Arimideks - novyy nesteroidnyy selektivnyy ingibitor aromatazy Predvaritel'nye rezul'taty "Otkrytogo nesravnitel'nogo issledovaniya po otsenke effektivnosti i perenosimosti arimideksa ( 1 mg) pri lechenii rasprostranennogo raka molochnoy zhelezy u zhenshchin

Full Text

Принято й в стационар е практике . Уровен ь эстрадиол а в сыворотк е определял и в начале исследования , через 4 и 12 нед посл е начала лечени я и через кажды е последующи е 12 недель, использу я стандартны й иммуночув - ствительны й мето д (преде л чувствительност и 35 пмоль/л), с целью контрол я за соблюдени е м режим а лечения . Посл е объективног о подтверждени я про- грессировани я процесс а и связанног о с эти м прекращени я терапи и аримидексо м больны м назначал и лечени е в соответстви и с принято й клиническо й практикой . В дальнейше м состояни е каждо й пациентк и оценивал и 1 раз в полгод а и анализировал и выживаемость . Рак молочно й желез ы по-прежнем у зани мае т одно из первы х мес т в ряду онкологиче ско й заболеваемост и женщин . Несмотр я н а огромны е успех и современно й онкологии , медиан а выживаемост и больны х распростра ненны м рако м молочно й желез ы остаетс я постоянно й на протяжени и многи х лет, а 5 - летня я выживаемост ь составляе т всег о 15% . Существенны м вопросо м в последни е годы являетс я и качеств о жизн и паииенток . По этом у гормонотерапи я занимае т важно е мес то и по-прежнем у актуальна , а с появление м новы х препарато в грании ы е е значительн о раздвигаются . В качеств е перво й лини и гормонотерапи и распространенног о рак а молочно й желез ы с успехо м используютс я антиэстроген ы (та - моксифен , торемифен ) [ 1 -3] . Назначени е ин гибиторо в ароматаз ы посл е прекращени я лечени я антиэстрогенам и являетс я второ й ли нией терапи и у больны х в постменопауз е [4] . Препарат ы данно й групп ы оказалис ь боле е эффективным и и лучш е переносимым и по сравнени ю с мегестро л ацетато м и аминог - лютетимидом . Мегестро л аиета т и аминоглю - тетими д представляю т собо й треть ю лини ю терапии . Аримидек с - новый нестероидны й селек тивны й ингибито р ароматаз ы третьег о поко ления . Ароматаз а относитс я к групп е иито - хром-Р-450-содержаши х ферменто в и отве чает за превращени е андрогено в в эстроге ны. У женщи н в пременопауз е основны м ис точнико м эстрогено в являютс я яичники . В постменопауз е эстрадио л образуетс я и з анд- ростендион а и тестостерон а в жирово й тка ни , печени , мышиах , нормально й и опухоле вой тканя х молочно й железы . В опыта х на животны х был о показано , что введени е ари мидекс а в доз е 1 мг/кг в ден ь не вызывае т развити я каких-либ о изменений , з а исключени ем ингибировани я ароматаз ы и быстрог о снижени я уровн я эстрадиол а в кров и [5] . Анастразо л н е обладае т кожно й токсичнос тью , н е вызывае т изменени й с о сторон ы органо в зрения , а такж е не проявляе т терато генны х свойст в и повреждающег о действи я н а АНК . Препара т быстр о и полность ю вса сываетс я и з желудочно-кишечног о тракта . Максимальна я концентраци я препарат а в крови достигаетс я через 2 - 3 ч посл е при ем а натошак , метаболизируетс я медленно , поэтом у имее т сравнительн о большо й пери од полувыведени я (30 - 61 ч). Выводитс я в ос новно м с мочо й и в меньши х количества х с желчь ю (около 1 0 % ) . Сравнительна я оценк а различны х до з анастрозола , проведенна я Р1оигс1е и соавт. , показала , чт о применени е 1 мг анастрозол а приводи т к стойком у сниже нию уровн я эстрадиола , близком у к предел у чувствительност и метод а ег о определени я (3, 7 пмоль/л) у все х паииенток . Снижени е кониентраии и эстрадиол а посл е 1 4 дне й при ем а анастрозол а в доз е 1 мг составил о 82 - 86 % от первоначальног о уровн я [5-8] . В настояще е врем я в 5 российски х клини ка х (отделени е химиотерапи и O H U им . Н.Н.Блохина , руководител ь - проф . В.А. Горбунова ; отделени е комбинированны х мето до в лечени я новообразовани й PHUPP , руко водитель - проф . Э.