Vozmozhnosti primeneniya sandostatina u onkologicheskikh bol'nykh

Abstract

Сандостатин традиционно известен как препарат выбора в медикаментозном лечении нейроэндокринных опухолей, продуцруюших гормоны и биологически активны пептиды. Возможности использования сандостатина разнообразны и определяются взаимодействием препарата с рецепторами соматостатина, представленными на клетках различных тканей и опухолей. Короткое курсовое лечение сандостатином позволяет эффективно бороться с опасными осложнениями химиотерапии и хирургических вмешательств на поджелудочной железе. Длительное лечение сандостатином остается основным компонентом лечения акромегалии и нейроэндокринных опухолей. Прогресс в изучении рецепторов соматостатина и создание новой пролонгированной лекарственной формы сандостатина открывает новые перспективы применения препарата в онкологии, в том числе при солидных опухолях, эффективное лечение которых до настоящего времени не разработано (например, при ракепечени, поджелудочной железы).

Full Text

Сандостати н традиционн о известе н ка препара т выбор а в медикаментозно м лече нии нейроэндокринны х опухолей , проду ш руюши х гормон ы и биологическ и активн ы пептид ы {аленомы гипофиза, пролуиирук. шие гормон роста (акромегалия), кариино^ лы, ВИПомы, инсулиномы, глюкагономы, гас триномы, соматолибериномы). Сандостат и ингибируе т избыточну ю секреци ю гормон е и устраняе т связанны е с ним и клиническ и симптомы , улучша я качеств о жизн и больны: Санлостатин (октреотид , "Новартис") длительн о действующи й синтетически й ана ло г человеческог о гормон а соматостатина . Взаимодейству я с реиепторам и соматостати на в различны х органа х и тканях , сандоста - ти н оказывае т разнообразны е влияния , свой ственны е природном у гормону , прежд е всег о на центральну ю нервну ю систем у (1_1НС) и желудочно-кишечны й трак т (вследстви е высоко й кониентраии и в ни х специфически х реиепторов) . Однак о в отличие от соматоста тин а сандостати н обладае т боле е высоко й активность ю и боле е длительны м периодо м полувыведени я (9 0 ми н проти в 2-3 мин ) вследстви е защищенност и молекул ы о т де градаци и протеолитическим и ферментами . Наибольши й интере с в клиническо й практи к е представляю т следующи е биологически е эффект ы сандостатина : 1 ) ингибировани е секреци и ряд а гормоно в и биологическ и активны х вещест в (гормон а роста , гастрина , вазоактивног о интестиналь - ного полипептид а - ВИП , глюкагона , инсули на, холеиистокинина , мотилина , серотонин а и др.); ) ингибировани е экзокринно й секреци и желудк а и поджелудочно й желез ы (пепсина , соляно й кислоты , трипсина , химотрипсина , амилазы , липазы) ; ) снижени е кровоток а в органа х брюшно й полост и и портальног о давления ; ) увеличени е всасывани я воды и электро лито в в кишечнике . Благодар я эти м эффекта м сандостати н широк о использую т в гастроэнтерологии и хирургии ( в ряде случае в являетс я жизнеспа - саюши м препаратом) : при остро м и хрониче ско м панкреатите , при операция х н а подже лудочно й желез е для профилактик и ослож нени й (острог о панкреатита , панкреатичес ки х свишей , кист , абсцессов) , панкреатичес ких и кишечны х свишах , кровотечения х из верхни х отделов желудочно-кишечног о трак та (из варикозно-расширенны х вен пищево да , и з язв ы желудка , двенадцатиперстно й кишки) , рефрактерно й диаре е различног о ге- нез а [1] . Онкология - важнейша я област ь примене ния сандостатин а со времен и его введени я в клиническу ю практик у (табл.1) . Лечени е необходим о проводит ь длитель ж част о пожизненно , и в настояще е врем я о< новно е внимани е в это й област и сфокусир с вано на изучени и эффективност