ь процесса, позволяет удалить целиком или значительную часть опухолевых тканей. При злокачественных опухолях яичников операцией выбора считается экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника. Удаление последнего, как известно, диктуется очень частым его метастатическим поражением - в 60-80 %, причем в 16% хмикрометастазы выявляются лишь при гистологическом исследовании. В последнее десятилетие объем оперативного вмешательства в некоторых клиниках несколько расширился. При метастатическом поражении, а также с профилактической целью производятся аппендэктомия, забрю- шинная лимфаденэктомия. На последней хотелось бы остановиться несколько подробней, в связи с особой важностью наличия метастазов этой локализации в определении прогноза заболевания. Частота метастазирования в различные группы лимфоузлов описана многими авторами, сводные данные представлены ниже [3]. Так, по данным Z.Fuks [77], полученным на 130 аутопсиях, поражение тазовых лимфоузлов у больных с III и IV стадиями процесса отмечалось в 100% случаев, парааортальн ых - в 77,9%. iliguini и соавт. [171] привел следующие данные: при клинической I стадии процесса метастазы в забрюшинные лимфоузлы были обнаружены в 36% наблюдений, при II стадии - в 11,8%, при III стадии - в 31 Д% и при IV - в 60% наблюдений. Не менее интересные результаты были получены S.S.Chen [54, 55], который, исследуя гистологически лимфоузлы, получил следующие результаты: при I стадии поражение тазовых лимфоузлов отмечалось в 9,1% наблюдений, а парааортальн ых - в 18,2%. При II стадии соответственно 10 и 20%, при III - 13 и 41 %, при IV стадии - 33 и 67%. При выявлении частоты поражения лимфоузлов в зависимости от гистологического строения опухоли эти авторы отметили, что наиболее часто в за- брюшинные лимфоузлы метастазируют недифференцированн ые опухоли - до 50%, серозные - в 45%, светлоклеточные - в 25%, муцинозные в 15%. Метастазов эндометриоидного рака яичников авторы не обнаружили. Сходные данные были получены и другими исследователями. Учитывая изложенное, становится понятным, насколько сложна адекватная диагностика ранних стадий рака яичников и какую важную роль она играет в прогнозе заболевания. Теоретически тотальная за- брюшинная лимфаденэктомия должна обеспечивать лучшую выживаемость, однако те немногочисленные авторы, которые имеют достаточный опыт в проведении подобных операций, отмечают большое количество осложнений, вплоть до летальных исходов. По их мнению, целесообразно ограничиваться биопсией лимфоузлов только для подтверждения стадии заболевания с целью дальнейшего планирования лечения. Тот факт, что примерно у 25% больных с клинически установленными I стадиями заболевания развиваются рецидивы и метастазы, свидетельствует о том, что частота истинно I стадий еще меньше, чем описано в литературе. Поэтому при первичном хирургическом вмешательстве крайне важны тщательная ревизия брюшной полости, взятие материала для цитологического и гистологического исследования с различных участков брюшины. Что касается объема операций при ранних стадиях рака яичников, то исследователи вплоть до настоящего времени придерживаются различных точек зрения. По данным МТюгепйпо, который провел исследование 43 больных с ранними стадиями заболевания, выживаемость в группе радикально оперированных больных составила 100%, в то время как в группе больных, подвергнутых консервативной операции, - всего 60%. По программе Европейской Группы по изучению рака яичников 150 больным с так называемыми ранними стадиями заболевания были произведены повторные лапаротомии в сроки от 2 до 6 мес. При этом у 24% больных было выявлено метастатическое поражение различных органов. Мс.Соуап опубликовал данные по рестадированию у 100 больных раком яичников 1-И стадий и получил весьма красноречивые результаты, свидетельствующие о больших трудностях оценки распространенности процесса при первичном хирургическом вмешательстве. Даже самые современные технические возможности не позволяют улучшить качество диагностики ранних форм рака яичников. Полученные авторами данные указывают на то, что каждой третьей больной стадия заболевания была установлена неправильно. Вследствие этого больные получали неадекватную терапию с вытекающими отсюда последствиями. В исследовании, проведенном в ОНЦ, из 61 больной с так называемыми "ранними" стадиями рака яичников, у 46 были I а, Ь, с и у 15 больных II а, Ь, с стадии заболевания. В таблице 1 приводятся данные о количестве рецидивов заболевания у пациенток с I и II стадиями заболевания, включенных в наше исследование. Количеств о рецидиво в пр и ранни х стадиях рак а яичнико в Несмотря на сравнительно небольшое число пациенток, можно отметить, что практически у каждой пятой больной с клинически устанавливаемой ранней стадией процесса в дальнейшем диагностируется рецидив заболевания. Эти ошибки