К . Возный ; отделени е клиническо й фармакологи и и химиотерапи и O H U им . H.H . Блохина , руководител ь - проф . A.M . Гарин ; отделени е онкологи и НКБ , руководител ь - проф . С В . Одиниов ; отделени е комбинированны х методо в лечени я O H U им . H.H . Блохина , руководител ь - проф . М.Р. Личиницер ) проводитс я исследо вание эффективност и и переносимост и еже дневног о применени я 1 мг аримидекс а в ка честв е второ й лини и гормонотерапи и у больны х диссеминированны м рако м молоч ной железы , резистентны х к тамоксифену . В течени е 199 7 г. в исследовани е был о включено 30 паииенто к с положительным и или неизвестным и рецепторам и к эстрогену . У все х больны х был о получен о письменно е ин формированно е согласи е участи я в клиниче ско м исследовании . Средни й возрас т соста вил 63 года. Пациентк и получал и аримидек с 1 мг в ден ь per os до появлени я признако в прогрес - сировани я заболевани я или исключени я из исследовани я п о друго й причин е (побочны е эффекты , желани е пациентк и или п о мнени ю исследователя) . Состояни е больны х оценивал и через 4 нед посл е начал а терапи и аримидексом , дале е - 1 раз в 3 ме с до появлени я признако в прогрес - сирования . Программ а обследования , регламентированна я протоколом , соответствовал а Эффективност ь лечени я оценивал и в с врем я каждог о визит а п о критерия м клиническог о ответ а ПиСС) [9] . Предварительны е данны е о б эффективно ст и препарат а оценивал и п о истечени и первых 6 ме с лечения . Объективны й отве т в вид е полног о эффект а (ПЭ) , частичног о эф фект а (ЧЭ ) и длительно й стабилизаци и (АС ! учитывал и тольк о при его подтверждени и как миниму м 2 осмотрам и с интервало м в 4 нед. Объективны й эффек т (ПЭ+ЧЭ ) бы л выявлен у 1 3, 4 % больных , АС заболевани я более > 24 нед. - у 30 % больных . ПЭ - отмече н у 6,7% , Ч Э - 6,7% , А С - 30% , прогрессирова - ние выявлен о у 56,6% . Обща я эффектив ност ь (ПЭ+ЧЭ+дСБ) , таки м образом , соста вила 43,4% . Согласн о данны м А.Вигс1аг [1] , объективны й эффек т (ПЭ+ЧЭ ) в группа х лечени я аримидексо м 1 мг и мегестро л ацетато м состави л 12, 5 и 12,2 % соответственно , Учитыва я А С (ЧЭ+ПЭ+СБ ) контрол ь рост а опухол и (ЧЭ+ПЭ+АС ) состави л 42,2 % е групп е пациенток , получавши х аримидек с 1 мг , и 40,3 % в групп е пациенток , получавших мегестро л ацета т 1 60 мг (табл . 1). В предыдущи х исследования х аримидекс г был а продемонстрирован а одинакова я 2-летняя выживаемост ь больных , достигши х как объективног о эффекта , та к и стабилизаци и процесс а [11] . Поэтом у А С заболевани я являетс я важны м критерие м клиническо й эф фективност и при терапи и аримидексом . В табл . 2 представлен а характеристик е больны х п о локализаци и метастазов . У 9 из 1 8 больны х с висцеральным и метастазами , которые , как известно , плох о отвечаю т н а гормонально е лечение , отмечен а АС , в то м числ е у 3 больны х с метастатичес ким и поражениям и печени . Из 9 пациенто к с метастазам и мягки х ткане й 4 имел и П Э или ЧЭ . У 5 из 30 включенны х в исследовани е па циенток имелис ь метастатически е пораже ния печени , изолированны е или в сочетани и с другим и локализациями , которы е были измеряемым и (описываемыми ) согласн о крите рия м UICC . У 2 из эти х больны х констатиро вано прогрессировани е в течени е первы х 24 нед лечения . Тольк о 1 паииентк а имел а oue - ниваемы е проявлени я заболевани я в костях . Отве т на лечени е у это й больно й оцене н как прогрессирование . Реиепторны й стату с первично й опухол и относительн о обои х видов стероидны х гормоно в бы л известе н в 1 6 случаях . Характери стик а групп ы больны х п о рецепторном у ста тус у опухолево й ткан и представлен а в табл . 