и новой л( карственно й форм ы препарат а - депо , вводр мо й 1 раз в меся ц (сандостати н AAP/LA R long-acting release). Влияни е сандостатин а н а желудочно- ю щечный трак т и поджелудочну ю желез у обу< ловливае т ег о применени е пр и операциях н полжелулочной железе (у больны х рак о поджелудочно й желез ы - для профилакти к послеоперационны х осложнений) , а таю * дл я купировани я рефрактерно й Аиареи, вь званной иитостатиками. В эти х случая х са\ достати н применяю т коротки м курсо м ( в т< чение нескольки х дней) . В последне е врем я все больше е вниманк привлекае т непосредственны й антипролиф( ративный эффект сандостатина , в основ е к< торог о предполагается : прямо е цитотоксическо е действи е пр< парат а на опухол ь при взаимодействи и с р< цепторам и соматостатин а н а клетка х (св! занно е с повышение м активност и внутрикле точно й тирозинфосфатазы) ; ) торможени е секреци и ряд а гормоно в и факторо в рост а опухоле й (гормо н роста , ин - сулинополобны й факто р рост а 1 и др.) ; ) угнетени е образовани я сосудов , питаю щих опухол и (неоваскуляризаиии) . С эти х позици й представляю т интере с пер вые положительны е результат ы применени я сандостатин а пр и ряд е солидны х опухолей , экспрессируюши х реиептор ы соматостатин а [гепатоиеллюлярная кариинома, рак полжелулочной железы, молочной железы и Ар.). Высока я экспресси я реиепторо в сомато статин а н а клетка х злокачественны х опухо лей (табл.2 ) явилас ь основание м дл я разра ботк и новы х диагностически х методо в с ис пользование м октреотид а (сиинтиграфи и с октреотидом , меченны м 1П 1п), а такж е новы х терапевтически х препарато в октреотида , со держащи х радионуклид ы (например , иттри й 90) . Н е й р о э н д о к р и н н ы е о п у х о л и Особенность ю эти х опухоле й являетс я вы сока я экспресси я реиепторо в соматостатин а и избыточна я продукии я гормонов , вызываю щи х появлени е серьезны х клинически х симп томов ; например , карииноидног о синдрома , обусловленног о гиперпродукиие й серотони - н а (табл.3) . Пр и это м симптомы , связанны е с повышенно й продукиие й гормонов , могу т служит ь непосредственно й причино й смерт и больны х (например , карииноидны й криз) . В связ и с эти м медикаментозна я терапи я занимае т ведуще е мест о в лечени и больных . Сандостати н подавляе т продукии ю биологи ческ и активны х вещест в опухоль ю и в доз е 150-30 0 мкг/су т у 50-90 % больны х устраняе т тягостны е (подча с опасные ) симптомы , суще ственн о улучша я качеств о жизни . Показан о такж е уменьшени е размеро в опухол и под влияние м сандостатин а [2] . В табл.4- 7 пред ставлен ы результат ы применени я сандоста тин а при карииноидно м синдром е и ВИПом е в СШ А и Европе . Оказыва я отчетливы й симптоматически й эффект , сандостати н увеличивае т выживае мост ь больны х с нейроэндокринным и опухо лями , даж е пр и наличи и метастазов . Срок и выживаемост и при метастазируюши х карии - ноида х н а фон е лечени я сандостатино м до стигаю т 8, 8 ле т (от момент а установлени я метастазов ) по сравнени ю с 1,8 годам и в групп е бе з лечени я [5] . Кром е того , лечени е сандостатино м являетс я экономическ и боле е выгодны м по сравнени ю с ведение м эти х больны х бе з лечения , та к как приводи т к су щественном у снижени ю затра т н а госпитали - заиию , работ у медперсонал а и т.