свидетельствуют о значительных трудностях, возникающих перед клиницистами при оценке степени распространенност и процесса. Применяемое в настоящее время цитологическое исследование смывов из брюшной полости, морфологическое исследование биопсийног о материала не всегда однозначно свидетельствуют о наличии диссеминированного процесса. При ретроспективном анализе выживаемости в этих группах больных были получены следующие результаты (табл. 2). Таким образом, полученные в ОНЦ результаты еще раз подтверждают важную роль первичной оценки распространенност и процесса у больных с так называемыми ранними стадиями заболевания. Учитывая столь высокий процент рецидивов заболевания при ранних стадиях процесса, большинство онкогинекологов склонны во втором этапе проводить дополнительную (профилактическую? лечебную?) терапию, будучи не уверенными в правильном стадировании заболевания. При этом учитывается целый ряд прогностических факторов, характеризующих биологические особенности самой опухоли. К сожалению в настоящее время используемые немногочисленные биологические параметры (гистологический тип, степень дифференцировки опухоли, стадия процесса) не дают в полной мере информации, по которое можно объективно прогнозироват ь болезнь. Даже у больных, страдающих так называемыми пограничными опухолями яичников - состоянием, при котором и морфологическая структура, и степень дифференцировки оптимальны с прогностической точки зрения, не всегда исключаются рецидивы и метастазы заболевания. При изучении влияния особенностей гистологических форм на частоту рецидивирования так называемых ранних стадий D. Gutrie [91 были получены следующие результаты (табл. 3-). Касаясь вопроса терапии ранних стадий рака яичников, необходимс отметить, что оптимальной в настоящее время следует считать тактику включающую операцию, послеоперационную полихимиотерапию с применением препаратов платины и профилактические курсы моно хихмиотерапии в течение года. Консервативные операции допустимь лишь при желании больной иметь детей и максимально возможной уверенности, что распространение процесса соответствует 1а стадии, отсутствуют отягощающие факторы, а гистологическое строение опухо ли соответствует либо муцинозному либо эндометриоидному типам. Конечно же, реалистически подходя к вопросу лечебной тактики прг ранних стадиях заболевания, приходится признать, что не всем больнь^ выполняется радикальная операция. В ряде случаев, явно рискуя, приходится идти навстречу пожеланиям молодых женщин, которые по тем ИЛР иным мотивам не соглашаются на радикальное оперативное лечение. í подобных случаях необходим строгий индивидуальный подход к опре делению лечебной тактики у каждой пациентки с длительным тщатель ным мониторингом практически на протяжении всей жизни больной. Значительно больше проблем возникает перед клиницистами при ле чении больных с далеко зашедшими стадиями заболевания, поэтому по давляющее число публикаций как отечественных, так и зарубежных авто ров посвящено именно больным этой категории. В настоящее время ни} кого не вызывает сомнений необходимость применения комбинирован ных или комплексных методов лечебных воздействий при первичнол лечении этих больных. В то же время отдельные аспекты и детали комби нированного лечения продолжают носить противоречивый характер i связи с большим количеством мнений разных исследователей, касаю щихся тактики, схем химиотерапии, этапности, длительности и т.д. Эпителиальные опухоли яичников умеренно чувствительны к ле карственному лечению, и для повышения эффективности необходимс сочетание различных лечебных мероприятий. Одна из главных ролег принадлежит по-прежнему хирургическому лечению, и в первую оче редь - циторедуктивной операции. Целесообразность циторедуктивной операции определяется следу ющими факторами: неэффективность фармакологических препаратов снимается уда лением основной массы опухоли со слабым кровотоком; эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотичес кой активностью малых опухолей; небольшие остаточные опухоли требуют меньшего количеств; курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повыша ется вероятность появления резистентных форм; удаление основных масс опухоли приводит к относительной нор мализации иммунной системы пациентки; удаляются по возможности фенотипически резистентные опухо левые клетки. Сравнивая выживаемость больных с различными степенями диффе ренцировки опухолей в зависимости от последовательности этапо] комбинированног о лечения (операция + химиотерапия или химиоте рапия + операция), можно отметить, что выживаемость лучше у боль ных с высоко- и умереннодифференцированными опухолями, кото рым на I этапе была произведена операция. Что же касается больных < низкодифференцированными опухолями, то медиана выживаемости ] них практически не зависит от применяемог о метода лечения на I эта пе, т.