3 ! - У все х больных , достигши х ПЭ или ЧЭ , а такж е у 4 из 9 паииенто к со стабилизацие й процесс а об а тип а рецепторо в стероидны х гормоно в был и положительны . Реиепторны й стату с остальны х 5 пациенто к с о стабилиза цией бы л неизвестен , что допускалос ь усло виям и протокола . Сред и 1 7 больных , у которых заболевани е проявилос ь прогрессирова - ние м в течени е первы х 24 нед наблюдения , 8 пациенто к такж е были с неизвестным и рецепторами . Больша я дол я больны х с неизве стным и рецепторам и (43% ) в наше й групп е наблюдени я позволяе т предположить , что, возможно , рецептор ы к стероидны м гормо на м в первично й опухол и был и экспрессиро - ваны слабо . Эстрадио л сыворотк и кров и определял и стандартны м иммуноферментны м методом . У всех больны х эстрадио л сыворотк и до ле чени я бы л на уровне , наблюдаемо м у жен - шин в постменопаузе . Уж е посл е 4 нед тера пии аримидексо м уровен ь гормон а у все х больны х снизилс я и удерживалс я значитель н о ниж е постменопаузальног о уровня . Медиан а времен и д о прогрессировани я для пациенток , достигши х ПЭ , Ч Э или ДС , составил а 9, 5 мес . Дл я больных , у которы х заболевани е прогрессировал о н а фон е при ем а тамоксифена , тако й результа т считаетс я высокозначимым . Было отмечен о 4 серьезны х неблагоприят ных явления : эзофагит , почечна я недоста точность , обострени е хроническо й язвенно й болезни , рвот а в перио д химиотерапии , назначенно й сраз у после отмен ы аримидекса . Однак о 2 больны х были исключен ы из иссле довани я (одна - в связ и с развившейс я почечной недостаточность ю н а фон е гиперкальии - емии , друга я - в связ и с обострившейс я хро ническо й язвенно й болезнь ю желудка) . Был о отмечен о 1 6 несерьезны х неблагоприятны х явления : запор , зу д кожи , дисферментэмия , цистит , бол и в спине , а такж е в начале лечения аримидексо м бессонница , астения , де прессия , которы е исчезл и н а фон е продол жающегос я применени я аримидекса . Небла гоприятны е явлени я был и в основно м легко й и средне й степен и тяжести . П о мнени ю ис следователей , все неблагоприятны е явлени я не был и связан ы с приемо м препарата , кром е одног о случая , когда н а фон е прием а ари мидекс а появилс я зу д кожи , которы й н е при вел , однако , к исключени ю пациентк и из ис следования . Ни у одно й из пациенток , при нимавши х аримидекс , н е был о отмечен о уве личени я масс ы тел а или возникновени я ма точног о кровотечения . В цело м аримидек с продемонстрирова л хорошу ю переноси мость , что соответствуе т данны м други х ис следований . Согласн о результата м упомяну тог о выше исследовани я А.Вигоа г [10] , неблагоприятны е явлени я при прием е арими декс а выражен ы незначительно . Показано , чт о повышени е артериальног о давления , одышка , потливость , вагинальны е кровотече ния , увеличени е масс ы тела , повышени е ап петит а встречаютс я в нескольк о раз чаш е в групп е больных , получавши х мегестро л ацетат . Таки м образом , результат ы нашег о иссле довани я сопоставим ы с данным и п о эффек тивност и и безопасности , полученным и в хо д е международны х многоцентровы х испыта ний : обша я эффективност ь (П Э + Ч Э + ДС ) равн а 43,4% . Следуе т особ о подчеркнуть , что результат ы предыдущи х исследовани й аримедекс а показал и практическ и одинако вую выживаемост ь больны х с ДС , П Э и ЧЭ . Благодар я результата м эти х исследований , показавши м преимуществ о аримидекс а п о сравнени ю с о стандартно й терапией , арими дек с заня л прочно е мест о в качеств е препа рат а второ й лини и для гормонотерапи и больны х распространенны м рако м молочно й желез ы посл е прогрессировани я н а фон е при ем а тамоксифена . Сейча с проходя т исследо вани я аримидекс а в качеств е перво й лини и терапи и и неоадъювантног о лечени я [12] Несомненно , что появлени е новы х селекти в ных ингибиторо в ароматазы , таки х как ар и мидекс , позволи т значительн о повысит ь про должительност ь и качеств о жизн и больны) рако м молочно й железы .

About the authors

V A Gorbunova

A M Gorin

S V Odintsov

D V Kozlov

M V Vychkov

N Yu Dobrovol'skaya

I G Vazin

A A Meshcheryakov

References

Supplementary files