д . [6] . В настояще е врем я изучаетс я эффектив ност ь комбинаии и сандостатин а с ос-интер- фероно м в отношени и влияни я н а выживае мост ь и качеств о жизн и больных . Г е п а т о ц е л л ю л я р н а я к а р ц и н о м а , а д е н о к а р ц и н о м а п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з ы Применени е сандостатин а у больны х с неоперабельно й гепатоиеллюлярно й кариино - мо й ( в доз е 25 0 мк г 2 раз а в день ) сопровож далос ь увеличение м выживаемост и больны х боле е че м в 3 раз а (13 ме с проти в 4 мес , р=0,002) . Пр и это м отмечен о субъективно е улучшени е состояни я и значительно е сниже ни е уровн я а-фетопротеин а чере з 6 ме с ле чения . Выживаемост ь чере з 6 и 12 ме с в групп е сандостатин а был а существенн о вы ше, че м в контрольно й групп е (75 % проти в 37% , 56 % проти в 1 3 % соответственно) . Дан но е исследовани е (являющеес я первы м ран домизированны м контролируемы м исследо вание м таког о рода) доказало , чт о больны х неоперабельны м рако м печен и лучш е лечит ь сандостатином , че м н е лечит ь совсе м [7] . К настоящем у времен и получен ы предва рительны е данны е (исследовани я I I фазы ) о благоприятно м влияни и высоки х до з сандо статин а (до 600 0 мкг/сут ) н а течени е нере - зектабельног о рак а поджелудочно й железы : отмечен а стабилизаии я проиесс а в течени е 1 2 ме с в 1 9 % случае в пр и хороше й перено симост и лечени я [8] . Сцинтиграфи я с октреотидом , м е ч е н н ы м П 1 1 п Данны й мето д исследовани я явилс я про рыво м в диагностик е нейроэндокринны х и солидны х опухолей , содержащи х реиептор ы соматостатина . Являяс ь боле е чувствитель ны м методо м п о сравнени ю с УЗИ , КТ, МРТ , ангиографией , сиинтиграфи я с октреотидом , меченны м ш 1 п позволяе т определит ь локали - заии ю первично й опухоли , наличи е метаста зо в (что необходим о дл я решени я вопрос а о хирургическо м или медикаментозно м лече нии) , а такж е установит ь реиепторны й стату с опухол и ( в определенно й степен и позволя я прогнозироват ь биохимически й и клиничес ки й отве т н а лечени е сандостатином ) [9] . Так , у больны х гастриномо й чувствитель ност ь сиинтиграфи и с октреотидо м достига е т 58 % (по сравнени ю с 9-48 % пр и использо вани и стандартны х методов) , пр и это м мета стаз ы в печен ь удаетс я выявит ь у 92%боль - ных (при КТ - у 42-62% , при МР Т - у 71%) . Мето д позволяе т дифферениироват ь пече ночны е метастаз ы нейроэндокринны х опухо ле й о т други х очаговы х образовани й печен и (таких , как гемангиомы ) [10] . Сиинтиграфи я с октреотидо м позволяе т такж е диагностироват ь опухоли , н е визуали зирующиес я другим и методам и (например , кариинои д бронхо в с эктопическо й продук иие й АКТ Г и паранеопластически м синдро мо м Кушинга) , а такж е некоторы е неэндо кринны е опухол и ( в частности , опухол и головног о мозга , прежд е всег о менингиому ) и мо же т использоватьс я с дифференииально-диа - гностическо й иелью в дополнени е к КТ или МРТ . Д и а р е я , и н д у ц и р о в а н н а я х и м и о т е р а п и е й Диарея , индуиированна я химиотерапией , возникае т у 20 % больны х и може т представ лят ь серьезну ю проблему . Антидиарейны е препарат ы (лоперамил , дифеноксилат ) част о оказываютс я недостаточн о эффективными , в ряд е случае в невозможн о осуществит ь и х прие м per os. Сандостати н купируе т рефрак терну ю диаре ю ( в частности , развившуюс я н а фон е лечени я 5-фторураиилом , в то м числ е в комбинаии и с лейковорином , н а фон е высо - кодозно й химиотерапии , включающе й иис - платин ) в 74-96 % случае в [10-14] . В контро лируемы х исследования х показано , что сан достати н оказывае т боле е быстры й и выра женны й эффек т п о сравнени ю с лоперами - до м (сандостати н применялс я как д о химио терапи и (профилактически) , та к и посл е е е начал а в процесс е развити я диареи) . Данны е представлен ы в табл.8 , 9 . В настояще е врем я сандостати н включе н в схемы-рекомендаци и п о лечени ю рефрак терно й диареи , индуцированно й