е. методом выбора при данной степени дифференцировки опухо ли могут быть и операция, и химиотерапия. После определения целесообразност и той или иной тактики лече ния в зависимости от степени дифференцировки опухоли возникав естественный вопрос о наиболее эффективной схеме лекарственной; лечения. При высоко- и умереннодифференцированных опухолях ] послеоперационном периоде у больных отмечалась практически оди наковая выживаемость при использовании схем с включением как препаратов платины, так и при применении традиционных схем ' (СМФ, ЦФ и ФУ). Однако при анализе результатов лечения больных с низкодифференцированными опухолями яичников оказалось, что в послеоперационном периоде предпочтительнее применять схемы химиотерапии, в состав которых входят производные платины. Переходя к весьма сложной проблеме комбинированног о лечения рака яичников III и IV стадии, хотелось бы подчеркнуть обилие раз7 личных подходов и мнений, опубликованных к настоящему моменту , что весьма затрудняет их классификацию. В современных условиях химиотерапия как метод лечения больных злокачественными опухолями яичников достигла необыкновенно широкого применения. Апробация в клинических условиях множества новых активных препаратов, их комбинация с другими методами лечебного воздействия на опухоль значительно улучшили эффективность терапии рака яичников. Учитывая полиморфност ь большинства опухолей яичников, различие в кинетике их роста, сочетание нескольких гистологических форм в одной опухоли - все это вызывает определенные трудности в повышении эффективности проводимого лечения. В связи с этим основным принципом полихимиотерапии является комбинированное применение препаратов различного механизма действия. Разнообразие сочетаний фармакологических препаратов объясняется достаточно большим количеством клиник, использующих в основном свои разработки в лечении рака яичников. Наилучшие результаты были получены при лечении больных опухоПосле исследования ГОГ 47 стало очевидным преимущество индукционной химиотерапии с включением цисплатина у больных опухолями яичника. Однако остался нерешенным вопрос о целесообразности использования доксорубицина на этапе индукции. Проблема выбора любой комбинации состоит в том, что токсичность менее активных компонентов не позволяет использовать полные дозы наиболее активных цитостатиков, которыми при опухоли яичников являются цисплатин и циклофосфан. Кроме того, учитывая потенциальную кардиоток- сичность доксорубицина, желательно избегать назначение этого препарата у пожилых женщин. В двух рандомизированных исследованиях сравнивали эффективность комбинаций PC и РАС с целью определения значения доксорубицина в комбинированном лечении рака яичников. И хотя в том и другом исследовании частота объективных эффектов и продолжительност ь жизни была выше у больных, получавших лечение трехкомпонентной комбинацией, эта разница нигде не достигла статистической достоверности. Наконец, чтобы определить, действительно ли та незначительная разница в пользу РАС не является случайной, данные всех исследований, в которых PC сравнивали с РАС, были объединены и проанализированы вместе. Такой анализ показал, что комбинация РАС достоверно чаще индуцирует полные регрессии опухоли и увеличивает 5-летнюю выживаемость на 5% по сравнению с комбинацией PC. Вместе с тем до сих пор нет единого мнения, обусловлено ли это улучшение присутствием доксорубицина в комбинации или разницей в интенсивности проведения химиотерапии. Было принято компромиссное решение, что как комбилями яичников комбинациями с включением цисплатина. Первона2 нация PC (циклофосфан 750 мг/м 2 и цисплатин 75 мг/м каждые 3 нед), чально было показано, что непосредственные и отдаленные результаты при применении цисплатина достоверно выше, чем при использовании монохимиотерапии циклофосфаном. Одновременно было установлено, что комбинации с включением цисплатина предпочтительнее комбинаций "доплатиновой эры". Показательны результаты рандомизированного исследования Гинекологической онкологической группы (ГОГ) по протоколу 47, где сравнивали эффективность комбинаций доксорубицин + циклофосфан (АС) и РАС у 440 больных раком яичников III-IV стадий. Сравнение частоты объективных эффектов (48 и 76% соответственно) , полных эффектов (26 и 51%), а также средней продолжительност и ремиссии (7,6 мес и 12,6 мес) свидетельствуют о преимуществе комбинации РАС. Однако средняя продолжительност ь жизни (16,4 и 19 мес) отличалась статистически недостоверно. Возможно, это связано с тем, что у больных с прогрессированием болезни после АС впоследствии использовали цисплатин, эффективность которого в этой ситуации составляет 32%. так и комбинация РАС являются стандартными индукционными режимами для лечения больных распространенным раком яичников.

About the authors

K I Zhordania

References

Supplementary files