химиотера пие й (см . рисунок) . П р о ф и л а к т и к а осложнени й посл е о п е р а ц и й н а п о д ж е л у д о ч н о й ж е л е з е Осложнени я посл е больши х операци й н а поджелудочно й желез е (несостоятельност ь анастомозов , панкреатически е свиши , кисты , абсиессы , остры й панкреатит ) возникаю т у 4 0 % больны х и обусловлены : 1 ) технически м и трудностям и пр и создани и анастомозо в межд у железо й и желудочно-кишечны м трак то м и 2 ) экзокринно й секрецие й поджелудоч ной желез ы (утечко й сок а железы , богатог о протео - и липолитическим и ферментами , в перипанкреатическу ю клетчатк у с последую щи м развитие м деструкци и и воспалени я же лезы , в ряд е случае в фатальног о кровотече ния , шока , дыхательно й недостаточности) . Сандостати н являетс я мощны м ингибиторо м панкреатическо й секреции , снижа я стимули рованну ю секреци ю амилазы , трипсина , хи - мотрипсин а н а 84 , 7 6 и 77 % соответственно . Данно е свойств о препарат а обусловливае т ег о применени е дл я профилактик и осложне ни й посл е операци й н а поджелудочно й желе з е [19] . Результат ы проведенны х к настояще м у времен и 4 многоцентровы х двойны х сле пы х плаиебо-контролируемы х исследовани й сандостатин а пр и операция х у больны х ра ко м поджелудочно й желез ы и хронически м панкреатито м подтвердил и значительно е снижени е частот ы послеоперационны х ос ложнени й пр и профилактическо м примене ни и препарат а - начинающи м д о лапарото - ми и или в ход е операции , в доз е 10 0 мк г подкожн о 3 раз а в сутки , и проводимы м в тече ни е 7 дне й (табл. 1 0) . А к р о м е г а л и я Причино й акромегали и являетс я аденом а гипофиза , продуцирующа я гормо н роста . Оперативно е лечени е приводи т к излечени ю 3 0 % больны х ( с макроаденомами) . Аучева я терапи я требуе т длительног о времен и (5-1 0 лет) и у 50 % больны х осложняетс я гипопиту - итаризмом . Сандостати н подавляе т секре ци ю гормон а рост а и инсулиноподобног о фактор а рост а 1 , уменьшае т симптом ы акро мегали и у 8 0 % больных , нормализуе т уро вен ь гормон а рост а в кров и у 50-80 % боль ны х и може т уменьшит ь размер ы опухол и (на 20-50%) . В связ и с эти м сандостати н являет с я препарато м выбор а дл я лечени я акромега лии , значительн о превосходящи м п о эффек тивност и други е препарат ы ( в частности , бромокриптин , снижающи й уровен ь гормон а рост а тольк о у 20 % больных) . Эффектив ност ь сандостатин а у ране е не леченны> больны х стол ь же высока , как и у больны х уж е перенесши х оперативно е или лучевое лечение , что , п о мнени ю ряд а исследовате лей , делае т возможны м лечени е впервы е выявленно й аденом ы гипофиз а бе з оператив ного вмешательств а - тольк о с помошь ю сандостатин а (например , пр и опухоля х небол ь шог о размера ) [24, 25] . З а к л ю ч е н и е Возможност и использовани я сандостатин а разнообразн ы и определяютс я взаимодейс т вие м препарат а с рецепторам и соматостати на , представленным и н а клетка х различны ) ткане й и опухолей . Коротко е курсово е леч е ние сандостатино м позволяе т эффективн с боротьс я с опасным и осложнениям и хими о терапи и и хирургически х вмешательст в нг поджелудочно й железе . Длительно е лечение сандостатино м остаетс я основны м комп о ненто м лечени я акромегали и и нейроэнд о кринны х опухолей . Прогрес с в изучени и р е цепторо в соматостатин а и создани е новоР пролонгированно й лекарственно й форм ь сандостатин а ЛА Р открывае т новы е перепе к тив ы применени я препарат а в онкологии , Е то м числ е пр и солидны х опухолях , эффе к тивно е лечени е которы х д о настоящег о вре мен и н е разработан о (например , пр и раке печени , поджелудочно й железы) .